手性環狀反式β-乙醯胺基醇及其製備方法與流程

2023-07-10 08:16:11

本發明涉及的是一種手性環狀反式β-乙醯胺基醇的製備方法。本發明的手性環狀反式β-乙醯胺基醇製備方法是一種在雙膦-銠配合物催化作用下，用不對稱催化氫化技術一鍋法還原α-脫氫乙醯胺基酮製備合成得到雙手性中心的手性環狀反式β-乙醯胺基醇。

背景技術：

手性環狀反式β-胺基醇骨架廣泛存在於多種藥物分子與生理活性分子中，同時它還可被用於合成手性環狀順式二胺骨架配體和具有手性環狀順式二胺骨架的藥物中間體。

目前手性環狀反式β-胺基醇的獲得主要是通過內消旋的環氧或者氮雜環丙烷的開環反應獲得((a)yamashita，h.chem.lett.1987，525.(b)martínez，l.e.；leighton，j.l.；carsten，d.h.；jacobsen，e.n.j.am.chem.soc.1995，117，5897.(c)arai，k.；salter，m.m.；yamashita，y.；kobayashi，s.angew.chem.int.ed.2007，46，955.(d)arai，k.；lucarini，s.；salter，m.m.；ohta，k.；yamashita，y.；kobayahi，s.j.am.chem.soc.2007，129，8103.(e)birrell，j.a.；jacobsen，e.n.org.lett.2013，15，2895.(f)kumar，m.；kureshy，r.i.；saravanan，s.；verma，s.；jakhar，a.；khan，n.h.；abdi，s.h.r.；bajaj，h.c.org.lett.2014，16，2798.(g)monaco，m.r.；poladura，b.；delosbernardos，m.d.；leutzsch，m.；goddard，r.；list，b.angew.chem.int.ed.2014，53，7063.(h)li，j.；liao，y.；zhang，y.；liu，x.；lin，l.；feng，x.chem.commun.2014，50，6672.)或者通過動力學拆分消旋的β-胺基醇反應獲得((a)miller，s.j.；copeland，g.t.；papaioannou，n.；horstmann，t.e.；ruel，e.m.j.am.chem.soc.1998，120，1629.(b)kawabata，t.；yamamoto，k.；momose，y.；yoshida，h.；nagaoka，y.；fuji，k.chem.commun.2001，2700.(c)ishihara，k.；kosugi，y.；akakura，m.j.am.chem.soc.2004，126，12212.(d)cheng，p.；qu，j.j.org.chem.2011，76，2994.)，但是這些方法存在效率低、原子經濟性差、不環保等缺點而難以工業化。近些年來，通過過渡金屬催化的對消旋的α-氨基酮的動態動力學不對稱氫化反應((a)ohkuma，t.；ishii，d.；takeno，h.；noyori，r.j.am.chem.soc.2000，122，6510.(b)liu，s.；xie，j.-h.；wang，l.-x.；zhou，q.-l.angew.chem.int.ed.2007，46，7506.(c)liu，s.；xie，j.-h.；li，w.；kong，w.-l.；wang，l.-x.；zhou，q.-l.org.lett.2009，11，4994.)，高效率的獲得了順式結構的環狀β-氨基醇類化合物，目前為止並沒有大規模的不對稱合成方法高效製備環狀反式β-氨基醇產品。

技術實現要素：

為了解決環狀反式β-氨基醇生產製備的問題，本發明首次採用不對稱催化氫化環狀α-乙醯脫氫胺基酮的技術實現了手性環狀反式β-乙醯胺基醇的高效合成。根據本發明的手性環狀反式β-乙醯胺基醇的一鍋法製備方法，合成效率得到提高，對映體選擇性高，非對映體選擇性好、原子經濟性好、降低了合成成本，後處理直接得到單一的反式構型氨基醇產物，從而有望實現手性環狀反式β-胺基醇的工業化合成。

本發明涉及如下內容。

一種手性環狀反式β-乙醯胺基醇，其是如下述通式(2)表示的化合物，

其中，r為選自氫原子、c1-c6烷基、苯基、取代苯基、c1-c7醯基、c1-c7烷氧醯基、羥基、c1-c7烷氧基、c1-c7醯氧基、氨基、單(c1-c7烷基)胺基、二(c1-c7烷基)胺基、c1-c7醯胺基、三甲基矽基、二羥基硼基、二苯基膦氧基、苯基巰基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子中的一種或兩種以上，

*所標為手性碳，其是r構型或者s構型。

一種手性環狀反式β-乙醯胺基醇的製備方法，所述方法：在有機溶劑中，在雙膦-銠配合物的催化作用下，下述通式(1)表示的環狀α-脫氫乙醯胺基酮在氫氣氛圍下進行反應，得到下述通式(2)表示的手性環狀反式β-乙醯胺基醇，

其中，r為選自氫、c1-c6烷基、苯基、取代苯基、c1-c7醯基、c1-c7烷氧醯基、羥基、c1-c7烷氧基、c1-c7醯氧基、氨基、單(c1-c7烷基)胺基、二(c1-c7烷基)胺基、c1-c7醯胺基、三甲基矽基、二羥基硼基、二苯基膦氧基、苯基巰基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子中的一種或兩種以上，

通式(2)中，*所標為手性碳，其是r構型或者s構型。

在本發明的手性環狀反式β-乙醯胺基醇的製備方法中，所述雙膦-銠配合物是由通式[rh(l)(l』)]x表示的配合物，其中，

所述雙膦-銠配合物是由通式[rh(l)(l』)]x表示的配合物，

其中，l為選自下述(r，r)-me-duphos，(r，r)-benzp*，(r，r)-quinoxp*，(r，r)-miniphos，or(s)-tcfp，(r)-3h-quinoxp*以及它們的對映異構體中的任意一種手性雙膦配體：

l』為選自1，5-環辛二稀或2，5-降冰片二烯的任意一種輔助雙烯配體，x為選自sbf6-或bf4-的任意一種陰離子。

在本發明的手性環狀反式β-乙醯胺基醇的製備方法中，所述雙膦-銠配合物與通式(1)表示的環狀α-脫氫乙醯胺基酮的摩爾比例為，雙膦-銠配合物/通式(1)表示的環狀α-脫氫乙醯胺基酮＝1/100～1/20000。

在本發明的手性環狀反式β-胺基醇的製備方法中，所述有機溶劑為選自乙酸乙酯、二氯甲烷、四氫呋喃、甲醇、乙醇、異丙醇、1，4-二氧六環中的任意一種或兩種以上。

在本發明的手性環狀反式β-乙醯胺基醇的製備方法中，氫氣壓力為1～100bar，反應溫度為0～50℃，反應時間為1～48小時。

綜上，本發明中涉及的通式(2)表示的手性環狀反式β-乙醯胺基醇，是由本發明中涉及的通式(1)表示的環狀α-脫氫乙醯胺基酮作為原料(以下，有時稱作「底物」)得到的。另外，根據本發明的手性環狀反式β-乙醯胺基醇的一鍋法製備方法，合成效率得到提高，對映體選擇性高，非對映體選擇性好、原子經濟性好、降低了合成成本，後處理直接得到單一的反式構型氨基醇產物。根據本發明的製備方法得到的手性環狀反式β-乙醯胺基醇，可被用於合成具有手性環狀順式二胺等手性配體和藥物中間體。

具體實施方式

在本發明的手性環狀反式β-乙醯胺基醇的製備方法中，反應前後通式(1)以及通式(2)中的r不發生變化。

在通式(1)以及通式(2)中，r為選自氫原子、c1-c6烷基、苯基、取代苯基、c1-c7醯基、c1-c7烷氧醯基、羥基、c1-c7烷氧基、c1-c7醯氧基、氨基、單(c1-c7烷基)胺基、二(c1-c7烷基)胺基、c1-c7醯胺基、三甲基矽基、二羥基硼基、二苯基膦氧基、苯基巰基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子中的任意一種或兩種以上。其中，作為c1-c6烷基，可以列舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、己基等；作為取代苯基，可以列舉2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、3-乙氧基苯基、4-乙氧基苯基、2-氟代苯基、3-氟代苯基、4-氟代苯基、2-氯代苯基、3-氯代苯基、4-氯代苯基、2-溴代苯基、3-溴代苯基、4-溴代苯基、2-碘代苯基、3-碘代苯基、4-碘代苯基、1-萘基、2-萘基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-呋喃基、2-噻吩基、3，4-二甲氧基苯基、3，4-二甲基苯基、3，4-二氯苯基、3，4-亞甲氧基苯基等；作為c1-c7醯基，可以列舉甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基、己醯基、庚醯基等；作為c1-c7烷氧醯基，可以列舉甲氧醯基、乙氧醯基、丙氧醯基、丁氧醯基、戊氧醯基、己氧醯基、庚氧醯基等；作為c1-c7烷氧基，可以列舉甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基等；作為c1-c7醯氧基，可以列舉甲醯氧基、乙醯氧基、丙醯氧基、丁醯氧基、戊醯氧基、己醯氧基、庚醯氧基等；作為單(c1-c7烷基)胺基，可以列舉單甲基胺基、單乙基胺基、單丙基胺基、單丁基胺基、單戊基胺基、單己基胺基、單庚基胺基等；作為二(c1-c7烷基)胺基，可以列舉二甲基胺基、二乙基胺基、二丙基胺基、二丁基胺基、二戊基胺基、二己基胺基、二庚基胺基等的兩個烷基相同的二(c1-c7烷基)胺基，和甲基乙基胺基、乙基丙基胺基、甲基丙基胺基等的兩個烷基不同的二(c1-c7烷基)胺基；作為c1-c7醯胺基，可以列舉甲醯胺基、乙醯胺基、丙醯胺基、丁醯胺基、戊醯胺基、己醯胺基、庚醯胺基等。

另外，在通式(1)以及通式(2)中，ph-r基團還可以表示萘基。

在通式(1)以及通式(2)中，r可以是單一取代，也可以是二取代、三取代、或者四取代。在r表示「二取代、或三取代、或四取代」的情況下，各個取代基r表示的含義與上述r表示的含義相同，並且，各個r分別是相同基團、或者分別是不同基團。當ph-r基團表示萘基時，其就是「r為二取代」的一種方式。

本發明的製備方法是在雙膦-銠配合物的催化作用下進行。本發明中，雙膦-銠配合物可以用[rh(l)(l』)]x來表示。l為選自下述(r，r)-me-duphos，(r，s)-benzp*，(r，r)-quinoxp*，(r，r)-miniphos，or(s)-tcfp，(r)-3h-quinoxp*以及它們的對映異構體中的任意一種手性雙膦配體，即(r，s)-me-duphos，(r，s)-benzp*，(r，s)-quinoxp*，(r，s)-miniphos，or(r)-tcfp，(s)-3h-quinoxp*；作為l』可以列舉1，5-環辛二稀或2，5-降冰片二烯；作為x可以列舉sbf6-或bf4-。

本發明的製備方法中，對於氫氣壓力沒有特別的限定，只要能夠進行本發明的不對稱催化氫化反應即可。然而，從反應收率以及反應效率的觀點考慮，氫氣氛圍的氫氣壓力設定為1～100bar，優選為1～50bar，更優選為1～20bar。

本發明的製備方法中，對於有機溶劑沒有特別的限定，只要該有機溶劑中能夠溶解反應原料，並且使本發明的不對稱催化氫化反應進行即可。然而，從反應收率以及反應效率的觀點考慮，有機溶劑優選是極性溶劑。其中，優選從乙酸乙酯、二氯甲烷、四氫呋喃、甲醇、乙醇、異丙醇、1，4-二氧六環中選擇的一種或兩種以上溶劑。作為兩種以上溶劑的混合溶劑，只要根據需要適當地選擇溶劑種類和配比即可，並沒有特別的限定。

本發明的製備方法可以採用攪拌方式進行，對於攪拌速度沒有特別限定，只要能夠進行本發明的反應即可。

本發明的製備方法中，對反應溫度以及反應時間並沒有特別的限定，只要能夠進行本發明的反應即可。然而，從反應收率以及反應效率的觀點考慮，可以將反應溫度設定為0～50℃，優選25～50℃，更優選25～30℃；並且，反應時間可以設定為1～48小時，優選1～24小時，更優選1～12小時，進一步優選1～6小時。

在本發明的製備方法中優選，以摩爾比計算時，(雙膦配體-銠配合物/通式(1)表示的環狀α-脫氫胺基酮)為1/100～1/20000，優選1/500～1/20000，更優選1/1000～1/20000，進一步優選1/2000～1/20000，特別優選1/10000～1/20000。

根據本發明的製備方法得到的手性環狀反式β-胺基醇的主要構型是由製備方法中所使用的催化劑(即，雙膦配體-銠配合物)的構型所決定的。換言之，當催化劑的構型確定的情況下，根據本發明的製備方法得到的產物的主要構型也是確定的。根據本發明的製備方法得到的產物(即，通式(2)表示的手性環狀反式β-胺基醇)的主要構型是1r，2r構型或者1s，2s構型。

與現有的手性環狀反式β-胺基醇的製備方法相比，本發明製備方法具有反應條件溫和，後處理簡便，手性催化劑易於合成且性質穩定，底物適用性強，產物的產率大幅度提高等優點。另外，根據本發明的製備方法，產物的對映體過量性最高可達到99％，光學純度高，非對映體的選擇性高達16∶1。本發明為工業化生產手性環狀反式β-胺基醇提供了可行的方法。

下面對本發明的製備方法給出部分具體實施例。顯然，本發明的保護範圍不限於下述的實施例。

在以下實施例中，將通式(1)表示的環狀α-脫氫乙醯胺基酮用1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i、1j、1k、1l、1m、1n、1o、1p表示；將通式(2)表示手性環狀反式β-乙醯胺基醇用2a、2b、2c、2d、2e、2f、2g、2h、2i、2j、2k、2l、2m、2n、2o、2p表示。

另外，如上所述，在本發明的手性環狀反式β-乙醯胺基醇的製備方法中，反應前後通式(1)以及通式(2)中的r不發生變化，所以，不言而喻，在以下實施例中，底物1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i、1j、1k、1l、1m、1n、1o、1p(即，通式(1)表示的環狀α-脫氫乙醯胺基酮)在氫氣氛圍下進行反應後，相應地得到手性環狀反式β-乙醯胺基醇2a、2b、2c、2d、2e、2f、2g、2h、2i、2j、2k、2l、2m、2n、2o、2p。

在以下實施例中，為簡便起見，將1，5-環辛二稀簡稱為「cod」，將2，5-降冰片二烯簡稱為「nbd」。

在以下實施例中，產率是按照以下計算式進行計算得到的數值。

另外，理論上對映體過量百分率(以下簡稱「ee值」)以及非對映體比例(以下簡稱「dr值」)是通過以下公式計算得到：

對映體過量百分率％＝{([1r，2r]-[1s，2s])/([1r，2r]+[1s，2s])}×100％

非對映體比例＝([1r，2r]+[1s，2s])/([1s，2r]+[1r，2s])

其中[1r，2r]為羥基為r構型，氨基為r構型的產物的量；[1s，2r]為羥基為s構型，氨基為r構型的產物的量；其餘依次類推。

在以下實施例中，對映體過量百分率以及非對映體比例是用hplc(高效液相色譜)測得的，用於進行hplc測量的儀器是島津公司的lc-2010，使用日本大賽璐公司生產的手性色譜柱。

另外，在以下實施例中，對於合成之後的每個產物，也就是對於合成後的每個手性環狀反式β-乙醯胺基醇(即通式(2)表示的化合物)，都做過nmr分析，但是對於相同產物，為了簡便起見，只在第一次出現的時候具體記載，以後的記載予以省略。

在以下實施例以及應用例中，用於進行核磁共振分析的儀器是varian公司的mercuryplus-400(400mhz，1h；100mhz，13c)spectrometer。在以下應用例中，用於比旋光度測定的儀器是rudolphresearchanalyticalautopolviautomaticpolarimeter(使用檢測光波長為589nm，光程長度為50mm)。

實施例1：

的製備實施例

在500ml的兩口瓶中，加入無水三氯化鋁(alcl3)36mmol，再加入60mml四氯乙烯溶劑，混合物在常溫下攪拌1小時，然後在攪拌下，再緩慢加入溶有4-苯基亞甲基-2-甲基-5(4h)-惡唑酮12mmol的四氯乙烯溶液60ml，加完所有的四氯乙烯溶液之後，加熱反應溶液，在100℃下攪拌反應1小時，然後回復至常溫並攪拌2小時。反應結束後，加入120ml的1mol/l稀鹽酸溶液，攪拌10分鐘，萃取出有機層，用二氯甲烷洗兩次水相，合併有機相，旋蒸除去溶劑，殘餘物經柱層析分離可得純淨產物1a。產物1a再經二氯甲烷和石油醚重結晶後直接用於氫化反應。

1a的測定數據如下。

1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ7.48(brs，1h)，7.46(s，1h)，7.35-7.32(m，1h)，7.31-7.26(m，1h)，7.07-7.02(m，1h)，6.95(d，j＝7.2hz，1h)，2.19(s，3h).

實施例2：

的製備實施例

在50ml的反應試管中分別加入1.5mg的[rh((r，r)-me-duphos)(nbd)]sbf6催化劑，38mg的底物1a[底物∶催化劑＝100∶1(摩爾比)]，將反應試管置於氫化釜中，抽真空換氫氣三次，在氫氣保護下加入2ml脫氣的乙醇，最後將氫氣壓力調至100bar，在50℃下劇烈攪拌1小時，停止反應，濃縮蒸乾溶劑，得白色固體產物2a，產物2a的產率為99％。

2a的測定數據如下。

1hnmr(400mhz，cd3od)：δ8.44(brs，1h)，7.44-7.13(m，4h)，4.99(d，j＝6.4hz，1h)，4.32(q，j＝6.8hz，1h)，3.31(dd，j＝15.2，8.0hz，1h)，2.70(dd，j＝15.6，8.0hz，1h)，2.00(s，3h)；

13cnmr(100mhz，cd3od)：δ172.4，142.6，139.3，128.0，126.7，124.3，123.8，79.4，59.7，35.3，21.2；

ir(kbr)：v3315，1647，1544，1313，1211，1065，741cm-1；

hrms(esi)：m/zcalculatedforc11h14no2+[m+h]+192.1019，found190.0874；

進行hplc測定時條件如下。使用日本大賽璐公司生產的daicelchiralpakoj手性色譜柱，流動相為正己烷/異丙醇(體積比)＝95/5，流動相流速為1.0ml/min，檢測波長為220nm，tmajor＝44.6min，tminor＝18.4min。產物的主要構型是(1s，2s)，2a的ee值為49％，dr值為39/61。

實施例3：

的製備實施例

在50ml的反應試管中分別加入1.5mg的[rh((s，s)-benzp*)(nbd)]sbf6催化劑，38mg的底物1a[底物∶催化劑＝100∶1(摩爾比)]，將反應試管置於氫化釜中，抽真空換氫氣三次，在氫氣保護下加入2ml脫氣的甲醇，最後將氫氣壓力調至3bar，在25℃下劇烈攪拌12小時，停止反應，濃縮蒸乾溶劑，得白色固體產物2a，產物2a的產率為98％。按照與實施例2相同的方式進行hplc測定。產物的主要構型是(1s，2s)，2a的ee值為33％，dr值為12/88。

實施例4：

的製備實施例

在50ml的反應試管中分別加入1.5mg的[rh((r，r)-quinoxp*)(cod)]bf4催化劑，38mg的底物1a[底物∶催化劑＝100∶1(摩爾比)]，將反應試管置於氫化釜中，抽真空換氫氣三次，在氫氣保護下加入2ml脫氣的異丙醇，最後將氫氣壓力調至30bar，在50℃下劇烈攪拌12小時，停止反應，濃縮蒸乾溶劑，得白色固體產物2a，產物2a的產率為99％。按照與實施例2相同的方式進行hplc測定。產物的主要構型是(1r，2r)，2a的ee值為39％，dr值為23/77。

實施例5：

的製備實施例

在50ml的反應試管中分別加入1.2mg的[rh((r，r)-miniphos)(cod)]sbf6催化劑，76mg的底物1a[底物∶催化劑＝200∶1(摩爾比)]，將反應試管置於氫化釜中，抽真空換氫氣三次，在氫氣保護下加入2ml脫氣的乙酸乙酯，最後將氫氣壓力調至50bar，在0℃下劇烈攪拌24小時，停止反應，濃縮蒸乾溶劑，得白色固體產物2a，產物2a的產率為99％。按照與實施例2相同的方式進行hplc測定。產物的主要構型是(1r，2r)，2a的ee值為87％，dr值為42/58。

實施例6：

的製備實施例

在50ml的反應試管中分別加入1.4mg的[rh((s)-tcfp)(cod)]sbf6催化劑，180mg的底物1a[底物∶催化劑＝500∶1(摩爾比)]，將反應試管置於氫化釜中，抽真空換氫氣三次，在氫氣保護下加入2ml脫氣的四氫呋喃，最後將氫氣壓力調至10bar，在0℃下劇烈攪拌48小時，停止反應，濃縮蒸乾溶劑，得白色固體產物2a，產物2a的產率為97％。按照與實施例2相同的方式進行hplc測定。產物2a的構型為(1s，2s)，2a的ee值為99％，dr值為45/65。

實施例7：

的製備實施例

在300ml的反應試管中分別加入1.5mg的[rh((r)-3h-quinoxp*)(cod)]sbf6催化劑，7.2g的底物1a[底物∶催化劑＝20000∶1(摩爾比)]，將反應試管置於氫化釜中，抽真空換氫氣三次，在氫氣保護下加入50ml脫氣的二氯甲烷，最後將氫氣壓力調至1bar，在25℃下劇烈攪拌6小時，停止反應，濃縮蒸乾溶劑，得白色固體產物2a，產物2a的產率為94％。按照與實施例2相同的方式進行hplc測定。產物2a的構型為(1r，2r)，2a的ee值為91％，dr值為90/10。

實施例8：

的製備實施例

在300ml的反應試管中分別加入1.5mg的[rh((s)-tcfp)(cod)]sbf6催化劑，3.6g的底物1a[底物∶催化劑＝10000∶1(摩爾比)]，將反應試管置於氫化釜中，抽真空換氫氣三次，在氫氣保護下加入12ml脫氣的1，4-二氧六環，最後將氫氣壓力調至20bar，在30℃下劇烈攪拌1小時，停止反應，濃縮蒸乾溶劑，得白色固體產物2a，產物2a的產率為97％。按照與實施例2相同的方式進行hplc測定。產物2a的構型為(1s，2s)，2a的ee值為99％，dr值為80/20。

實施例9：

的製備實施例

在300ml的反應試管中分別加入1.5mg的[rh((r)-3h-quinoxp*)(cod)]sbf6催化劑，3.6g的底物1a[底物∶催化劑＝10000∶1(摩爾比)]，將反應試管置於氫化釜中，抽真空換氫氣三次，在氫氣保護下加入12ml脫氣的1，4-二氧六環，最後將氫氣壓力調至20bar，在30℃下劇烈攪拌1小時，停止反應，濃縮蒸乾溶劑，得白色固體產物2a，產物2a的產率為99％。產物2a的構型為(1r，2r)，2a的ee值為93％，dr值為96/4。

實施例10：

的製備實施例

在500ml的兩口瓶中，加入無水三氯化鋁(alcl3)36mmol，再加入60ml四氯乙烯溶劑，混合物在常溫下攪拌1小時，然後在攪拌下，再緩慢加入溶有4-(4-甲基苯基)亞甲基-2-甲基-5(4h)-惡唑酮12mmol的四氯乙烯溶液60ml，加完所有的四氯乙烯溶液之後，加熱反應溶液，在100℃下攪拌反應1小時，然後回復至常溫並攪拌2小時。反應結束後，加入120ml的1mol/l稀鹽酸溶液，攪拌10分鐘，萃取出有機層，用二氯甲烷洗兩次水相，合併有機相，旋蒸除去溶劑，殘餘物經柱層析分離可得純淨產物1b。產物1b再經二氯甲烷和石油醚重結晶後直接用於氫化反應。

1b的測定數據如下。

1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ7.57(s，1h)，7.53(brs，1h)，7.16(d，j＝7.2hz，1h)，7.07(d，j＝8.0hz，1h)，6.94(t，j＝7.2hz，1h)，2.23(s，3h)，2.20(s，3h).

實施例11：

的製備實施例

在300ml的反應試管中分別加入1.5mg的[rh((s)-tcfp)(cod)]sbf6催化劑，4.0g的底物1b[底物∶催化劑＝10000∶1(摩爾比)]，將反應試管置於氫化釜中，抽真空換氫氣三次，在氫氣保護下加入12ml脫氣的三氟乙醇，最後將氫氣壓力調至20bar，在30℃下劇烈攪拌1小時，停止反應，濃縮蒸乾溶劑，得白色固體產物2b，產物2b的產率為99％。

2b的測定數據如下。

1hnmr(400mhz，cd3od)：δ7.17(s，1h)，7.07(s，2h)，4.94(d，j＝6.4hz，1h)，4.29(q，j＝7.8hz，1h)，3.25(dd，j＝15.5，7.8hz，1h)，2.63(dd，j＝15.6，7.9hz，1h)，2.33(s，3h)，1.99(s，3h)；

13cnmr(100mhz，cd3od)：δ172.4，142.6，136.4，136.2，128.7，124.2，124.1，79.4，59.9，34.9，21.2，20.0；

ir(kbr)：v3333，1651，1542，1297，1121，1063，1026，818，799cm-1；

hrms(esi)：m/zcalculatedforc12h16no2+[m+h]+206.1176，found206.1189；

進行hplc測定時條件如下。使用日本大賽璐公司生產的daicelchiralpakoz手性色譜柱，流動相為正己烷/異丙醇(體積比)＝95/5，流動相流速為1.0ml/min，檢測波長為220nm，40℃，tmajor＝66.3min，tminor＝78.8min。產物2b的構型為(1s，2s)，2b的ee值為97％，dr值為10∶1。

實施例12：

的製備實施例

在500ml的兩口瓶中，加入無水三氯化鋁(alcl3)36mmol，再加入60ml四氯乙烯溶劑，混合物在常溫下攪拌1小時，然後在攪拌下，再緩慢加入溶有4-(2-甲基苯基)亞甲基-2-甲基-5(4h)-惡唑酮12mmol的四氯乙烯溶液60ml，加完所有的四氯乙烯溶液之後，加熱反應溶液，在100℃下攪拌反應1小時，然後回復至常溫並攪拌2小時。反應結束後，加入120ml的1mol/l稀鹽酸溶液，攪拌10分鐘，萃取出有機層，用二氯甲烷洗兩次水相，合併有機相，旋蒸除去溶劑，殘餘物經柱層析分離可得純淨產物1c。產物1c再經二氯甲烷和石油醚重結晶後直接用於氫化反應。

1c的測定數據如下。

1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ7.57(s，1h)，7.53(brs，1h)，7.16(d，j＝7.2hz，1h)，7.07(d，j＝8.0hz，1h)，6.94(t，j＝7.2hz，1h)，2.23(s，3h)，2.20(s，3h).

實施例13：

的製備實施例

在300ml的反應試管中分別加入1.5mg的[rh((s，s)-quinoxp*)(cod)]sbf6催化劑，8.0g的底物1c[底物∶催化劑＝20000∶1(摩爾比)]，將反應試管置於氫化釜中，抽真空換氫氣三次，在氫氣保護下加入30ml脫氣的二氯甲烷，最後將氫氣壓力調至1bar，在25℃下劇烈攪拌6小時，停止反應，濃縮蒸乾溶劑，得白色固體產物2c，產物2c的產率為99％。

2c的測定數據如下。

1hnmr(400mhz，cd3od)：δ7.24-6.98(m，3h)，4.97(d，j＝6.2hz，1h)，4.29(q，j＝7.6hz，1h)，3.28(dd，j＝15.8，8.0hz，1h)，2.58(dd，j＝15.8，7.5hz，1h)，2.25(s，3h)，1.99(s，3h)；

13cnmr(100mhz，cd3od)：δ172.4，142.2，138.0，133.7，128.7，126.9，121.2，79.7，59.4，33.9，21.2，17.2；

ir(kbr)：v3319，2939，1645，1549，1383，1312，1295，1105，790，748cm-1；

hrms(esi)：m/zcalculatedforc12h15no2+[m+h]+206.1176，found206.1190；

進行hplc測定時條件如下。使用日本大賽璐公司生產的daicelchiralpakad手性色譜柱，流動相為正己烷/異丙醇(體積比)＝95/5，檢測波長為220nm，1.0ml/min，tmajor＝14.0min，tminor＝10.1min。產物2c的構型為(1s，2s)，2c的ee值為96％，dr值為13∶1。

實施例14：

的製備實施例

在500ml的兩口瓶中，加入無水三氯化鋁(alcl3)36mmol，再加入60ml四氯乙烯溶劑，混合物在常溫下攪拌1小時，然後在攪拌下，再緩慢加入溶有4-(2，4-二甲基苯基)亞甲基-2-甲基-5(4h)-惡唑酮12mmol的四氯乙烯溶液60ml，加完所有的四氯乙烯溶液之後，加熱反應溶液，在100℃下攪拌反應1小時，然後回復至常溫並攪拌2小時。反應結束後，加入120ml的1mol/l稀鹽酸溶液，攪拌10分鐘，萃取出有機層，用二氯甲烷洗兩次水相，合併有機相，旋蒸除去溶劑，殘餘物經柱層析分離可得純淨產物1d。產物1d再經二氯甲烷和石油醚重結晶後直接用於氫化反應。

1d的測定數據如下。

1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ7.52(brs，1h)，7.30(s，1h)，6.57(s，2h)，2.38(s，3h)，2.23(s，3h)，2.17(s，3h)；

13cnmr(100mhz，cdcl3)：δ193.7，168.5，147.5，145.7，138.5，131.7，130.1，122.5，121.6，121.5，24.0，21.9，17.3.

實施例15：

的製備實施例

在300ml的反應試管中分別加入1.5mg的[rh((s，s)-quinoxp*)(cod)]sbf6催化劑，4.3g的底物1d[底物∶催化劑＝10000∶1(摩爾比)]，將反應試管置於氫化釜中，抽真空換氫氣三次，在氫氣保護下加入12ml脫氣的乙酸乙酯，最後將氫氣壓力調至10bar，在30℃下劇烈攪拌1小時，停止反應，濃縮蒸乾溶劑，得白色固體產物2d，產物2d的產率為99％。

2d的測定數據如下。

1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ8.18(d，j＝7.1hz，1h)，6.89(s，1h)，6.83(s，1h)，5.41(d，j＝6.3hz，1h)，4.79(t，j＝6.6hz，1h)，4.15-3.98(m，1h)，3.05(dd，j＝15.7，8.0hz，1h)，2.36(dd，j＝15.6，8.0hz，1h)，2.23(s，3h)，2.12(s，3h)，1.82(s，3h)；

13cnmr(100mhz，dmso-d6)：δ169.9，144.3，136.1，135.5，133.4，129.5，122.3，79.1，59.6，34.5，23.2，21.4，18.6；

ir(kbr)v：3270，1644，1563，1440，1381，1307，1102，861cm-1；

hrms(esi)：m/zcalculatedforc13h17nnao2+[m+na]+242.1151，found242.1156.

進行hplc測定時條件如下。使用日本大賽璐公司生產的daicelchiralpakad手性色譜柱，流動相為正己烷/異丙醇(體積比)＝95/5，流動相流速為1.0ml/min，檢測波長為220nm，tmajor＝35.9min，tminor＝22.4min。產物2d的構型為(1s，2s)，2d的ee值為99％，dr值為9∶1。

實施例16：

的製備實施例

在500ml的兩口瓶中，加入無水三氯化鋁(alcl3)36mmol，再加入60ml四氯乙烯溶劑，混合物在常溫下攪拌1小時，然後在攪拌下，再緩慢加入溶有4-(3，5-二甲基苯基)亞甲基-2-甲基-5(4h)-惡唑酮12mmol的四氯乙烯溶液60ml，加完所有的四氯乙烯溶液之後，加熱反應溶液，在100℃下攪拌反應1小時，然後回復至常溫並攪拌2小時。反應結束後，加入120ml的1mol/l稀鹽酸溶液，攪拌10分鐘，萃取出有機層，用二氯甲烷洗兩次水相，合併有機相，旋蒸除去溶劑，殘餘物經柱層析分離可得純淨產物1e。產物1e再經二氯甲烷和石油醚重結晶後直接用於氫化反應。

1e的測定數據如下。

1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ7.52(brs，1h)，7.30(s，1h)，6.57(s，2h)，2.38(s，3h)，2.23(s，3h)，2.17(s，3h)；

13cnmr(100mhz，cdcl3)：δ193.7，168.5，147.5，145.7，138.5，131.7，130.1，122.5，121.6，121.5，24.0，21.9，17.3.

實施例17：

的製備實施例

在300ml的反應試管中分別加入1.5mg的[rh((r，r)-quinoxp*)(cod)]sbf6催化劑，8.6g的底物1e[底物∶催化劑＝20000∶1(摩爾比)]，將反應試管置於氫化釜中，抽真空換氫氣三次，在氫氣保護下加入30ml脫氣的二氯甲烷，最後將氫氣壓力調至5bar，在25℃下劇烈攪拌4小時，停止反應，濃縮蒸乾溶劑，得白色固體產物2e，產物2e的產率為99％。

2e的測定數據如下。

1hnmr(400mhz，cd3od)：δ6.86(s，1h)，6.84(s，1h)，4.97(d，j＝2.9hz，1h)，4.29(q，j＝3.8hz，1h)，3.36(dd，j＝16.3，7.3hz，1h)，2.61(dd，j＝16.2，4.1hz，1h)，2.33(s，3h)，2.27(s，3h)，1.92(s，3h)；

13cnmr(100mhz，cd3od)：δ172.1，141.2，138.5，137.4，135.3，128.9，122.5，79.3，59.1，35.9，21.1，20.0，16.9；

ir(kbr)v：3271，2945，1644，1565，1439，1311，1051，1033，850，711，611cm-1；

hrms(esi)：m/zcalculatedforc13h18no2+[m+h]+220.1332，found220.1342.

進行hplc測定時條件如下。使用日本大賽璐公司生產的daicelchiralpakoj手性色譜柱，流動相為正己烷/異丙醇(體積比)＝95/5，流動相流速為1.0ml/min，檢測波長為220nm，tmajor＝15.0min，tminor＝23.7min。產物2e的構型為(1r，2r)，2e的ee值為90％，dr值為16∶1。

實施例18

的製備實施例

在500ml的兩口瓶中，加入無水三氯化鋁(alcl3)36mmol，再加入60ml四氯乙烯溶劑，混合物在常溫下攪拌1小時，然後在攪拌下，再緩慢加入溶有4-(4-乙基苯基)亞甲基-2-甲基-5(4h)-惡唑酮12mmol的四氯乙烯溶液60ml，加完所有的四氯乙烯溶液之後，加熱反應溶液，在100℃下攪拌反應1小時，然後回復至常溫並攪拌2小時。反應結束後，加入120ml的1mol/l稀鹽酸溶液，攪拌10分鐘，萃取出有機層，用二氯甲烷洗兩次水相，合併有機相，旋蒸除去溶劑，殘餘物經柱層析分離可得純淨產物1f。產物1f再經二氯甲烷和石油醚重結晶後直接用於氫化反應。

1f的測定數據如下。

1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ7.49(brs，1h)，7.44(s，1h)，7.17(s，1h)，7.08-7.04(m，1h)，6.82(d，j＝7.2hz，1h)，2.54(q，j＝8.0hz，2h)，2.17(s，3h)，1.19(t，j＝8.0hz，3h).

實施例19

的製備實施例

在300ml的反應試管中分別加入1.5mg的[rh((r)-3h-quinoxp*)(cod)]sbf6催化劑，4.3g的底物1f[底物∶催化劑＝10000∶1(摩爾比)]，將反應試管置於氫化釜中，抽真空換氫氣三次，在氫氣保護下加入12ml脫氣的甲醇，最後將氫氣壓力調至3bar，在30℃下劇烈攪拌1小時，停止反應，濃縮蒸乾溶劑，得白色固體產物2f，產物2f的產率為99％。

2f的測定數據如下。

1hnmr(400mhz，cd3od)：δ7.19(s，1h)，7.09(s，2h)，4.94(d，j＝6.5hz，1h)，4.28(q，j＝7.7hz，1h)，3.25(dd，j＝15.5，7.9hz，1h)，2.67-2.59(m，3h)，1.98(s，3h)，1.21(t，j＝7.6hz，3h)；

13cnmr(100mhz，cd3od)：δ171.6，142.3，141.8，135.7，126.9，123.4，122.3，78.7，59.1，34.2，27.6，20.4，14.3；

ir(kbr)：v3390，3333，2960，1650，1541，1492，1382，1297，1120，1059，1026，822cm-1；

hrms(esi)：m/zcalculatedforc13h18no2+[m+h]+220.1332，found220.1348.

進行hplc測定時條件如下。使用日本大賽璐公司生產的daicelchiralpakoj手性色譜柱，流動相為正己烷/異丙醇(體積比)＝95/5，流動相流速為1.0ml/min，檢測波長為220nm，tmajor＝20.3min，tminor＝25.8min。產物2f的構型為(1r，2r)，2f的ee值為97％，dr值為12∶1。

實施例20

的製備實施例

在500ml的兩口瓶中，加入無水三氯化鋁(alcl3)36mmol，再加入60ml四氯乙烯溶劑，混合物在常溫下攪拌1小時，然後在攪拌下，再緩慢加入溶有4-(4-苯基苯基)亞甲基-2-甲基-5(4h)-惡唑酮12mmol的四氯乙烯溶液60ml，加完所有的四氯乙烯溶液之後，加熱反應溶液，在100℃下攪拌反應1小時，然後回復至常溫並攪拌2小時。反應結束後，加入120ml的1mol/l稀鹽酸溶液，攪拌10分鐘，萃取出有機層，用二氯甲烷洗兩次水相，合併有機相，旋蒸除去溶劑，殘餘物經柱層析分離可得純淨產物1g。產物1g再經二氯甲烷和石油醚重結晶後直接用於氫化反應。

1g的測定數據如下。

1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ7.58-7.55(m，2h)，7.54-7.50(m，3h)，7.50-7.47(m，1h)，7.45-7.39(m，2h)，7.36-7.32(m，1h)，6.99(d，j＝8.0hz，1h)，2.20(s，3h).

實施例21

的製備實施例

在300ml的反應試管中分別加入1.5mg的[rh((r)-3h-quinoxp*)(cod)]sbf6催化劑，10.5g的底物1g[底物∶催化劑＝20000∶1(摩爾比)]，將反應試管置於氫化釜中，抽真空換氫氣三次，在氫氣保護下加入30ml脫氣的四氫呋喃，最後將氫氣壓力調至8bar，在25℃下劇烈攪拌9小時，停止反應，濃縮蒸乾溶劑，得白色固體產物2g，產物2g的產率為99％。

2g的測定數據如下。

1hnmr(400mhz，cd3od)：δ7.63-7.57(m，3h)，7.51(d，j＝7.8hz，1h)，7.42(t，j＝7.6hz，2h)，7.31(dd，j＝16.2，7.6hz，2h)，5.04(d，j＝6.9hz，1h)，4.36(q，j＝7.7hz，1h)，3.35(dd，j＝16.0，7.6hz，1h)，2.73(dd，j＝15.8，7.7hz，1h)，2.01(s，3h)；

13cnmr(100mhz，cd3od)：δ172.7，143.6，141.4，140.5，138.7，128.7，127.1，127.0，126.8，125.0，122.5，79.6，60.1，35.2，21.4；

ir(kbr)：v3277，1645，1569，1481，1379，1312，1172，1122，1066，757，695，607cm-1；

hrms(esi)：m/zcalculatedforc17h18no2+[m+h]+268.1332，found268.1344.

進行hplc測定時條件如下。使用日本大賽璐公司生產的daicelchiralpakad-h手性色譜柱，流動相為正己烷/異丙醇(體積比)＝95/5，流動相流速為1.0ml/min，檢測波長為220nm，tmajor＝17.9min，tminor＝32.1min。產物2g的構型為(1r，2r)，2g的ee值為95％，dr值為7∶1。

實施例22

的製備實施例

在500ml的兩口瓶中，加入無水三氯化鋁(alcl3)36mmol，再加入60ml四氯乙烯溶劑，混合物在常溫下攪拌1小時，然後在攪拌下，再緩慢加入溶有4-(4-甲氧羰基苯基)亞甲基-2-甲基-5(4h)-惡唑酮12mmol的四氯乙烯溶液60ml，加完所有的四氯乙烯溶液之後，加熱反應溶液，在100℃下攪拌反應1小時，然後回復至常溫並攪拌2小時。反應結束後，加入120ml的1mol/l稀鹽酸溶液，攪拌10分鐘，萃取出有機層，用二氯甲烷洗兩次水相，合併有機相，旋蒸除去溶劑，殘餘物經柱層析分離可得純淨產物1h。產物1h再經二氯甲烷和石油醚重結晶後直接用於氫化反應。

1h的測定數據如下。

1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ8.02(d，j＝7.6hz，1h)，7.94(s，1h)，7.57(brs，1h)，7.51(s，1h)，7.01(d，j＝7.6hz，1h)，3.89(s，3h)，2.20(s，3h).

實施例23：

的製備實施例

在300ml的反應試管中分別加入1.5mg的[rh((s)-3h-quinoxp*)(cod)]sbf6催化劑，9.8g的底物1h[底物∶催化劑＝20000∶1(摩爾比)]，將反應試管置於氫化釜中，抽真空換氫氣三次，在氫氣保護下加入30ml脫氣的乙醇，最後將氫氣壓力調至6bar，在25℃下劇烈攪拌15小時，停止反應，濃縮蒸乾溶劑，得白色固體產物2h，產物2h的產率為99％。

2h的測定數據如下。

1hnmr(400mhz，cd3od)：δ7.99(s，1h)，7.92(d，j＝7.9hz，1h)，7.32(d，j＝7.9hz，1h)，5.00(d，j＝6.5hz，1h)，4.33(q，j＝6.3hz，1h)，3.89(s，3h)，3.35(dd，j＝16.4，9.2hz，1h)，2.74(dd，j＝16.1，8.0hz，1h)，1.99(s，3h)；

13cnmr(100mhz，cd3od)：δ172.4，167.1，145.2，143.5，129.4，129.0，125.0，124.6，78.7，59.7，51.2，35.4，21.2；

ir(kbr)：v3509，3296，2956，1712，1642，1560，1437，1380，1308，1269，1207，1129，1099，1057，969，764cm-1；

hrms(esi)：m/zcalculatedforc13h16no4+[m+h]+250.1074，found250.1069.

進行hplc測定時條件如下。使用日本大賽璐公司生產的daicelchiralpakie手性色譜柱，流動相為正己烷/異丙醇(體積比)＝90/10，流動相流速為1.0ml/min，檢測波長為220nm，tmajor＝84.5min，tminor＝71.6min。產物2h的構型為(1s，2s)，2h的ee值為95％，dr值為7∶1。

實施例24：

的製備實施例

在500ml的兩口瓶中，加入無水三氯化鋁(alcl3)36mmol，再加入60ml四氯乙烯溶劑，混合物在常溫下攪拌1小時，然後在攪拌下，再緩慢加入溶有4-(4-氟苯基)亞甲基-2-甲基-5(4h)-惡唑酮12mmol的四氯乙烯溶液60ml，加完所有的四氯乙烯溶液之後，加熱反應溶液，在100℃下攪拌反應1小時，然後回復至常溫並攪拌2小時。反應結束後，加入120ml的1mol/l稀鹽酸溶液，攪拌10分鐘，萃取出有機層，用二氯甲烷洗兩次水相，合併有機相，旋蒸除去溶劑，殘餘物經柱層析分離可得純淨產物。產物再經二氯甲烷和石油醚重結晶後直接用於氫化反應。

1i的測定數據如下。

1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ7.48(brs，1h)，7.47(s，1h)，7.06-7.02(m，1h)，6.96-6.90(m，1h)，6.89-6.86(m，1h)，2.18(s，3h).

實施例25：

的製備實施例

在300ml的反應試管中分別加入1.5mg的[rh((r)-tcfp)(cod)]sbf6催化劑，4.1g的底物1i[底物∶催化劑＝10000∶1(摩爾比)]，將反應試管置於氫化釜中，抽真空換氫氣三次，在氫氣保護下加入12ml脫氣的乙醇，最後將氫氣壓力調至12bar，在30℃下劇烈攪拌2小時，停止反應，濃縮蒸乾溶劑，得白色固體產物2i，產物2i的產率為99％。

2i的測定數據如下。

1hnmr(400mhz，cd3od)：δ7.19(dd，j＝8.0，5.3hz，1h)，7.04(dd，j＝8.7，1.5hz，1h)，6.96(td，j＝9.4，2.4hz，1h)，4.95(d，j＝6.9hz，1h)，4.31(q，j＝8.0hz，1h)，3.24(dd，j＝15.5，7.9hz，1h)，2.64(dd，j＝15.4，8.6hz，1h)，1.98(s，3h)；

13cnmr(100mhz，cd3od)：δ172.4，162.4(d，jc-f＝242.8hz)，145.1(d，jc-f＝7.6hz)，134.7(d，jc-f＝2.6hz)，125.8(d，jc-f＝8.4hz)，114.7(d，jc-f＝22.8hz)，110.5(d，jc-f＝22.6hz)，79.0(d，jc-f＝1.8hz)，60.0，34.5，21.2；

ir(kbr)：v3318，1651，1551，1486，1445，1383，1315，1301，1269，1236，1156，1125，1112，1058，1028，863，817，764cm-1；

hrms(esi)：m/zcalculatedforc11h13fno2[m+h]+210.0925，found210.0937.

進行hplc測定時條件如下。使用日本大賽璐公司生產的daicelchiralpakad手性色譜柱，流動相為正己烷/異丙醇(體積比)＝95/5，流動相流速為1.0ml/min，檢測波長為254nm，tmajor＝10.6min，tminor＝13.9min。產物2i的構型為(1r，2r)，2i的ee值為95％，dr值為6∶1。

實施例26：

的製備實施例

在500ml的兩口瓶中，加入無水三氯化鋁(alcl3)36mmol，再加入60ml四氯乙烯溶劑，混合物在常溫下攪拌1小時，然後在攪拌下，再緩慢加入溶有4-(2-氟苯基)亞甲基-2-甲基-5(4h)-惡唑酮12mmol的四氯乙烯溶液60ml，加完所有的四氯乙烯溶液之後，加熱反應溶液，在100℃下攪拌反應1小時，然後回復至常溫並攪拌2小時。反應結束後，加入120ml的1mol/l稀鹽酸溶液，攪拌10分鐘，萃取出有機層，用二氯甲烷洗兩次水相，合併有機相，旋蒸除去溶劑，殘餘物經柱層析分離可得純淨產物1j。產物1j再經二氯甲烷和石油醚重結晶後直接用於氫化反應。

1j的測定數據如下。

1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ7.62(s，1h)，7.60(brs，1h)，7.15(s，1h)，7.06-7.00(m，2h)，2.20(s，3h).

實施例27：

的製備實施例

在300ml的反應試管中分別加入1.5mg的[rh((s，s)-benzp*)(cod)]sbf6催化劑，8.2g的底物1j[底物∶催化劑＝20000∶1(摩爾比)]，將反應試管置於氫化釜中，抽真空換氫氣三次，在氫氣保護下加入30ml脫氣的四氫呋喃，最後將氫氣壓力調至16bar，在-25℃下劇烈攪拌10小時，停止反應，濃縮蒸乾溶劑，得白色固體產物2j，產物2j的產率為99％。

2j的測定數據如下。

1hnmr(400mhz，cd3od)：δ7.33-7.23(m，1h)，7.17(d，j＝7.5hz，1h)，6.97(t，j＝8.7hz，1h)，4.99(d，j＝6.5hz，1h)，4.33(q，j＝7.6hz，1h)，3.36(dd，j＝16.0，7.9hz，1h)，2.65(dd，j＝16.0，7.7hz，1h)，1.98(s，3h)；

13cnmr(100mhz，cd3od)：δ172.4，158.9(d，jc-f＝246.2hz)，146.2(d，jc-f＝5.4hz)，128.8(d，jc-f＝7.0hz)，125.4(d，jc-f＝18.6hz)，119.8(d，jc-f＝3.5hz)，114.2(d，jc-f＝20.6hz)，79.1(d，jc-f＝2.6hz)，59.5，30.9，21.2；

ir(kbr)：v3310，1647，1552，1477，1271，1245，1107，971，793，756cm-1；

hrms(esi)：m/zcalculatedforc11h13fno2+[m+h]+210.0925，found210.0931.

進行hplc測定時條件如下。使用日本大賽璐公司生產的daicelchiralpakoz手性色譜柱，流動相為正己烷/異丙醇(體積比)＝95/5，流動相流速為1.0ml/min，檢測波長為220nm，40℃，tmajor＝33.9min，tminor＝41.5min。產物2j的構型為(1s，2s)，2j的ee值為97％，dr值為6∶1。

實施例28：

的製備實施例

在500ml的兩口瓶中，加入無水三氯化鋁(alcl3)36mmol，再加入60ml四氯乙烯溶劑，混合物在常溫下攪拌1小時，然後在攪拌下，再緩慢加入溶有4-(4-氯苯基)亞甲基-2-甲基-5(4h)-惡唑酮12mmol的四氯乙烯溶液60ml，加完所有的四氯乙烯溶液之後，加熱反應溶液，在100℃下攪拌反應1小時，然後回復至常溫並攪拌2小時。反應結束後，加入120ml的1mol/l稀鹽酸溶液，攪拌10分鐘，萃取出有機層，用二氯甲烷洗兩次水相，合併有機相，旋蒸除去溶劑，殘餘物經柱層析分離可得純淨產物1k。產物1k再經二氯甲烷和石油醚重結晶後直接用於氫化反應。

1k的測定數據如下。

1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ7.52(brs，1h)，7.48(s，1h)，7.28-7.26(m，1h)，7.24(dd，j＝2.0hz，7.6hz，1h)，6.87(d，j＝7.6hz，1h)，2.19(s，3h).

實施例29：

的製備實施例

在300ml的反應試管中分別加入1.5mg的[rh((s)-3h-quinoxp*)(cod)]sbf6催化劑，8.8g的底物1k[底物∶催化劑＝20000∶1(摩爾比)]，將反應試管置於氫化釜中，抽真空換氫氣三次，在氫氣保護下加入30ml脫氣的四氫呋喃，最後將氫氣壓力調至16bar，在25℃下劇烈攪拌10小時，停止反應，濃縮蒸乾溶劑，得白色固體產物2k，產物2k的產率為99％。

2k的測定數據如下。

1hnmr(400mhz，cd3od)：δ7.31(s，1h)，7.24(d，j＝8.6hz，1h)，7.18(d，j＝8.2hz，1h)，4.96(d，j＝6.9hz，1h)，4.30(q，j＝7.3hz，1h)，3.25(dd，j＝16.0，7.6hz，1h)，2.65(dd，j＝15.6，8.1hz，1h)，1.98(s，3h)；

13cnmr(100mhz，cd3od)：δ172.4，145.0，137.9，132.4，128.0，125.9，123.9，78.9，59.8，34.7，21.2；

ir(kbr)：v3333，1652，1540，1489，1073，889，817cm-1；

hrms(esi)：m/zcalculatedc11h13clno2+[m+h]+226.0629，found226.0645.

進行hplc測定時條件如下。使用日本大賽璐公司生產的daicelchiralpakoz手性色譜柱，流動相為正己烷/異丙醇(體積比)＝95/5，流動相流速為1.0ml/min，檢測波長為220nm，40℃，tmajor＝32.8min，tminor＝46.0min。產物2k的構型為(1s，2s)，2k的ee值為94％，dr值為6∶1。

實施例30：

的製備實施例

在500ml的兩口瓶中，加入無水三氯化鋁(alcl3)36mmol，再加入60ml四氯乙烯溶劑，混合物在常溫下攪拌1小時，然後在攪拌下，再緩慢加入溶有4-(2-氯苯基)亞甲基-2-甲基-5(4h)-惡唑酮12mmol的四氯乙烯溶液60ml，加完所有的四氯乙烯溶液之後，加熱反應溶液，在100℃下攪拌反應1小時，然後回復至常溫並攪拌2小時。反應結束後，加入120ml的1mol/l稀鹽酸溶液，攪拌10分鐘，萃取出有機層，用二氯甲烷洗兩次水相，合併有機相，旋蒸除去溶劑，殘餘物經柱層析分離可得純淨產物1l。產物1l再經二氯甲烷和石油醚重結晶後直接用於氫化反應。

1l的測定數據如下。

1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ7.63(s，1h)，7.45(brs，1h)，7.25-7.21(m，2h)，6.99(t，j＝7.6hz，1h)，2.20(s，3h).

實施例31：

的製備實施例

在300ml的反應試管中分別加入1.5mg的[rh((r)-3h-quinoxp*)(cod)]sbf6催化劑，8.8g的底物1l[底物∶催化劑＝20000∶1(摩爾比)]，將反應試管置於氫化釜中，抽真空換氫氣三次，在氫氣保護下加入30ml脫氣的四氫呋喃，最後將氫氣壓力調至16bar，在25℃下劇烈攪拌10小時，停止反應，濃縮蒸乾溶劑，得白色固體產物2l，產物2l的產率為99％。

2l的測定數據如下。

1hnmr(400mhz，cd3od)：δ7.38-7.11(m，3h)，5.01(d，j＝6.4hz，1h)，4.31(q，j＝7.7hz，1h)，3.37(dd，j＝16.3，8.0hz，1h)，2.67(dd，j＝16.2，7.7hz，1h)，1.99(s，3h)；

13cnmr(100mhz，cd3od)：δ172.4，145.1，137.5，130.3，128.5，127.8，122.4，79.6，59.0，34.3，21.2；

ir(kbr)：v3274，1646，1559，1450，1377，1326，1307，1172，1130，779cm-1；

hrms(esi)：m/zcalculatedforc11h13clno2+[m+h]+226.0629，found226.0628；

進行hplc測定時條件如下。使用日本大賽璐公司生產的daicelchiralpakad手性色譜柱，流動相為正己烷/異丙醇(體積比)＝95/5，流動相流速為1.0ml/min，檢測波長為220nm，tmajor＝10.5min，tminor＝14.1min。產物2l的構型為(1r，2r)，2l的ee值為97％，dr值為4∶1。

實施例32：

的製備實施例

在500ml的兩口瓶中，加入無水三氯化鋁(alcl3)36mmol，再加入60ml四氯乙烯溶劑，混合物在常溫下攪拌1小時，然後在攪拌下，再緩慢加入溶有4-(4-溴苯基)亞甲基-2-甲基-5(4h)-惡唑酮12mmol的四氯乙烯溶液60ml，加完所有的四氯乙烯溶液之後，加熱反應溶液，在100℃下攪拌反應1小時，然後回復至常溫並攪拌2小時。反應結束後，加入120ml的1mol/l稀鹽酸溶液，攪拌10分鐘，萃取出有機層，用二氯甲烷洗兩次水相，合併有機相，旋蒸除去溶劑，殘餘物經柱層析分離可得純淨產物1m。產物1m再經二氯甲烷和石油醚重結晶後直接用於氫化反應。

1m的測定數據如下。

1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ7.50-7.35(m，4h)，6.82(d，j＝8.4hz，1h)，2.19(s，3h).

實施例33：

的製備實施例

在300ml的反應試管中分別加入1.5mg的[rh((r)-3h-quinoxp*)(cod)]sbf6催化劑，10.6g的底物1m[底物∶催化劑＝20000∶1(摩爾比)]，將反應試管置於氫化釜中，抽真空換氫氣三次，在氫氣保護下加入30ml脫氣的乙醇，最後將氫氣壓力調至18bar，在25℃下劇烈攪拌22小時，停止反應，濃縮蒸乾溶劑，得白色固體產物2m，產物2m的產率為99％。

2m的測定數據如下。

1hnmr(400mhz，cd3od)：δ7.47(s，1h)，7.39(dd，j＝8.4，1.6hz，1h)，7.13(d，j＝8.0hz，1h)，4.30(q，j＝7.9hz，1h)，3.25(dd，j＝15.8，7.8hz，1h)，2.64(dd，j＝15.8，8.3hz，1h)，1.99(s，3h)；

13cnmr(100mhz，cd3od)：δ172.4，145.3，138.5，130.9，127.0，126.3，120.2，78.8，59.7，34.8，21.2；

ir(kbr)：v3343，1652，1540，1489，1073，889，817cm-1；

hrms(esi)：m/zcalculatedforc11h13brno2+[m+h]+270.0124，found270.1038.

進行hplc測定時條件如下。使用日本大賽璐公司生產的daicelchiralpakoz手性色譜柱，流動相為正己烷/異丙醇(體積比)＝95/5，流動相流速為1.0ml/min，檢測波長為220nm，40℃，tmajor＝49.1min，tminor＝34.4min。產物2m的構型為(1r，2r)，2m的ee值為96％，dr值為6∶1。

實施例34：

的製備實施例

在500ml的兩口瓶中，加入無水三氯化鋁(alcl3)36mmol，再加入60ml四氯乙烯溶劑，混合物在常溫下攪拌1小時，然後在攪拌下，再緩慢加入溶有4-(2-溴苯基)亞甲基-2-甲基-5(4h)-惡唑酮12mmol的四氯乙烯溶液60ml，加完所有的四氯乙烯溶液之後，加熱反應溶液，在100℃下攪拌反應1小時，然後回復至常溫並攪拌2小時。反應結束後，加入120ml的1mol/l稀鹽酸溶液，攪拌10分鐘，萃取出有機層，用二氯甲烷洗兩次水相，合併有機相，旋蒸除去溶劑，殘餘物經柱層析分離可得純淨產物1n。產物1n再經二氯甲烷和石油醚重結晶後直接用於氫化反應。

1n的測定數據如下。

1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ7.56(s，1h)，7.52(brs，1h)，7.39(dd，j＝0.8hz，7.6hz，1h)，7.25(s，1h)，6.94-6.90(m，1h)，2.21(s，3h).

實施例35：

的製備實施例

在300ml的反應試管中分別加入1.5mg的[rh((s，s)-benzp*)(cod)]sbf6催化劑，10.5g的底物1n[底物∶催化劑＝20000∶1(摩爾比)]，將反應試管置於氫化釜中，抽真空換氫氣三次，在氫氣保護下加入30ml脫氣的四氫呋喃，最後將氫氣壓力調至16bar，在25℃下劇烈攪拌10小時，停止反應，濃縮蒸乾溶劑，得白色固體產物2n，產物2n的產率為99％。

2n的測定數據如下。

1hnmr(400mhz，cd3od)：δ7.43(d，j＝7.9hz，1h)，7.33(d，j＝7.5hz，1h)，7.18(t，j＝7.7hz，1h)，5.03(d，j＝6.5hz，1h)，4.30(q，j＝7.7hz，1h)，3.33(dd，j＝16.0，8.0hz，1h)，2.66(dd，j＝16.3，7.7hz，1h)，1.99(s，3h)；

13cnmr(100mhz，cd3od)：δ172.4，145.0，139.7，130.9，128.7，123.0，119.4，79.9，58.7，36.4，21.2；

ir(kbr)：v3277，1636，1559，1450，1377，1326，1307，1172，1130，779cm-1；

hrms(esi)：m/zcalculatedforc11h13brno2+[m+h]+270.0124，found270.1037.

進行hplc測定時條件如下。使用日本大賽璐公司生產的daicelchiralpakad手性色譜柱，流動相為正己烷/異丙醇(體積比)＝95/5，流動相流速為1.0ml/min，檢測波長為220nm，tmajor＝14.7min，tminor＝11.0min。產物2n的構型為(1s，2s)，2n的ee值為98％，dr值為6∶1。

實施例36：

的製備實施例

在500ml的兩口瓶中，加入無水三氯化鋁(alcl3)36mmol，再加入60ml四氯乙烯溶劑，混合物在常溫下攪拌1小時，然後在攪拌下，再緩慢加入溶有4-(2，3-二氯苯基)亞甲基-2-甲基-5(4h)-惡唑酮12mmol的四氯乙烯溶液60ml，加完所有的四氯乙烯溶液之後，加熱反應溶液，在100℃下攪拌反應1小時，然後回復至常溫並攪拌2小時。反應結束後，加入120ml的1mol/l稀鹽酸溶液，攪拌10分鐘，萃取出有機層，用二氯甲烷洗兩次水相，合併有機相，旋蒸除去溶劑，殘餘物經柱層析分離可得純淨產物1o。產物1o再經二氯甲烷和石油醚重結晶後直接用於氫化反應。

1o的測定數據如下。

1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ7.61(s，1h)，7.51(brs，1h)，7.16(s，2h)，2.21(s，3h).

實施例37：

的製備實施例

在300ml的反應試管中分別加入1.5mg的[rh((r)-3h-quinoxp*)(cod)]sbf6催化劑，5.1g的底物1o[底物∶催化劑＝10000∶1(摩爾比)]，將反應試管置於氫化釜中，抽真空換氫氣三次，在氫氣保護下加入30ml脫氣的四氫呋喃，最後將氫氣壓力調至6bar，在25℃下劇烈攪拌5小時，停止反應，濃縮蒸乾溶劑，得白色固體產物2o，產物2o的產率為99％。

2o的測定數據如下。

1hnmr(400mhz，cd3od)：δ7.43(d，j＝7.9hz，1h)，7.28(d，j＝8.2hz，1h)，5.01(d，j＝6.3hz，1h)，4.34(q，j＝7.6hz，1h)，3.40(dd，j＝16.7，8.0hz，1h)，2.73(dd，j＝16.4，7.5hz，1h)，2.00(s，3h)；

13cnmr(100mhz，cd3od)：δ172.4，143.5，140.0，131.5，129.1，128.4，123.4，79.3，59.1，35.0，21.2；

ir(kbr)：v3281，1652，1562，1448，1380，1320，1301，1169，1082，1054，1033，909，822，753，612cm-1；

hrms(esi)：m/zcalculatedforc11h12cl2no2+[m+h]+260.0240，found260.0236；

進行hplc測定時條件如下。使用日本大賽璐公司生產的daicelchiralpakoz手性色譜柱，流動相為正己烷/異丙醇(體積比)＝95/5，流動相流速為1.0ml/min，檢測波長為220nm，40℃，tmajor＝44.9min，tminor＝35.4min。產物2o的構型為(1r，2r)，2o的ee值為96％，dr值為3∶1。

實施例38：

的製備實施例

在500ml的兩口瓶中，加入無水三氯化鋁(alcl3)36mmol，再加入60ml四氯乙烯溶劑，混合物在常溫下攪拌1小時，然後在攪拌下，再緩慢加入溶有4-(2-萘基)亞甲基-2-甲基-5(4h)-惡唑酮12mmol的四氯乙烯溶液60ml，加完所有的四氯乙烯溶液之後，加熱反應溶液，在100℃下攪拌反應1小時，然後回復至常溫並攪拌2小時。反應結束後，加入120ml的1mol/l稀鹽酸溶液，攪拌10分鐘，萃取出有機層，用二氯甲烷洗兩次水相，合併有機相，旋蒸除去溶劑，殘餘物經柱層析分離可得純淨產物1p。產物1p再經二氯甲烷和石油醚重結晶後直接用於氫化反應。

1p的測定數據如下。

1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ7.79(s，1h)，7.74(s，1h)，7.73(d，j＝7.2hz，1h)，7.64(d，j＝8.0hz，1h)，7.61(brs，1h)，7.48(t，j＝7.2hz，1h)，7.37(t，j＝7.2hz，1h)，7.21(s，1h)，2.21(s，3h).

實施例39：

的製備實施例

在300ml的反應試管中分別加入1.5mg的[rh((r)-3h-quinoxp*)(cod)]sbf6催化劑，4.7g的底物1p[底物∶催化劑＝10000∶1(摩爾比)]，將反應試管置於氫化釜中，抽真空換氫氣三次，在氫氣保護下加入30ml脫氣的四氫呋喃，最後將氫氣壓力調至6bar，在25℃下劇烈攪拌5小時，停止反應，濃縮蒸乾溶劑，得白色固體產物2p，產物2p的產率為99％。

2p的測定數據如下。

1hnmr(400mhz，cd3od)：δ7.85-7.77(m，3h)，7.66(s，1h)，7.44-7.39(m，2h)，5.10(d，j＝7.0hz，1h)，4.36(q，j＝7.7hz，1h)，3.43(dd，j＝15.9，7.6hz，1h)，2.84(dd，j＝15.8，8.6hz，1h)，2.01(s，3h)；

13cnmr(100mhz，cd3od)：δ172.5，141.6，137.5，134.0，133.2，127.7，127.3，125.4，125.0，122.6，122.4，78.6，59.7，34.8，21.3；

ir(kbr)：v3310，1652，1551，1477，1416，1384，1270，1245，1107，972，793，756cm-1；

hrms(esi)：m/zcalculatedforc15h16no2+[m+h]+242.1176，found242.1181.

進行hplc測定時條件如下。使用日本大賽璐公司生產的daicelchiralpakad手性色譜柱，流動相為正己烷/異丙醇(體積比)＝95/5，流動相流速為1.0ml/min，檢測波長為220nm，tmajor＝18.7min，tminor＝32.0min。產物2p的構型為(1r，2r)，2p的ee值為97％，dr值為5∶1。

應用例1

將96mg化合物2a溶解於3ml的無水乙醇中，加入5ml的3m氫氧化鉀水溶液，混合物於110℃攪拌加熱6小時，反應完全後冷卻至室溫後，使用二氯甲烷與水萃取，合併有機相，濃縮乾燥得白色固體。所得化合物不需純化，直接投入下一步反應。

將上一步所得的化合物溶於10ml無水二氯甲烷中，在冰浴中往反應液中加入0.14ml(2當量)三乙胺以及0.18ml(1.6當量)碳酸二叔丁酯，加入完畢後升至室溫反應過夜。使用二氯甲烷與水萃取，合併有機相，濃縮乾燥得白色固體。使用快速柱層析純化得到白色固體化合物3a，兩步產率為72％。

化合物3a的測定數據如下：

1hnmr(400mhz，cd3od)：δ7.33-7.16(m，4h)，4.94(d，j＝6.7hz，1h)，4.09-3.95(m，1h)，3.23(dd，j＝15.5，7.8hz，1h)，2.67(dd，j＝15.5，8.5hz，1h)，1.46(s，9h)；

13cnmr(100mhz，cd3od)：δ157.2，142.7，139.2，127.8，126.6，124.3，123.6，79.3，78.8，60.9，35.6，27.4；

ir(kbr)：v3385，2976，2929，1694，1668，1527，1366，1173，1055，1005，755cm-1；

hrms(esi)：m/zcalculatedforc14h19no3na+[m+na]+272.1257，found272.1257.

將89mg的化合物3a置於50ml反應瓶中，加入10ml無水四氫呋喃溶解，將反應冷至0℃。在該溫度下依次加入188mg(2當量)的三苯基膦、0.14ml(2當量)偶氮二甲酸二異丙酯和0.16ml(2當量)的疊氮磷酸二苯酯，加入完畢後於0℃下反應兩小時然後升至室溫攪拌。有機相使用乙酸乙酯萃取，水洗滌，合併有機相，乾燥濃縮後柱層析得無色油狀化合物4a，產率為67％。

化合物4a的測定數據如下：

1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ7.50-7.38(m，2h)，7.35-7.19(m，3h)，5.00(d，j＝5.8hz，1h)，4.22(dt，j＝14.9，7.5hz，1h)，2.94(qd，j＝15.8，8.8hz，2h)，1.41(s，9h)；

13cnmr(100mhz，dmso-d6)：δ155.9，141.8，139.1，129.7，127.4，126.4，125.3，78.5，66.1，54.8，35.0，28.7.

進行hplc測定時條件如下。使用日本大賽璐公司生產的daicelchiralpakic-3手性色譜柱，流動相為正己烷/異丙醇(體積比)＝98/2，流動相流速為1.0ml/min，檢測波長為220nm，tmajor＝10.5min，tminor＝12.1min。產物4a的ee值為88％。

以上對本發明的具體實施例進行了描述。需要理解的是，本發明並不局限於上述特定實施方式，本領域技術人員可以在權利要求的範圍內做出各種變形或修改，這並不影響本發明的實質內容。