作為治療劑的環戊烷庚(烯)酸,2－雜芳基烯基衍生物的製作方法
2023-08-13 06:26:31
專利名稱：作為治療劑的環戊烷庚(烯)酸,2－雜芳基烯基衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及本發明涉及環戊烷庚酸，2-雜芳基烯基衍生物，它可以在1位被羥基，烷氧基，氨基和醯氨基取代，如1-OH環戊烷庚酸，2雜芳基烯基衍生物。這些化合物是有力的降眼壓藥，尤其適用於青光眼的治療。
2．相關技術降眼壓藥被用於治療多種高眼壓症狀，如術後和雷射角前突(trabeculecomy)後高眼壓發作，青光眼，以及作為術前的附加物。
青光眼是一種以眼內壓力增加為特徵的眼病。根據其病因學，青光眼已經被劃分為原發性或繼發性青光眼。例如，成人的原發性青光眼(先天性青光眼)既可以是開角(open-angle)或者急性或慢性閉角(angle-closure)青光眼。繼發性青光眼源自先前存在的眼病，如眼色素層炎，眼內腫瘤或白內障擴張。
目前還不知道原發性青光眼的基礎誘因。眼內張力的增加是由於體液水外流受到阻礙。對於慢性開角青光眼，前房及其解剖結構都是正常的，但體液水的滲漏被阻礙。而對於急性或慢性閉角青光眼，前房是空的，濾角(filtration angle)是狹窄的，虹膜可能阻礙了鞏膜靜脈竇(施累姆氏管)入口處的小梁網。瞳孔擴張會將虹膜推離這個角，而且會產生瞳孔阻斷，進而沉積出一個急性發作。前房角狹窄的眼睛先傾向於閉角青光眼多種嚴重程度的急性發作。
繼發性青光眼是由於體液水從後房流向前房，然後流入鞏膜靜脈竇時受到幹擾造成的。前房部分的炎症可以通過引起虹膜膨起中完全後房粘連來防止水分跑掉，並且可以將滲漏通道插到分泌物中。其它普遍的原因是眼內腫瘤，白內障擴張，中央視網膜靜脈閉合，眼睛創傷，外科手術和眼內出血。
考慮到所有這些類型，約有2％40歲以上的人患青光眼，而且，在迅速失去視力之前會近視幾年。在沒有指定採用手術的情況下局部b-腎上腺受體拮抗藥一直是人們選擇的治療青光眼的傳統藥物。
已有報導稱某些類二十烷酸及其衍生物具有降眼壓活性，並且已經推薦將它們用於青光眼治療。類二十烷酸及其衍生物包括大量生物學上重要的化合物，如前列腺素及其衍生物。前列腺素可以被描述為具有以下結構式的前列腺烷酸的衍生物 取決於前列腺烷酸骨架的脂環烴環上的結構和取代基，多種類型的前列腺素是已知的。更進一步的分類是根據側鏈上不飽和鍵的數量而定，用前列腺素屬型後面的數字下標表示，如前列腺素E1(PGE1)和前列腺素E2(PGE2)，以及根據脂環烴環上的取代基的構型而定，用α或β表示，如前列腺素F2α(PGF2α)。
以前，前列腺素被認為是有力的降眼壓藥。但是，近十年來的證據表明，有些前列腺素是高效降眼壓藥，它們非常適用於青光眼的長期醫學治療(例如，參見Bito，L．Z．的《用前列腺素進行生物保護》(Biological Protection with Prostaglandins)，Cohen，M．M．，ed．，Boca Raton，Fla，CRC Press Inc．，1985，pp．231-252；及Bito，L．Z．的《青光眼治療的實用藥理學》(Applied Pharmacology in the MedicalTreatment of Glaucomas)，Drance，S．M．和Neufeld，A．H．，eds．，NewYork，Grune Stratton，1984，pp．477-505)。這些前列腺素包括PGF2α，PGF1α，PGE2，以及這些化合物的一些脂溶性酯，例如，這些化合物的C1-C2烷基酯如1-異丙酯。
雖然還不準確地知道它們的機理，但實驗結果表明，前列腺素引起的眼壓下降是由於眼色素層流出物的增加(Nilsson等人，《眼視力科學研究(增刊)》(Invest．Ophthalmol．Vis．Sci．(suppl．))，284(1987))。
PGF2α的異丙酯已經顯示出比其母化合物大得多的降壓能力，估計是因為它能更有效地滲透角膜的原因。1987年，該化合物被稱為「有記載以來最有效的降眼壓藥」(例如，參見Bito，L．Z．的《古代眼科學》(Arch．Ophthalmol．)，105∶1036(1987)；及Siebold等人，《前藥》(Prodrug)，5∶3(1989))。
儘管前列腺素沒有顯著的眼內副作用顯現，人們已經將這種化合物用於人眼的局部治療與眼表面(結膜)充血和外來物體的感覺問題相聯繫，尤其是PGF2α及其前藥如它的1-異丙酯。在與眼壓增加有關疾病如青光眼的治療中前列腺素的臨床優勢受到這些副作用的很大限制。
在一系列受讓給Allergan，Inc．的未決美國專利申請中公開了降眼壓活性增加並且無副作用或副作用大大降低的前列腺素酯。未決申請USSN596，430(申請日1990年10月10日)涉及到某些11-醯基-前列腺素，如11-新戊醯基、11-乙醯基、11-異丁醯基、11-戊醯基和11-異戊醯基PGF2α。降低眼內壓的15-醯基前列腺素公開於未決申請USSN175，476(申請日1993年12月29日)。類似地，前列腺素11，15-、9，15-和9，11-二酯，如11，15-二新戊醯基PGF2α具有降眼壓活性也是已知的(參見未決申請USSN385，645(申請日1989年7月7日，現在是美國專利4，994，274)；584，370(申請日1990年9月18日，現在是美國專利5，028，624)；及585，284(申請於1990年9月18日，現在是美國專利5，034，413))。所有這些專利申請公開的全部內容在此引作參考。本專利申請還涉及到美國專利申請08／726，921，申請日為1996年10月7日，署名為Burk，它是美國專利申請08／443，992，申請日為1995年5月18日，署名為Burk，的繼續申請(File Wrapper Continuation)，兩篇專利申請全部在此引作參考。
發明概述本發明涉及治療高眼壓的方法，包括給患有高眼壓的哺乳動物服用治療有效量的式(I)化合物， 其中，陰影劃線部分表示α鍵；實心三角代表β鍵；波浪線部分代表α或β鍵；虛(短劃)線部分表示一個雙鍵或單鍵；R是取代的雜芳基，它至少有兩個選自下列基團的側基取代基低級烷基如C1-C6烷基，滷素，三氟甲基，COR1，COCF3，SO2NR1，NO2或CN，或者，至少有一個氰基取代基，即CN；R1是氫或至多有6個碳原子的低級烷基；X選自-OR1和-N(R1)2；Y是=0或代表2個氫基團，以及其9、11或15低級烷基酯；但條件是，如果所說雜芳基是二氯噻吩基，則化合物不能是1-羧酸或其醯胺。本發明另一方面涉及滴眼液，其中含有治療有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽，所有符號定義如上，與無毒的可眼用液體載體混合，包裝在適於計量化使用的容器內。尤其是雜芳基上的取代基可以選自低級烷基如C1-C6烷基，滷素如氟、氯和溴，三氟甲基(CF3)，COR1如COCH3，COCF3，SO2NR1如SO2NH2，NO2或CN，等。
本發明還有一個方面涉及一種藥物產品，它包含適於將其內容以計量形式進行分散的容器和上面定義的其中的滴眼液。
最後，上面結構式代表的並將在下文中公開和用於本發明方法的某些化合物是新的和非顯而易見的。
附圖簡述
圖1是具體公開於下面實施例5(a)-(e)的某些本發明1-羧酸化合物的化學合成流程圖。
圖2是具體公開於下面實施例5(f)和11(f)的某些本發明1-羧酸或1-醯氨基化合物的化學合成流程圖。
圖3是具體公開於下面實施例11(a)-(e)的某些本發明1-醯氨基化合物的化學合成流程圖。
圖4是具體公開於下面實施例11(g)-(j)的某些本發明1-醯氨基化合物的化學合成流程圖。
圖5是具體公開於下面實施例12(a)-(b)和12(k)-(1)的某些本發明1-異丙酯化合物的化學合成流程圖。
發明詳述本發明涉及非酸性環戊烷庚(烯)酸，2-雜芳基烯基衍生物作為治療劑如降眼壓藥的用途。用於本發明的這些化合物可用下面結構式(I)概括， 其中的取代基和符號定義如上。碳5和6(C-5)之間和碳13和14(C-13)之間的虛線代表單鍵或雙鍵。如果C-5或C-13處用的是兩實線，則表示雙鍵具體的構型。C-8、C-9和C-11位的陰影線表示α構型。C-12位的三角形代表β方位。優選的本發明化合物包括有下面結構式(II)的化合物， 其中Z選自O和S；A選自C或CR2；R2，R3和R4選自氫，氰基，滷素和有1-6個碳原子的低級烷基。優選地，當X是-N(R1)2時，Y是=0。更優選地，至少R2，R3和R4之一獨立地選自氯，溴，碘，氰基和甲基。
對於本發明另一方面，至少R2，R3和R4之一是溴而至少R2，R3和R4中其它一個是溴或甲基；或者R2，R3和R4是氯；或者至少R2，R3和R4之一是甲基而至少R2，R3和R4中其它一個是溴或碘。本發明另一方面，R2是氰基，R3和R4是氫。
另一優選基團為式(III)化合物， 上式中的取代基和符號定義如上，R5是氫。
本發明上述化合物可以用現有技術中已知方法製備，也可以根據下面實施例製備。
下列化合物是本發明特別優選的代表性化合物7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(2-氰基)噻吩基)-1E-戊烯基)環戊基]-5Z-庚烯酸(5a)7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(2，3，4-三氯)噻吩基)-1E-戊烯基)環戊基]-5Z-庚烯酸(5b)7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(2，3-二氯)噻吩基)-1E-戊烯基)環戊基]-5Z-庚烯酸(5c)7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(2-碘-4-甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)環戊基]-5Z-庚烯酸(5d)7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(4-(3-溴-2，5-二甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)環戊基]-5Z-庚烯酸(5e)7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(3-(2，5-二氯)噻吩基)戊基)環戊基]-5Z-庚烯酸(5f)
7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(2-氰基)噻吩基)-1E-戊烯基)環戊基]-5Z-庚烯醯胺(11a)7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(2，3，4-三氯)噻吩基)-1E-戊烯基)環戊基]-5Z-庚烯醯胺(11b)7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(2，3-二氯)噻吩基)-1E-戊烯基)環戊基]-5Z-庚烯醯胺(11c)7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(2-碘-4-甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)環戊基]-5Z-庚烯醯胺(11d)7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(3-(2，5-二氯)噻吩基)戊基)環戊基]-5Z-庚烯醯胺(11f)N-2-羥乙基7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(3-溴-2-甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)環戊基]-5Z-庚烯醯胺(11g)N-乙基7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(3-溴-2-甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)環戊基]-5Z-庚烯醯胺(11h)N-2-羥乙基7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(3-(2，5-二溴)噻吩基)-1E-戊烯基)環戊基]-5Z-庚烯醯胺(11i)N-乙基7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(3-(2，5-二溴)噻吩基)-1E-戊烯基)環戊基]-5Z-庚烯醯胺(11j)7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(2-氰基)噻吩基)-1E-戊烯基)環戊基]-5Z-庚烯酸異丙酯(12a)7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(2，3，4-三氯)噻吩基)-1E-戊烯基)環戊基]-5Z-庚烯酸異丙酯(12b)7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(3-溴-2-甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)環戊基]-5Z-庚烯酸異丙酯(12k)7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(3-(2，5-二溴)噻吩基)-1E-戊烯基)環戊基]-5Z-庚烯酸異丙酯(121)可藥用鹽是任何保留了母化合物活性並對給藥對象沒有任何有害或不希望的作用的鹽。特別令人感興趣的鹽是與無機離子如鈉、鉀、鈣、鎂和鋅離子形成的鹽。
藥物組合物可以如下製備將至少一種治療有效量的本發明化合物或其可藥用酸加成鹽作為活性成分與常規可眼用藥物賦形劑混合，並製成適合局部眼用的單位劑量形式。典型的治療有效量是在液體製劑中活性成分佔約0．0001-5％(w／v)，優選佔約0．001-1．0％(w／v)。
對於眼用，優選用生理鹽水溶液作為主要載體製成溶液。這種滴眼液的pH應該用適當的緩衝系統維持在6．5-7．2。該製劑還可以含有常規的可藥用防腐劑，穩定劑和表面活性劑。
可用於本發明藥物組合物的優選防腐劑包括，但不限於，氯化苯甲烴銨，三氯叔丁醇，硫汞撒，乙酸苯汞和硝酸苯汞。優選的表面活性劑是，例如，Tween80。類似地，多種優選的載體可以用於本發明眼用製劑。這些載體包括，但不限於，聚乙烯醇，聚維酮，羥丙基甲基纖維素，泊咯沙姆，羧甲基纖維素，羥乙基纖維素和純化水。
也可以根據需要或為了方便加入張力調節劑。所說張力調節劑包括，但不限於鹽，特別是氯化鈉，氯化鉀，甘露糖醇和甘油，或者，任何其它合適的可眼用張力調節劑。
只要所得製劑是可眼用的，多種緩衝液和調節pH的緩衝液都可以使用。因此，緩衝液包括乙酸鹽緩衝液，檸檬酸鹽緩衝液，磷酸鹽緩衝液和硼酸鹽緩衝液。也可以根據需要用酸或鹼調節這些製劑的pH。
類似地，本發明中也可以使用可眼用抗氧化劑，包括但不限於焦亞硫酸鈉，硫代硫酸鈉，乙醯基半胱氨酸，丁基化的羥基茴香醚和丁基化的羥基甲苯。
可用於本發明眼用製劑的其它賦形劑成分是螯合劑。優選的螯合劑是無牙二鈉(edentate disodium)，儘管可以用其它螯合劑代替它或與其一起使用。
各種成分的常用量如下成分 量(％w／v)活性成分 約0．001-5防腐劑0-0．10載體 0-40張力調節劑1-10緩衝液0．01-10pH調節劑 調節到pH4．5-7．5抗氧化劑 根據需要表面活性劑根據需要純化水根據需要補充到100％
本發明活性化合物的實際劑量取決於具體化合物和所要治療的症狀。合適劑量的選擇屬於本領域技術人員的知識範疇。
本發明眼用製劑通常封裝成適於計量使用的形式，例如，封裝在裝有滴管的容器中，這樣便於用到眼睛裡。適於滴用的容器通常用惰性無毒的彈性材料製成，一般盛有約0．5-15ml溶液。
下列非限制性實施例將進一步說明本發明，並且匯總於圖1-5的反應流程圖中，其中，在實施例和附圖中用同樣的命名指示相同化合物。
實施例17-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(2-氰基)噻吩基)-1E-戊烯基)環戊基]-5Z-庚烯酸(5a)步驟1烯酮(2a)的製備在冷卻到0℃的氫化鈉(26mg，1．14mmol)的四氫呋喃(THF)(2．1ml)懸浮液中加入4-[5-(2-氰基)噻吩基]-2-氧代丁基膦酸二甲酯(325mg，1．14mmol)的THF(2．1ml)。15分鐘後加入醛1(500mg，1．03mmol)的THF(3．0ml)溶液，允許用8小時讓反應溶液慢慢升至23℃。用飽和NH4Cl水溶液淬滅反應，用乙酸乙酯(EtOAc)萃取。合併的有機相用鹽水洗滌，MgSO4乾燥，過濾並真空濃縮。經快速柱色譜(FCC)(矽膠，3∶1己烷／EtOAc)純化，得到231mg(37％)烯酮2a。
步驟2α-醇(3a)的製備在0℃將四氫硼酸(tetrahydridoborate)鈉(15mg，0．40mmol)加到烯酮2a(231mg，O．38mmol)的MeOH(3．0ml)溶液中。1小時後抽真空除去溶劑，剩餘物與1N NaOH和EtOAc一起攪拌0．5小時。所得混合物用EtOAc萃取兩次。合併的有機相用鹽水洗滌，MgSO4乾燥，過濾並真空濃縮。剩餘物經快速柱色譜(矽膠，2∶1己烷／EtOAc)純化，得到66mg(29％)純α-醇3a。
步驟3三羥基酯(4b)的製備將α-醇3b(66mg，0．11mmol)和對甲苯磺酸吡啶鎓(33mg，0．13mmol)的MeOH(1．0ml)溶液在23℃攪拌12小時。抽真空除去溶劑。剩餘物用EtOAc稀釋，然後依次用1N HCl，飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌。有機相用MgSO4乾燥，過濾並真空濃縮。剩餘物經快速柱色譜(矽膠，100％EtOAc)純化，得到28mg(59％)三羥基酯4b。
步驟4三羥基酯(4a)的皂化在23℃將氫氧化鋰(0．3ml的0．5N水溶液，0．15mmol)加到三羥基酯4a(28mg，0．081mmol)的THF(0．6ml)溶液中。16小時後反應混合物用1N HCl酸化，然後用EtOAc萃取。有機相用鹽水洗滌兩次，Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮。剩餘物經快速柱色譜(矽膠，9∶1 CH2Cl2／MeOH)純化，得到16mg(60％)標題化合物5a。
實施例27-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(2，3，4-三氯)噻吩基)-1E-戊烯基)環戊基]-5Z-庚烯酸(5b)根據上述5a的合成方法，用4-[5-(2，3，4-三碘)噻吩基]-2-氧代丁基膦酸二甲酯為原料進行製備，得到38mg游離酸5b。
實施例37-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(2，3-二氯)噻吩基)-1E-戊烯基)環戊基]-5Z-庚烯酸(5c)根據上述5a的合成方法，用4-[5-(2，3-二氯)噻吩基]-2-氧丁基膦酸二甲酯為原料進行製備，得到10mg游離酸5c。
實施例47-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(2-碘-4-甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)環戊基]-5Z-庚烯酸(5d)根據上述5a的合成方法，用4-[5-(2-碘-4-甲基)噻吩基]-2-氧代丁基膦酸二甲酯為原料進行製備，得到22mg游離酸5d。
實施例57-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(4-(3-溴-2，5-二甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)環戊基]-5Z-庚烯酸(5e)根據上述5a的合成方法，用4-[4-(3-溴-2，5-二甲基)噻吩基]-2-氧代丁基膦酸二甲酯為原料進行製備，得到9mg游離酸5e。
實施例67-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(3-(2，5-二氯)噻吩基)戊基)環戊基]-5Z-庚烯酸(5f)步驟1烯酮(enone)(7)的製備在冷卻到0℃的氫化鈉(370mg，15．4mmol)的四氫呋喃(THF)(12．0ml)懸浮液中加入4-[3-(2，5-二氯)噻吩基]-2-氧代丁基膦酸二甲酯(5．1g，15．4mmol)的THF(8．0ml)。15分鐘後加入醛6(3．55g，14．0mmol)的THF(5．0ml)溶液，允許用8小時讓反應溶液慢慢升至23℃。用飽和NH4Cl水溶液淬滅反應，用EtOAc萃取。合併的有機相用鹽水洗滌，MgSO4乾燥，過濾並真空濃縮。經快速柱色譜(矽膠，3∶1己烷／EtOAc)純化，得到4．4g(69％)烯酮7。
步驟2THP醚(8)的製備在0℃將四氫硼酸鈉(194mg，5．14mmol)加到攪拌的烯酮7(2．36g，5．14mmol)的MeOH(10．3ml)溶液中。2小時後抽真空除去溶劑，剩餘物用飽和氯化銨水溶液和EtOAc稀釋。分離有機相，用鹽水洗滌，MgSO4乾燥，過濾並真空濃縮，得到相應的烯丙醇為粘稠油。
將烯丙醇和Wilkinson催化劑(775mg，0．84mmol)的THF(7．0ml)溶液在一大氣壓氫氣下抽真空和清洗。12小時後抽真空除去溶劑，剩餘物經FCC(矽膠，3∶1己烷／EtOAc)純化，得到824mg(29％)相應的二氫醇。
將所得二氫醇，3，4-二氫-2H-吡喃(1．4ml，15．4mmol)和對甲苯磺酸吡啶鎓(39mg，0．15mmol)的CH2Cl2(3．1ml)在23℃攪拌12小時。反應物用EtOAc稀釋，然後依次用1N HCl，飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌。有機相用MgSO4乾燥，過濾並真空濃縮。剩餘物經FCC(矽膠，31己烷／EtOAc)純化，得到727mg(75％)THP保護的醚8。
步驟3給8加上α-鏈在-78℃將二異丁基氫化鋁(0．86ml的1．0M CH2Cl2溶液，0．86mmol)加到內酯8(313mg，0．57mmol)的CH2Cl2(1．2ml)溶液中。0．5小時後用飽和酒石酸鉀鈉水溶液淬滅反應，然後允許升至室溫。混合物用CH2Cl2萃取，有機相用鹽水洗滌，Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮，得到相應的乳醇為清澈無色的油。
在0℃向(4-羧基丁基)三苯基溴化磷(800mg，1．80mmol)的THF(7．2ml)懸浮液中加入雙(三甲基甲矽烷基)氨化鉀(718mg，3．6mmol)。0．5小時後將橙紅色混合物冷卻到-78℃，並加入所得乳醇的THF(3．0ml)溶液。允許反應混合物自然升至室溫，這時，用飽和NH4Cl水溶液淬滅反應，用EtOAc萃取。有機相用鹽水洗滌，MgSO4乾燥，過濾並真空濃縮。經FCC(矽膠，3∶2EtOAc／己烷)純化，得到180．5mg(50％)游離酸10。
步驟4雙THP保護的酸10的脫保護將10(44mg，0．07mmol)和對甲苯磺酸吡啶鎓(21mg，0．084mmol)的MeOH(1．0ml)溶液在23℃攪拌12小時。抽真空除去溶劑。剩餘物用EtOAc稀釋，然後依次用1N HCl，飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌。有機相用MgSO4乾燥，過濾並真空濃縮。剩餘物經FCC(矽膠，100％EtOAc)純化，得到15mg(46％)三羥基酸5f。
實施例77-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(2-氰基)噻吩基)-1E-戊烯基)環戊基]-5Z-庚烯醯胺(11a)在-78℃將氨氣(約4．5ml)濃縮到一個盛有三羥基酯4a(52mg，0．12mmol)和氯化銨(192mg，3．56mmol)的試管中。將試管密封，然後在60℃加熱24小時。結束後立即將試管冷卻到-78℃，通氣並允許其自然升至室溫。將剩餘物溶解於飽和NH4Cl和EtOAc中。分離有機相，用MgSO4乾燥，過濾並真空濃縮濾液。剩餘物經FCC(矽膠，9∶1CH2Cl2／MeOH)純化，得到15mg(30％)標題化合物11a。
實施例87-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(2，3，4-三氯)噻吩基)-1E-戊烯基)環戊基]-5Z-庚烯醯胺(11b)根據上述11a的合成方法，用三羥基酯4b為原料進行製備，得到22mg醯胺11b。
實施例97-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(2，3-二氯)噻吩基)-1E-戊烯基)環戊基]-5Z-庚烯醯胺(11c)根據上述11a的合成方法，用三羥基酯4c為原料進行製備，得到6mg醯胺11c。
實施例107-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(2-碘-4-甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)環戊基]-5Z-庚烯醯胺(11d)根據上述11a的合成方法，用三羥基酯4d為原料進行製備，得到6mg醯胺11d。
實施例11
7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(3-(2，5-二氯)噻吩基)戊基)環戊基]-5Z-庚烯醯胺(11f)將游離酸10(78mg，0．123mmol)，碘甲烷(77ml，1．23mmol)和1，8-二氮雜雙環[5．4．0]十一-7-烯(0．11ml，0．74mmol)的丙酮(1．0ml)溶液在23℃攪拌12小時。真空濃縮反應混合物，剩餘物經FCC(矽膠，3∶1 EtOAc／己烷)純化，得到53mg對應的甲酯。
將該甲酯(53mg，0．082mmol)和對甲苯磺酸吡啶鎓(25mg，0．098mmol)的MeOH(0．5ml)溶液在23℃攪拌12小時。抽真空除去溶劑。剩餘物用EtOAc稀釋，然後依次用1N HCl，飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌。有機相用MgSO4乾燥，過濾並真空濃縮。剩餘物經FCC(矽膠，100％EtOAc)純化，得到28mg對應的三羥基酯。
在-78℃將氨氣(約4．0ml)濃縮到一個盛有所得三羥基酯(52mg，0．12mmol)和氯化銨(122mg，2．28mmol)的試管中。將試管密封，然後在60℃加熱72小時。結束後立即將試管冷卻到-78℃，通氣並允許其自然升至室溫。將剩餘物溶解於飽和NH4Cl和EtOAc中。分離有機相，用MgSO4乾燥，過濾並真空濃縮濾液。剩餘物經FCC(矽膠，9∶1CH2Cl2／MeOH)純化，得到17mg(52％)標題化合物11f。
實施例12N-2-羥乙基7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(3-溴-2-甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)環戊基]-5Z-庚烯醯胺(11g)將三羥基酯4g(36mg，0．742mmol)和2-羥基乙胺(0．43ml，7．2mmol)的MeOH(4．0ml)溶液在80℃加熱48小時。將反應物冷卻到室溫並真空濃縮，剩餘物經FCC(矽膠，9∶1 CH2Cl2／MeOH)純化，得到35mg(92％)醯胺11g。
實施例13N-乙基7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(3-溴-2-甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)環戊基]-5Z-庚烯醯胺(11h)根據上述11g的合成方法，用乙胺為原料進行製備，得到25mg(66％)醯胺11h。
實施例14N-2-羥基乙基7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(3-(2，5-二溴)噻吩基)-1E-戊烯基)環戊基]-5Z-庚烯醯胺(11i)
根據上述11g的合成方法，用三羥基酯4i為原料進行製備，得到30mg(58％)醯胺11i。
實施例15N-乙基7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(3-(2，5-二溴)噻吩基)-1E-戊烯基)環戊基]-5Z-庚烯醯胺(11j)根據上述11h的合成方法，用三羥基酯4j為原料進行製備，得到30mg(61％)醯胺11j。
實施例167-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(2-氰基)噻吩基)-1E-戊烯基)環戊基]-5Z-庚烯酸異丙酯(12a)將游離酸5a(38mg，0．090mmol)，2-碘丙烷(45ml，0．45mmol)和1，8-二氮雜雙環[5．4．0]十一-7-烯(40ml，0．27mmol)的丙酮(0．18ml)溶液在23℃攪拌12小時。真空濃縮反應混合物，剩餘物經FCC(矽膠，3∶1 EtOAc／己烷)純化，得到15mg(36％)異丙酯12a。
實施例177-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(2，3，4-三氯)噻吩基)-1E-戊烯基)環戊基]-5Z-庚烯酸異丙酯(12b)根據上述12a的合成方法，用游離酸5b為原料進行製備，得到12mg(50％)醯胺12b。
實施例187-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(3-溴-2-甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)環戊基]-5Z-庚烯酸異丙酯(12k)根據上述12a的合成方法，用游離酸5k為原料進行製備，得到24mg(56％)醯胺12k。
實施例197-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(3-(2，5-二溴)噻吩基)-1E-戊烯基)環戊基]-5Z-庚烯酸異丙酯(121)根據上述12a的合成方法，用游離酸51為原料進行製備，得到10mg(14％)醯胺121。
對一些上述化合物進行了多種如下所述的體外活性測定，其結果列於表中。
用分離的平滑肌製品進行不同前列腺素類受體的體外活性測量。在分離出的貓科動物的虹膜括約肌收縮時測量FP活性。在分離出的豚鼠迴腸的縱向平滑肌收縮時測量EP1活性。在分離出的豚鼠輸精管受到電場刺激而引起的抽搐反應受到抑制時和分離出的小雞迴腸的縱向平滑肌收縮時測量EP3活性。也可以在分離出的兔頸靜脈的平滑肌放鬆時進行測量，該靜脈製品顯然含有唯一的敏感PGF2α受體，暫時稱其為FPVASC。TP血管收縮活性可以在分離出的鼠胸腔主動脈環收縮時進行測量。對健康捐獻人之血小板的作用可以通過將富血小板血漿與本發明化合物一起培養來測定。對凝聚抑制的測定是通過測定本發明化合物對由20μM ADP引起的富血小板血漿中血小板凝聚的抑制能力來實現的。
除了刺激牽涉貓虹膜的FP受體之外，還有一些刺激EP3受體的例子。利用對EP3受體有促效活性的化合物具有細胞保護性和抗分泌性能的優點可用它們治療胃或十二指腸潰瘍。也可以將它們用作治療輔劑與阿斯匹林類藥物和甾族化合物聯合使用以限制胃腸道的副作用。EP3促效藥刺激子宮平滑肌，因此可用來終止女人懷孕。EP3促效藥還被用於(子宮)頸成熟過程，並可用來誘使分娩。
其它有效治療應用為下列疾病骨質疏鬆症，便秘，腎病，性功能障礙，脫髮，糖尿病，癌症和免疫調節系統疾病。
許多實例已經表明本發明化合物對FP受體，即暫稱為FPVASC並牽涉兔頸靜脈製品中的血管內皮，具有活性。由於這些活性劑可能是血管擴張藥，因此它們對高血壓和組織血液灌注受到危害的所有疾病都有效。這些疾病包括，但不限於，全身性高血壓，絞痛，中風，視網膜血管病，跛行，雷諾氏病，糖尿病和肺動脈高血壓。
本發明化合物還可用於治療多種病理生理學疾病，包括急性心肌梗塞，血管血栓形成，高血壓，肺動脈高血壓，缺血性心臟病，充血性心力衰竭，及心絞痛。在這些情況下本化合物可以任何促使血管擴張進而緩解疾病症狀的方式給藥。例如，可以口服，透皮，非腸道，皮下，靜脈內，肌肉內，腹膜內或面頰方式給藥。
本發明化合物可以獨自使用，也可以與其它已知的血管擴張藥結合使用。
本發明化合物可以配製成含有約0．10-10％活性成分的乳膏，基質採用，例如，白凡士林，礦物油和凡士林，及羊毛脂醇。其它適合的基質對本領域技術人員是顯而易見的。
可以採用眾所周知的方法製造本發明藥物製劑，例如，採用常用的溶解或懸浮的方式把水溶性或可懸浮的本化合物溶解或懸浮於基質中。對於所說的其它病理生理學疾病治療過程中的給藥方式，可口服使用的藥物製劑包括明膠製成的壓入配合式膠囊，及明膠製成的軟的密封膠囊，增塑劑為甘油或山梨糖醇。壓入配合式膠囊可以含有液體形式的與填充物混合的活性化合物，填充物包括乳糖，粘合劑如澱粉，和／或潤滑劑如滑石或硬脂酸鎂，並可任選穩定劑。對於軟膠囊，最好將活性化合物溶解或懸浮於適當液體中，如緩衝的鹽溶液。此外，可以加入穩定劑。
除了可以是液體形式，例如，在明膠膠囊或其它適當載體中之外，藥物製劑中還可以含有某些適當的賦形劑以便於將活性化合物加工到藥物製劑中。因此，口服使用的藥劑可以通過以下步驟製成將活性化合物的溶液粘結到固體載體上，然後任選研磨所得混合物，如果需要或必要，加入適當的助劑後加工成顆粒混合物，得到片劑或錠劑芯。
適當的賦形劑，特別是填充劑，包括糖類如乳糖，蔗糖，甘露糖醇或山梨糖醇，纖維素製品，和／或磷酸鈣如磷酸三鈣或磷酸氫鈣，inder如澱粉糊，例如，玉米澱粉，小麥澱粉，富澱粉物，馬鈴薯澱粉，以及明膠，黃蓍膠，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉和／或聚乙烯吡咯烷酮。如果需要，還可以加入崩解劑，如上述澱粉類和羧甲基澱粉，交聯聚乙烯吡咯烷酮，瓊脂，或藻酸或其鹽，如藻酸鈉。上述輔劑包括流動調節劑和潤滑劑，如二氧化矽，滑石，硬脂酸或其鹽，如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣，和／或聚乙二醇。如果需要，可以在錠劑芯外加適當包衣以抵禦胃液。為此，可以採用濃縮的糖溶液，其中任選含有阿拉伯膠，滑石，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇和／或二氧化鈦，漆溶液，及適合的有機溶劑或溶劑混合物。為了製作抵禦胃液的包衣可以採用適當纖維素製品的溶液，如乙醯基纖維素鄰苯二甲酸酯或羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯。片劑或錠劑的包衣中可以加入染料或顏料，例如，為了識別或為了表示活性化合物的劑量。
適於靜脈內或非腸道給藥的製劑包括活性化合物的水溶液。另外，也可以用活性化合物的懸浮液如油性注射懸浮液給藥。水性注射懸浮液中可以含有某些增加懸浮液粘稠度的物質，如羧甲基纖維素鈉，山梨糖醇和／或葡聚糖。該懸浮液任選含有穩定劑。
以上詳細論述了可以實施本發明具體方法和組合物，並代表了期望的最佳方式。但是，顯然，對於本領域一個普通技術人員來說，具有所需藥理學性質的其它化合物也可以用類似方法製備，通過不同的化學反應可以由不同的起始化合物獲得本文公開的化合物。類似地，可以製成不同的藥物組合物，使用後得到基本相同的結果。因此，儘管前面的描述很詳盡，但它不應該構成對本發明整個範圍的限制。本發明範圍只受所附法律形式的權利要求書的限定。
權利要求
1．一種治療高眼壓的方法，包括給患有高眼壓的哺乳動物使用治療有效量的式(I)化合物， 其中，陰影劃線部分表示α鍵；實心三角代表β鍵；波浪線部分代表α或β構型；虛(短劃)線部分表示一個雙鍵或單鍵；R是取代的雜芳基，它至少有兩個選自下列基團的側基取代基C1-C6烷基，滷素，三氟甲基，COR1，COCF3，SO2NR1，NO2或CN，或者，至少有一個氰基；R1是氫或至多有6個碳原子的低級烷基；X選自-OR1和-N(R1)2；Y是=0或代表2個氫基團，及其9、11或15烷基酯；但條件是，如果所說雜芳基是二氯噻吩基，所說化合物不能是1-羧酸或其醯胺。
2．權利要求1的方法，其中雜芳基上的取代基選自C1-C6烷基，氯，溴，碘和CN。
3．權利要求1的方法，其中所說化合物由式(II)代表， 其中Z選自O和S；A選自C或CR2；R2，R3和R4選自氫，滷素，氰基和有1-6個碳原子的低級烷基。
4．權利要求3的方法，其中所說化合物由式(III)代表， 其中R5是氫。
5．權利要求4的方法，其中X是-OH或-NH2。
6．權利要求4的方法，其中Y是=0，X是-OH。
7．權利要求4的方法，其中Y是=0，X是-NH2。
8．權利要求4的方法，其中Z是S。
9．權利要求8的方法，其中至少R2，R3和R4之一選自氰基，氯，溴，碘和甲基。
10．權利要求8的方法，其中至少R2，R3和R4之一是氰基。
11．權利要求8的方法，其中至少R2，R3和R4之二是氯。
12．權利要求8的方法，其中至少R2，R3和R4之二是溴。
13．權利要求8的方法，其中至少R2，R3和R4之二是甲基。
14．權利要求8的方法，其中至少R2，R3和R4之一是甲基且至少R2，R3和R4之一是氯。
15．權利要求13的方法，其中至少R2，R3和R4之一是溴且至少R2，R3和R4之一是甲基。
16．權利要求15的方法，其中所說化合物選自7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(2-氰基)噻吩基)-1E-戊烯基)環戊基]-5Z-庚烯酸(5a)7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(2，3，4-三氯)噻吩基)-1E-戊烯基)環戊基]-5Z-庚烯酸(5b)7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(2，3-二氯)噻吩基)-1E-戊烯基)環戊基]-5Z-庚烯酸(5c)7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(2-碘-4-甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)環戊基]-5Z-庚烯酸(5d)7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(4-(3-溴-2，5-二甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)環戊基]-5Z-庚烯酸(5e)7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(3-(2，5-二氯)噻吩基)戊基)環戊基]-5Z-庚烯酸(5f)7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(2-氰基)噻吩基)-1E-戊烯基)環戊基]-5Z-庚烯醯胺(11a)7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(2，3，4-三氯)噻吩基)-1E-戊烯基)環戊基]-5Z-庚烯醯胺(11b)7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(2，3-二氯)噻吩基)-1E-戊烯基)環戊基]-5Z-庚烯醯胺(11c)7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(2-碘-4-甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)環戊基]-5Z-庚烯醯胺(11d)7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(3-(2，5-二氯)噻吩基)戊基)環戊基]-5Z-庚烯醯胺(11f)N-2-羥乙基7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(3-溴-2-甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)環戊基]-5Z-庚烯醯胺(11g)N-乙基7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(3-溴-2-甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)環戊基]-5Z-庚烯醯胺(11h)N-2-羥乙基7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(3-(2，5-二溴)噻吩基)-1E-戊烯基)環戊基]-5Z-庚烯醯胺(11i)N-乙基7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(3-(2，5-二溴)噻吩基)-1E-戊烯基)環戊基]-5Z-庚烯醯胺(11j)7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(2-氰基)噻吩基)-1E-戊烯基)環戊基]-5Z-庚烯酸異丙酯(12a)7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(2，3，4-三氯)噻吩基)-1E-戊烯基)環戊基]-5Z-庚烯酸異丙酯(12b)7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(3-溴-2-甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)環戊基]-5Z-庚烯酸異丙酯(12k)7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(3-(2，5-二溴)噻吩基)-1E-戊烯基)環戊基]-5Z-庚烯酸異丙酯(121)
17．一種滴眼液，其中含有治療有效量的權利要求1定義的式(I)化合物或其可藥用鹽，並與無毒的可眼用液體載體混合，包裝在適於計量化使用的容器內。
18．權利要求17的滴眼液，其中所說化合物是式(III)化合物。
19．一種藥物產品，包含適於將其內容物以計量形式進行分散的容器和在所說容器中的滴眼液，該溶液中含有權利要求1定義的式(I)化合物或其可藥用鹽，以及與其混合的無毒可眼用液體載體。
20．權利要求19的產品，其中所說化合物是式(III)化合物。
21．式(III)代表的化合物，其中，陰影劃線部分表示α鍵；實心三角代表β鍵；虛(短劃)線部分表示一個雙鍵或單鍵；R5代表氫或至多有6個碳原子的低級烷基；X選自-OR1和-N(R1)2；Y是=0或代表2個氫基團；R1是氫或至多有6個碳原子的低級烷基；及其9、11或15烷基酯；但條件是，如果所說雜芳基是二氯噻吩基，所說化合物不能是1-羧酸或其醯胺。
22．根據權利要求21的化合物，其中Z是S。
23．權利要求22的化合物，其中至少R2，R3和R4之一選自氰基，氯，溴，碘和甲基。
24．權利要求23的化合物，其中至少R2，R3和R4之一是氰基。
25．權利要求23的化合物，其中至少R2，R3和R4之二是氯。
26．權利要求23的化合物，其中至少R2，R3和R4之二是溴。
27．權利要求23的化合物，其中至少R2，R3和R4之二是甲基。
28．權利要求23的化合物，其中至少R2，R3和R4之一是甲基且至少R2，R3和R4之一是氯。
29．權利要求23的化合物，其中至少R2，R3和R4之一是溴且至少R2，R3和R4之一是甲基。7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(2-氰基)噻吩基)-1E-戊烯基)環戊基]-5Z-庚烯酸(5a)7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(2，3，4-三氯)噻吩基)-1E-戊烯基)環戊基]-5Z-庚烯酸(5b)7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(2，3-二氯)噻吩基)-1E-戊烯基)環戊基]-5Z-庚烯酸(5c)7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(2-碘-4-甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)環戊基]-5Z-庚烯酸(5d)7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(4-(3-溴-2，5-二甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)環戊基]-5Z-庚烯酸(5e)7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(3-(2，5-二氯)噻吩基)戊基)環戊基]-5Z-庚烯酸(5f)7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(2-氰基)噻吩基)-1E-戊烯基)環戊基]-5Z-庚烯醯胺(11a)7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(2，3，4-三氯)噻吩基)-1E-戊烯基)環戊基]-5Z-庚烯醯胺(11b)7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(2，3-二氯)噻吩基)-1E-戊烯基)環戊基]-5Z-庚烯醯胺(11c)7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(2-碘-4-甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)環戊基]-5Z-庚烯醯胺(11d)7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(3-(2，5-二氯)噻吩基)戊基)環戊基]-5Z-庚烯醯胺(11f)N-2-羥乙基7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(3-溴-2-甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)環戊基]-5Z-庚烯醯胺(11g)N-乙基7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(3-溴-2-甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)環戊基]-5Z-庚烯醯胺(11h)N-2-羥乙基7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(3-(2，5-二溴)噻吩基)-1E-戊烯基)環戊基]-5Z-庚烯醯胺(11i)N-乙基7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(3-(2，5-二溴)噻吩基)-1E-戊烯基)環戊基]-5Z-庚烯醯胺(11j)7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(2-氰基)噻吩基)-1E-戊烯基)環戊基]-5Z-庚烯酸異丙酯(12a)7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(2，3，4-三氯)噻吩基)-1E-戊烯基)環戊基]-5Z-庚烯酸異丙酯(12b)7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(3-溴-2-甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)環戊基]-5Z-庚烯酸異丙酯(12k)7-[3α，5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(3-(2，5-二溴)噻吩基)-1E-戊烯基)環戊基]-5Z-庚烯酸異丙酯(121)
全文摘要
本發明涉及可作為降眼壓藥的F型前列腺素衍生物的用途。本發明所用化合物由式(Ⅰ)表示,其中波浪線連接部分表示α或β構型;陰影劃線部分表示α構型;實心三角表示β構型;虛(短劃)線部分表示一個雙鍵或單鍵;R是取代的雜芳基,它至少有兩個選自下列基團的側基取代基:C
文檔編號A61K31/557GK1291100SQ98813180
公開日2001年4月11日 申請日期1998年11月17日 優先權日1997年11月19日
發明者R·M·布爾克 申請人:阿勒根銷售公司