一種枸櫞酸哌嗪的製備工藝的製作方法
2023-07-18 04:01:16 1
專利名稱：一種枸櫞酸哌嗪的製備工藝的製作方法
技術領域：
本發明屬於藥物合成技術領域，涉及一種枸櫞酸哌嗪的製備工藝，本發明同時提供了一種質量安全、穩定性好的枸櫞酸哌嗪。
背景技術：
枸櫞酸哌嗪(PiPeraz ine Ci trate )別名為驅蛔靈,是目前較理想的驅蛔藥物之一。該藥具有療效高、毒性低、用法簡便等優點，為廣大醫務人員所常用。該藥具有麻痺蛔蟲肌肉的作用，其機制可能為哌嗪在蟲體神經肌肉接頭處發揮抗膽鹼作用，阻斷乙醯膽鹼對蛔蟲肌肉的興奮作用，或改變蟲體肌肉細胞膜對離子的通透性，影響神經衝動的傳遞；亦可抑制琥珀酸鹽的產生，減少能量的供應，阻斷神經肌肉接頭處，使衝動不能下達。從而使蛔蟲從寄生的部位脫開，隨腸蠕動而排出體外。蛔蟲在麻痺前不表現興奮作用，故使用本品較安全。本品對蛔蟲蝴蟲無作用，對哺乳類動物的肌肉作用亦很微弱。此外本品亦可用於驅除蟯蟲但其作用機制尚不太明確。枸櫞酸哌嗪的傳統製備工藝為以枸櫞酸和六水哌嗪為原料，以水為溶劑，經溶解、成鹽、醇沉、離心、乾燥製得，其工藝繁瑣、產生廢液量大、收率低。
發明內容
本發明旨在提供一種收率高、純度高、汙染小、成本低、操作簡便的枸櫞酸哌嗪製備工藝，該工藝適合規模化生產，可以滿足醫藥領域的要求。本發明的製作工藝包括以下步驟:
(1)溶解:用溶劑分別充分溶解枸櫞酸、無水哌嗪，枸櫞酸溶解溫度為20°c 60°C，優選450C，時間為10分鐘飛O分鐘，優選30分鐘；無水哌嗪溶解溫度為20°C 40°C，優選25°C，時間為10分鐘 40分鐘，優選20分鐘；
(2)過濾:枸櫞酸、無水哌嗪充分溶解後，經鈦棒分別過濾至反應釜與高位槽中；
(3)結晶:過濾完畢後，開啟反應釜內攪拌同時升溫至40°C、0°C，優選60°C，打開高位槽閥門，緩慢滴加無水哌嗪溶液與反應爸中與枸櫞酸溶液反應，滴加時間為20分鐘 90分鐘，滴加完畢後保溫I小時小時，優選3小時，冷卻析晶；
(4)離心乾燥:反應釜內反應產物經離心獲得枸櫞酸哌嗪濾餅，對枸櫞酸哌嗪濾餅進行洗滌然後真空乾燥即得枸櫞酸哌嗪。以上溶解過程中溶解枸櫞酸和無水哌嗪的溶劑為1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙醇、丙酮中的一種或多種混合物，優選乙醇。以上溶解過程中的溶劑與枸櫞酸的質量比為20: f 5:1，優選10:1 ;溶劑與無水哌嗪的質量比為15: f 5:1，優選8:1。以上過濾過程中，鈦棒過濾器的濾徑為0.45unTl0um，優選1.0um。以上結晶過程中的冷卻析晶溫度為0°C 40°C，優選20°C，析晶時間為2小時飛小時，優選4小時。以上離心過程中清洗枸櫞酸哌嗪濾餅的洗劑為1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙醇、丙酮中的一種或多種混合物， 優選乙醇。
以上真空乾燥過程中，溫度為50°C 85°C，優選60°C，真空度為-0.06MPa -0.09MPa，乾燥時間為2小時 6小時。本發明的反應原理如下:
C6H8O7 + C4H10N2 -> (C4H10N2) 3.2C6H807.5H20
其中反應過程中，枸櫞酸與無水哌嗪的摩爾比為3: f 1: 3。本發明的優點:本發明方法製備枸櫞酸哌嗪，反應為常壓反應，工藝簡單，設備要求不高，技術經濟合理，設備投資少，操作簡便安全。整個反應過程中不需要加催化劑，反應物不需再精製且純度很高。產生三廢量極少，幾乎無環境汙染。反應所用到的乙醇也可回收套用，從而大大降低生產成本。反應工藝難度低，操作簡便。本發明收率高達90%以上，產品含量可達99%以上，克服了傳統工藝所具有的工藝繁瑣、產生廢液量大、收率低的缺陷。枸櫞酸哌嗪用於醫藥範圍很廣，市面上有片劑、口服液等多種劑型上市，枸櫞酸哌嗪亦可用作獸藥，市場前景較好，適合規模化生產。
具體實施例方式 下面的實施可更詳細地說明本發明，但不以任何形式限制本發明。實施例1
在一個10000ml的反應釜 中加入384.2g枸櫞酸的乙醇溶液4000ml，加熱至45°C;向反應釜中滴加258.5g無水哌嗪的乙醇溶液3000ml。滴加時間為30分鐘。滴加完畢後，保溫攪拌反應2小時，停攪拌，冷卻析晶，離心乾燥。得枸櫞酸哌嗪582g，含量99.2%，收率90.6%。實施例2
在一個10000ml的反應釜中加入384.2g枸櫞酸的乙醇溶液4500ml，加熱至60°C;向反應釜中滴加258.5g無水哌嗪的乙醇溶液3000ml。滴加時間為40分鐘。滴加完畢後，保溫攪拌反應3小時，停攪拌，冷卻析晶，離心乾燥。得枸櫞酸哌嗪595g，含量99.7%，收率92.6%。實施例3
在一個10000ml的反應釜中加入384.2g枸櫞酸的丙酮溶液5000ml，加熱至50°C;向反應釜中滴加258.5g無水哌嗪的丙酮溶液2500ml。滴加時間為30分鐘。滴加完畢後，保溫攪拌反應3小時，停攪拌，冷卻析晶，離心乾燥。得枸櫞酸哌嗪588g，含量99.4%，收率91.5%。實施例4
在一個10000ml的反應釜中加入384.2g枸櫞酸的二氯甲烷溶液4000ml，加熱至60°C;向反應釜中滴加258.5g無水哌嗪的二氯甲烷溶液4000ml。滴加時間為50分鐘。滴加完畢後，保溫攪拌反應3小時,停攪拌,冷卻析晶，離心乾燥。得枸櫞酸哌嗪590g,含量99.8%,收率 91.8% ο
權利要求
1.一種枸櫞酸哌嗪的製備工藝，其特徵在於包括以下步驟: 溶解:用溶劑充分溶解枸櫞酸、無水哌嗪，枸櫞酸溶解溫度為20°c~60℃，優選45°C，時間為10分鐘~60分鐘，優選30分鐘；無水哌嗪溶解溫度為20°C 40°C，優選25°C，時間為10分鐘 40分鐘，優選20分鐘； 過濾:枸櫞酸、無水哌嗪充分溶解後，經鈦棒分別過濾至反應釜與高位槽中； 結晶:過濾完畢後，開啟反應釜內攪拌同時升溫至40°C 90°C，優選60°C，打開高位槽閥門，緩慢滴加無水哌嗪溶液於反應爸中與枸櫞酸溶液反應，滴加時間為20分鐘 90分鐘，滴加完畢後保溫1小時小時，優選3小時，冷卻析晶； 離心乾燥:反應釜內反應產物經離心獲得枸櫞酸哌嗪濾餅，對枸櫞酸哌嗪濾餅進行洗滌然後真空乾燥即得枸櫞酸哌嗪。
2.根據權利要求1的方法，其特徵在於溶解枸櫞酸和無水哌嗪的溶劑為1，2_二氯乙烷、二氯甲烷、乙醇、丙酮中的一種或多種混合物，優選乙醇。
3.根據權利要求1所述的一種枸櫞酸哌嗪的製備工藝，其特徵在於:所述溶解過程中的溶劑與枸櫞酸的質量比為20: f-5:1，優選10:1 ;溶劑與無水哌嗪的質量比為15:1飛:1，優選8:1。
4.根據權利要求1所述的一種枸櫞酸哌嗪的製備工藝，其特徵在於:所述過濾過程中，鈦棒過濾器的濾徑為0.45um~l0um,優選1.0um。
5.根據權利要求1所述的一種枸櫞酸哌嗪的製備工藝，其特徵在於:所述結晶過程中的冷卻結晶溫度為0°c 40°C，優選20°C，結晶時間為2小時~6小時，優選4小時。
6.根據權利要求1所述的一種枸櫞酸哌嗪的製備工藝，其特徵在於:所述離心過程中清洗枸櫞酸哌嗪濾餅的洗劑為1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙醇、丙酮中的一種或多種混合物，優選乙醇。
7.根據權利要求1所述的一種枸櫞酸哌嗪的製備工藝，其特徵在於:所述真空乾燥過程中，溫度為50°C 85°C，優選60°C，真空度為-0.06MPa -0.09MPa,乾燥時間為2小時 6小時。
8.根據權利要求1所述的一種枸櫞酸哌嗪的製備工藝，其特徵在於:所述反應過程中，枸櫞酸與無水哌嗪的摩爾比為3:1-1:3。
全文摘要
本發明涉及一種枸櫞酸哌嗪的製備方法，本發明同時提供了一種質量安全、穩定性好的枸櫞酸哌嗪。將枸櫞酸和無水哌嗪充分溶解，過濾。在適宜的反應條件下，兩者在反應釜內成鹽。反應完全後經冷卻析晶、離心、洗滌、真空乾燥，即得本品。本發明工藝簡單，操作簡便，產生三廢量極少，收率高達90%以上，成本低，所得產品純度高，易於工業化生產。本發明克服了以枸櫞酸和六水哌嗪為原料，以水為溶劑，經溶解、成鹽、醇沉、離心、乾燥所得的枸櫞酸哌嗪工藝繁瑣、產生廢液量大、收率低的缺陷。
文檔編號C07D295/027GK103159700SQ20111040627
公開日2013年6月19日 申請日期2011年12月9日 優先權日2011年12月9日
發明者陳敏, 賀蓮, 張靜, 陳鋒, 朱敏, 吳鋒, 周江, 楊述, 羅玲, 唐清萍, 劉棟華 申請人:康普藥業股份有限公司