晶態的(1r,4r)‑6』‑氟‑N,N‑二甲基‑4‑苯基‑4』,9』‑二氫‑3』H‑螺[環己烷‑1,1』‑吡喃並[3,4,b]吲哚]‑4‑胺的製造方法與工藝

2023-07-31 19:12:06

晶態的(1r,4r)-6』-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4』,9』-二氫-3』H-螺[環己烷-1,1』-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺發明的領域本發明涉及(1r,4r)-6』-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4』,9』-二氫-3』H-螺[環己烷-1,1』-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺的各種晶形，含這些改型的藥物組合物和藥品，這些改型的應用及其富集方法。發明的背景藥學活性藥物可以以不同的固體形式存在。例如，藥物可以以具有不同物理和化學性質的不同晶形存在。不同的物理性質會使同一藥物的不同晶形具有很不相同的加工和貯存性能。這些物理性質包括，例如，熱力學穩定性、結晶形態[晶形、形狀、結構、粒度大小、粒度分布、結晶度、顏色]、漣紋行為、流動性、密度、堆密度、粉末密度、表觀密度、振實密度、可耗盡性（depletability）、可排空性（emptyability）、硬度、變形能力、可磨性、壓縮性、壓實性、脆性、彈性、熱量性質[特別是熔點]、溶解度[特別是平衡溶解度、溶解度的pH依賴性]、溶解[特別是溶解速率、特性溶解速率]、復水性、吸溼性、粘著性、粘附性、帶靜電的傾向等。此外，不同的化學性質會使同一藥物的不同晶形具有很不同的工作性能。例如，具有低吸溼性的晶形（相對於其它晶形）會有優越的化學穩定性和更長的貯存壽命穩定性（參見R.Hilfiker，Polymorphism，2006WileyVCH，pp235-242）。對用於治療癌症疼痛（以及其它的急性、內臟、神經及慢性疼痛病症）很有意義的一種具體藥物是(1r,4r)-6』-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4』,9』-二氫-3』H-螺[環己烷-1,1』-吡喃並[3,4b]吲哚]-4-胺。此藥物用下面的式(I)化合物表示。迄今已知的(1r,4r)-6』-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4』,9』-二氫-3』H-螺[環己烷-1,1』-吡喃並[3,4b]吲哚]-4-胺的固體形式在每一方面都不令人滿意，需要更優越的固體形式。特別是，需要有固體形式的(1r,4r)-6』-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4』,9』-二氫-3』H-螺[環己烷-1,1』-吡喃並[3,4b]吲哚]-4-胺，其性質與相應的固體形式或其它固體形式的非對映體（即，(1s,4s)-6』-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4』,9』-二氫-3』H-螺[環己烷-1,1』-吡喃並[3,4b]吲哚]-4-胺）不同。這兩種非對映體之一的、與這兩種非對映體的另一非對映體的相應性質不同的任一種性質都可用於使兩種非對映體彼此分離。(1r,4r)-6』-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4』,9』-二氫-3』H-螺[環己烷-1,1』-吡喃並[3,4b]吲哚]-4-胺的純固體形式的分離從藥學觀點來看是很合乎要求的。本發明的目的之一是提供比先有技術的晶形或變型優越的(1r,4r)-6』-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4』,9』-二氫-3』H-螺[環己烷-1,1』-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺的晶形或改型。此目標已被本發明實現。業已令人驚奇地發現，可以製備出具有根本不同的性質的(1r,4r)-6』-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4』,9』-二氫-3』H-螺[環己烷-1,1』-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺的不同晶形。本文描述了本發明的這些晶形。圖1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i和1I表示晶形A、B、C、D、E、F、G、H、I和L的PXRD譜圖。圖2a、2b、2c、2d、2e、2f、2g、2h、2i和2I表示晶形A、B、C、D、E、F、G、H、I和L的拉曼光譜。發明詳述通式(I)化合物可以系統地分別稱作「1,1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亞甲基)-6-氟-1,3,4,9-四氫吡喃並[3,4-b]吲哚(反式)」或「(1r,4r)-6』-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4』,9』-二氫-3』H-螺[環己烷-1,1』-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺」。通式(I)化合物可以以游離鹼形式存在。在本文中使用時，通式(I)化合物的游離鹼形式的定義包括溶劑化物、共晶和晶態形式。就本說明書而言，「游離鹼」優選意味著通式(I)化合物不是以鹽的形式、尤其不是以酸加成鹽的形式存在。通式(I)化合物的最具鹼性的官能基團是其N,N-二甲基氨基部分，因此，根據本發明，該部分優選是既不質子化、也不季銨化。換言之，該N,N-二甲基氨基部分的氮原子的自由電子對以Lewis鹼的形式存在。確定化學物質是以游離鹼還是以鹽的形式存在的方法是熟練的技術人員已知的，例如14N或15N固態NMR、x-射線衍射、IR、拉曼光譜、XPS。溶液中記錄的1H-NMR也可用來考察質子化的存在。除非另外明確指出，所有的2Θ值均指用波長為1.54060Å的CuKα輻射測得的x-射線衍射圖。術語2Θ值和度2Θ是同義詞。除非另外明確指出，所有的ppm值均指重量ppm，即，ppmw。本發明的一個優選的方面涉及(1r,4r)-6』-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4』,9』-二氫-3』H-螺[環己烷-1,1』-吡喃並[3,4b]吲哚]-4-胺的晶形。在一些優選的實施方案中，本發明的晶形在約18.9±0.5(2Θ)處有X射線衍射峰。在一些優選的實施方案中，本發明的晶形在約18.9±0.4(2Θ)處有X射線衍射峰。在一些優選的實施方案中，本發明的晶形在約18.9±0.3(2Θ)處有X射線衍射峰。所有的2Θ值均指用波長為1.54060Å的CuKα輻射測得的X射線衍射圖。優選的是，所述的X射線衍射峰顯示出相對強度為至少30%，更優選至少35%，還更優選至少40%，又更優選至少45%，最優選至少50%，特別是至少55%。優選的是，本發明的晶形在約921±5cm-1、約1002±5cm-1和約1572±5cm-1有拉曼峰。本發明的晶形可以是非溶劑化物或溶劑化物。在一項優選的實施方案中，該晶形是非溶劑化物。在另一優選的實施方案中，該晶形是溶劑化物。優選的是，該溶劑化物是選自水合物、低級醇（例如甲醇、乙醇、正丙醇和異丙醇）的溶劑化物和二甲基亞碸（DMSO）的溶劑化物，或是溶劑混合物的溶劑化物。溶劑化物優選選自一溶劑化物、半溶劑化物、二溶劑化物、三溶劑化物，及它們的混合物。在一項優選的實施方案中，該晶形是水合物，優選選自一水合物、半水合物、二水合物、三水合物，及它們的混合物。在一些優選的實施方案中，該晶形是二水合物。在另一優選的實施方案中，晶形是醇化物，優選選自甲醇化物、乙醇化物、丙醇化物（1-丙醇化物或2-丙醇化物），及它們的混合物，特別優選的是2-丙醇化物。業已出乎意料地發現，本文披露的(1r,4r)-6』-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4』,9』-二氫-3』H-螺[環己烷-1,1』-吡喃並[3,4b]吲哚]-4-胺的一些晶形，如實施例中所證實的，比其它形式具有令人驚奇的更高的穩定性。例如，晶形A具有比其它形式顯著和令人驚奇的更高穩定性。另外，業已令人驚奇地發現，在一些溶劑中，(1r,4r)-6』-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4』,9』-二氫-3』H-螺[環己烷-1,1』-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺的醇化物的溶解度可以分別地與非對映體及其溶劑化物（即，(1s,4s)-6』-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4』,9』-二氫-3』H-螺[環己烷-1,1』-吡喃並[3,4b]吲哚]-4-胺）的溶解度顯著不同。因此，這種不同的溶解度可以用來將兩種非對映體彼此分離。例如，當(1r,4r)-非對映體形成溶解度較低的醇化物，而(1s,4s)-非對映體完全不形成醇化物或形成溶解度高得多的醇化物時，(1r,4r)-非對映體可以非對映異構選擇性地被沉澱和濾出，從而容易完成(1r,4r)-非對映體的大規模純化。本發明的另一方面涉及本發明的晶形的製備方法。在優選的實施方案中，該方法包括以下步驟(a-1)將(1r,4r)-6』-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4』,9』-二氫-3』H-螺[環己烷-1,1』-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺懸浮在溶劑中。本領域技術人員已知的常規溶劑可以在這類懸浮液中作為溶劑使用，例如水或有機溶劑，所述有機溶劑選自：醇類（例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇和正丁醇）；酯類（例如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯和乙酸異丁酯）；酮類（例如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮和己-3-酮）；醚類（例如叔丁基甲基醚、乙醚、四氫呋喃、二異丙基醚和1,4-二氧六環）；腈類（例如乙腈）；芳烴（例如甲苯）；飽和烴類（例如正戊烷、正己烷和正庚烷）；氯化烴類（例如二氯甲烷和氯仿）；還有N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基甲醯胺和二甲基亞碸；及它們的混合物。在一項優選的實施方案中，溶劑包含水。在另一優選的實施方案中，溶劑包含選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、二甲基甲醯胺和二甲基亞碸的至少一種有機溶劑。在又一優選的實施方案中，溶劑包含至少一種有機溶劑，選自：C4至C6醇類，例如正丁醇；酯類，例如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯和乙酸異丁酯；酮類，例如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮和己-3-酮；醚類，例如叔丁基甲基醚、乙醚、四氫呋喃、二異丙基醚和1,4-二氧六環；腈類，例如乙腈；芳烴類，例如甲苯；氯化烴類，例如二氯甲烷和氯仿；及它們的混合物。在一項優選的實施方案中，溶劑既不含水，也不含選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、二甲基甲醯胺和二甲基亞碸的任何溶劑。優選的是，在本發明方法中，步驟(a-1)在低於或處在各自溶劑的沸點溫度進行，優選溫度在不高於80℃，更優選不高於60℃，更加優選不高於40℃，特別是在15-35℃的溫度範圍內。優選的是，在本發明方法中，將步驟(a-1)中得到的懸浮液攪拌至少2小時，優選至少4小時，更優選至少8小時，還更優選至少12小時，又更優選至少16小時，最優選至少24小時，特別是至少2天的時段。優選的是，本發明方法還包括以下步驟：(b-1)將步驟(a-1)得到的固體分離，優選濾出。本發明方法還優選包括以下步驟(c-1)將步驟(b-1)中得到的固體乾燥。優選的是，在本發明的方法中，步驟(c-1)在空氣中進行。然而，也可以在真空下乾燥，更優選在0-900毫巴的真空下乾燥，甚至更優選在1-500毫巴的真空下乾燥，特別是在10-200毫巴的真空下乾燥。在本發明的方法中，優選步驟(c-1)在0-60℃、優選10℃-50℃、更優選20-40℃的溫度範圍內進行。在另一優選的實施方案中，本發明方法包括以下步驟(a-2)將(1r,4r)-6』-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4』,9』-二氫-3』H-螺[環己烷-1,1』-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺溶在溶劑中。本領域技術人員已知的常規溶劑可以在此類懸浮液中作為溶劑使用，特別是有機溶劑，該溶劑選自：醇類，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇和正丁醇；酯類，例如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯和乙酸異丁酯；酮類，例如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮和己-3-酮；醚類，例如叔丁基甲基醚、乙醚、四氫呋喃、二異丙基醚和1,4-二氧六環；腈類，例如乙腈；芳烴類，例如甲苯；氯化烴類，例如二氯甲烷和氯仿；還有N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基甲醯胺和二甲基亞碸；以及它們的混合物。飽和烴（例如正戊烷、正己烷和正庚烷）及水不太合適，化合物(1r,4r)-6』-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4』,9』-二氫-3』H-螺[環己烷-1,1』-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺在這些物質中僅能較差地溶解。但是，這些物質和至少一種上面列出的溶劑的混合物，例如含有飽和烴和其它至少一種選自酮、醚和氯化烴的溶劑的混合物，也可以使用。例如，正庚烷/丁酮、正庚烷/二氯甲烷、正庚烷/丙酮、正庚烷/四氫呋喃、正己烷/丁酮、正己烷/二氯甲烷、正己烷/丙酮和正己烷/四氫呋喃混合物也是優選的。在本發明的方法中，步驟(a-2)優選在低於或處在各自溶劑的沸點的溫度進行，優選在不高於80℃的溫度，更優選不高於60℃，還更優選不高於40℃，特別是在20-40℃的溫度範圍。在一項優選的實施方案中，本發明方法還包括以下步驟(b-2)蒸發掉步驟(a-2)中得到的溶液中的溶劑。合適的蒸發溶劑的方法是本領域技術人員已知的。在本發明方法中，溶劑優選在空氣、空氣流或惰性氣流中蒸發，特別是氬氣或氮氣流。但是，根據要得到的晶形，也可以在真空下蒸發溶劑，例如使用旋轉蒸發器蒸發。在本發明方法中，溶劑優選在室溫下蒸發。但是，根據要得到的晶形，也可以在高溫，例如在20℃-60℃的範圍蒸發溶劑。在另一優選的實施方案中，本發明方法還包括以下步驟(b-2')從步驟(a-2)中得到的溶液中沉澱出(1r,4r)-6』-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4』,9』-二氫-3』H-螺[環己烷-1,1』-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺。合適的沉澱方法是本領域技術人員已知的。在本發明方法中，步驟(b-2')可通過減小步驟(a-2)中得到的溶液的體積和/或冷卻該溶液來進行，優選冷卻到至多15℃的溫度，更優選至多10℃，甚至更優選至多4-8℃，和/或將該溶液冷卻，優選到低於步驟(a-2)的溫度至少10℃，更優選至少低30℃，甚至更優選至少低60℃。在一項優選的實施方案中，步驟(b-2')優選通過向步驟(a-2)得到的溶液中加入(1r,4r)-6』-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4』,9』-二氫-3』H-螺[環己烷-1,1』-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺在其中溶解差的介質（「抗溶劑」）來進行。所述的介質優選選自飽和烴（例如正戊烷、正己烷和正庚烷）、醚（例如叔丁基甲基醚和二異丙基醚）、乙醇和水。(1r,4r)-6』-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4』,9』-二氫-3』H-螺[環己烷-1,1』-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺在其中溶解差的介質（沉澱劑或抗溶劑）的數量優選如此選擇，即，剛加入它，溶解的組分就開始沉澱。溶解的組分的沉澱優選在該沉澱劑加入時立即開始，或是延遲2秒到120分鐘。優選的是，溶解組分的沉澱在最多60分鐘的時限內開始，更優選至多30分鐘，還更優選至多10分鐘，又更優選至多5分鐘，最優選至多2分鐘，特別是至多30秒。在一項特別優選的實施方案中，溶解組分在加入沉澱劑時立即開始沉澱。另外，(1r,4r)-6』-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4』,9』-二氫-3』H-螺[環己烷-1,1』-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺於其中溶解很差的介質（沉澱劑或抗溶劑）優選如此選擇，即，在該抗溶劑完全加入後，溶解組分在最多90分鐘時限內、更優選最多80分鐘內、還更優選至多70分鐘內、最優選至多60分鐘內完全沉澱或至少高達初始量的90%沉澱。在本發明方法中，在步驟(b-2)或分別地(b-2')之後，優選所有其它步驟均在40℃和0℃之間、優選在35℃和5℃之間、更優選在25℃和15℃之間的溫度進行。本發明方法優選還包括以下步驟：(c-2')分離，優選濾出步驟(b-2')中得到的沉澱。本發明方法優選還包括以下步驟：(d-2')將步驟(c-2')中得到的固體乾燥。優選的是，在本發明方法中，步驟(d-2')在空氣或惰性氣流下進行，例如氬氣或氮氣流。但是，依據要得到的晶形，也可以在高溫（例如20-60℃）範圍內蒸發溶劑。下面，提到的任何「晶形」均指(1r,4r)-6』-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4』,9』-二氫-3』H-螺[環己烷-1,1』-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺的晶形。本發明的另一方面涉及晶形A。優選本發明的晶形A有選自以下位置的一個或多個X射線衍射峰：約17.6±0.2(2Θ)、約18.3±0.2(2Θ)、約18.6±0.2(2Θ)、約25.8±0.2(2Θ)和約26.3±0.2(2Θ)。在一些優選的實施方案中，該晶形在約18.3±0.2(2Θ)處含有一個X射線衍射峰。在一些優選的實施方案中，該晶形在約18.3±0.2(2Θ)和約18.6±0.2(2Θ)處含有X射線衍射峰。在一些優選的實施方案中，晶形A的特徵是其X射線粉末衍射圖在約18.3±0.2度2θ、約18.6±0.2度2θ和約26.3±0.2度2θ處含有特徵峰。在一些實施方案中，該X射線粉末衍射圖還在約11.7±0.2度2θ和約31.6±0.2度2θ處含有特徵峰。在一些優選的實施方案中，晶形A的特徵是其X射線粉末衍射圖在約18.3±0.2度2θ、約18.6±0.2度2θ、約26.3±0.2度2θ和任選地在約17.6±0.2度2θ及/或約19.4±0.2度2θ處含有特徵峰。在一些優選的實施方案中，晶形A在約17.6±0.2(2Θ)、約18.3±0.2(2Θ)、約18.6±0.2(2Θ)、約26.3±0.2(2Θ)和任選地在約25.8±0.2(2Θ)處含有X射線衍射峰。本發明的晶形A另外還可以有至少一個X射線衍射峰，選自：約7.8±0.2(2Θ)、約13.5±0.2(2Θ)、約16.8±0.2(2Θ)、約19.4±0.2(2Θ)、約19.7±0.2(2Θ)、約27.6±0.2(2Θ)和約28.3±0.2(2Θ)。另外，本發明的晶形A還可具有以下特徵：除了選自約17.6±0.2(2Θ)、約18.3±0.2(2Θ)、約18.6±0.2(2Θ)、約25.8±0.2(2Θ)和約26.3±0.2(2Θ)的一個或多個X射線衍射峰和任選地選自約7.8±0.2(2Θ)、約13.5±0.2(2Θ)、約16.8±0.2(2Θ)、約19.4±0.2(2Θ)、約19.7±0.2(2Θ)、約27.6±0.2(2Θ)和約28.3±0.2(2Θ)的一個或多個X射線衍射峰之外，它另有至少一個選自約12.2±0.2(2Θ)、約20.6±0.2(2Θ)、約22.3±0.2(2Θ)、約22.6±0.2(2Θ)、約23.5±0.2(2Θ)、約23.9±0.2(2Θ)、約25.0±0.2(2Θ)、約29.1±0.2(2Θ)和約30.0±0.2(2Θ)的X射線衍射峰。本發明的晶形A還可具有以下特徵：除了選自約17.6±0.2(2Θ)、約18.3±0.2(2Θ)、約18.6±0.2(2Θ)、約25.8±0.2(2Θ)和約26.3±0.2(2Θ)的一個或多個X射線衍射峰和任選地選自約7.8±0.2(2Θ)、約13.5±0.2(2Θ)、約16.8±0.2(2Θ)、約19.4±0.2(2Θ)、約19.7±0.2(2Θ)、約27.6±0.2(2Θ)和約28.3±0.2(2Θ)的一個或多個X射線衍射峰，以及任選地選自約12.2±0.2(2Θ)、約20.6±0.2(2Θ)、約22.3±0.2(2Θ)、約22.6±0.2(2Θ)、約23.5±0.2(2Θ)、約23.9±0.2(2Θ)、約25.0±0.2(2Θ)、約29.1±0.2(2Θ)和約30.0±0.2(2Θ)的一個或多個X射線衍射峰之外，它另外還有至少一個選自約8.8±0.2(2Θ)、約9.1±0.2(2Θ)、約10.5±0.2(2Θ)、約11.7±0.2(2Θ)、約15.2±0.2(2Θ)、約16.0±0.2(2Θ)、約21.5±0.2(2Θ)、約22.0±0.2(2Θ)、約24.2±0.2(2Θ)、約27.2±0.2(2Θ)、約29.5±0.2(2Θ)、約31.6±0.2(2Θ)、約32.3±0.2(2Θ)、約32.6±0.2(2Θ)和約33.8±0.2(2Θ)的X射線衍射峰。以上列出的所有2Θ值均指用波長為1.54060Å的CuKα輻射測定的X射線衍射圖。在DSC分析中，本發明的晶形A優選顯示一個峰溫在約295-310℃的吸熱過程（即，該晶形在約295-310℃熔化吸熱），例如在約298-308℃，或者甚至在約300-306℃，或在約302-305℃。在一些優選的實施方案中，該晶形顯示一個峰溫為約303-304℃的吸熱過程。本發明的晶形A還可具有以下特徵：在約1569±2cm-1處有至少一個拉曼峰和/或在約1002±2cm-1處有至少一個拉曼峰。在這方面應當清楚，這裡所述的所有拉曼峰都應理解為還另外包括所述數值的近似值（或約值）。例如，當本文披露晶形在1569±2cm-1處有拉曼峰時，應當理解為該晶形在約1569±2cm-1處有拉曼峰。本發明的晶形A還可具有以下特徵：它在約1569±2cm-1處有拉曼峰和/或在約1002±2cm-1處有拉曼峰；以及/或者一個或多個選自以下位置的拉曼峰：約921±2cm-1、約1308±2cm-1、約1583±2cm-1和約3057±2cm-1；和/或一個或多個選自以下位置的拉曼峰：約152±2cm-1、約170±2cm-1、約184±2cm-1、約202±2cm-1、約254±2cm-1、約488±2cm-1、約679±2cm-1、約828±2cm-1、約911±2cm-1、約981±2cm-1、約1031±2cm-1、約1289±2cm-1、約1453±2cm-1、約1475±2cm-1、約2921±2cm-1、約2947±2cm-1、約2960±2cm-1和約3066±2cm-1。本發明的晶形A還可具有以下特徵：它具有一個或多個選自以下位置的拉曼峰：約365±2cm-1、約420±2cm-1、約519±2cm-1、約544±2cm-1、約609±2cm-1、約620±2cm-1、約636±2cm-1、約694±2cm-1、約714±2cm-1、約785±2cm-1、約8、約872±2cm-1、約943±2cm-1、約1049±2cm-1、約1067±2cm-1、約1111±2cm-1、約1128±2cm-1、約1156±2cm-1、約1188±2cm-1、約1200±2cm-1、約1235±2cm-1、約1265±2cm-1、約1337±2cm-1、約1370±2cm-1、約1405±2cm-1、約1420±2cm-1、約1628±2cm-1、約2793±2cm-1、約2851±2cm-1和約2871±2cm-1。本發明的另一方面涉及上述晶形A的製備方法。在一項優選的實施方案中，該方法包括以下步驟：(a-1)將(1r,4r)-6』-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4』,9』-二氫-3』H-螺[環己烷-1,1』-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺懸浮在溶劑中。優選的是，所述溶劑選自：C4至C6醇類，例如正丁醇；酯類，例如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯和乙酸異丁酯；酮類，例如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮和己-3-酮；醚類，例如叔丁基甲基醚、乙醚、四氫呋喃、二異丙基醚和1,4-二氧六環；腈類，例如乙腈；芳烴類，例如甲苯；氯化烴類，例如二氯甲烷和氯仿；及它們的混合物。所述溶劑優選既不含水，也不含選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、二甲基甲醯胺和二甲基亞碸的任何溶劑。在本發明的方法中，優選步驟(a-1)在低於或處在各自溶劑的沸點溫度進行，優選在不高於80℃的溫度進行，更優選不高於60℃，甚至更優選不高於40℃，特別是在15-35℃的溫度範圍內。優選將步驟(a-1)中得到的懸浮液攪拌至少2小時的一段時間，優選至少4小時，更優選至少8小時，還更優選至少12小時，又更優選至少16小時，最優選至少24小時，特別是至少2天。本發明方法優選還包括以下步驟：(b-1)將步驟(a-1)中得到的固體分離，優選濾出。本發明方法優選還包括以下步驟：(c-1)將步驟(b-1)中得到的固體乾燥。在本發明方法中，優選步驟(c-1)在空氣中進行。但是，也可以在真空下，更優選在0-900毫巴，還更優選在1-500毫巴的真空下，特別是在10-200毫巴的真空下乾燥。在本發明的方法中，步驟(c-1)優選在0-60℃的溫度範圍內進行，優選10-50℃，更優選20-40℃。本發明的另一方面涉及上述晶形A的製備方法，包括以下步驟：(a-2)將(1r,4r)-6』-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4』,9』-二氫-3』H-螺[環己烷-1,1』-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺溶在溶劑中。優選的是，所述溶劑選自：C4至C6醇類，例如正丁醇；酯類，例如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯和乙酸異丁酯；酮類，例如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮和己-3-酮；醚類，例如叔丁基甲基醚、乙醚、四氫呋喃、二異丙基醚和1,4-二氧六環；腈類，例如乙腈；芳烴類，例如甲苯；氯化烴類，例如二氯甲烷和氯仿；及它們的混合物。飽和烴（例如正戊烷、正己烷和正庚烷，進一步含有選自酮、醚和氯化烴的至少一種溶劑）的混合物也可以使用。例如，正庚烷/丁酮、正庚烷/二氯甲烷、正庚烷/丙酮、正庚烷/四氫呋喃、正己烷/丁酮、正己烷/二氯甲烷、正己烷/丙酮和正己烷/四氫呋喃混合物也是優選的溶劑。所述溶劑優選既不含水，也不含任何選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、二甲基甲醯胺和二甲基亞碸的溶劑。在本發明的方法中，步驟(a-2)優選在不高於80℃的溫度進行，更優選不超過60℃，還更優選不超過40℃，特別是在20-40℃的溫度範圍內進行。在一項優選的實施方案中，本發明方法還包括以下步驟：(b-2)蒸發步驟(a-2)中得到的溶液中的溶劑。蒸發溶劑的合適方法是本領域技術人員已知的。優選的是，在本發明方法中，溶劑是在空氣、空氣流或惰性氣體流中蒸發，特別是氬氣或氮氣流。但是，也可以在真空下，例如用旋轉蒸發器，蒸發溶劑。在本發明方法中，優選在室溫下蒸發溶劑。但是，也可以在高溫下，例如在20-60℃的範圍內蒸發溶劑。在另一優選的實施方案中，本發明方法還包括以下步驟：(b-2')從步驟(a-2)中得到的溶液中沉澱(1r,4r)-6』-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4』,9』-二氫-3』H-螺[環己烷-1,1』-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺。合適的沉澱方法是本領域技術人員已知的。優選的是，在本發明方法中，步驟(b-2')可通過減小步驟(a-2)得到的溶液的體積和/或通過將該溶液冷卻來進行，優選冷卻到最高15℃，更優選最高10℃，還更優選最高4-8℃，和/或優選將該溶液冷卻到比步驟(a-2)的溫度至少低10℃，更優選至少低30℃，還更優選至少低60℃的溫度。優選的是，在本發明方法中，在步驟(b-2')中沉澱之後，所有其它步驟均在40℃和0℃之間的溫度進行，優選在35和5℃之間，更優選在25和15℃之間。利用上述方法，任何形式的(1r,4r)-6』-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4』,9』-二氫-3』H-螺[環己烷-1,1』-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺，包括根據本發明的晶形B、C、D、E、F、G、H、I和L，都可以轉化成本發明的晶形A。本發明的另一方面涉及能用上述方法得到的晶形A。晶形A在室溫下在最高達60%的相對溫度都是熱力學穩定的。它能通過將任何其它形式的(1r,4r)-6』-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4』,9』-二氫-3』H-螺[環己烷-1,1』-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺在室溫下懸浮於多種有機溶劑（例如醚類，如叔丁基甲基醚；酮類，如丙酮；酯類，如乙酸乙酯；1BuOH或甲苯）中得到。熱力學穩定性是重要的。在藥物中使用最穩定的變型，可以特別地保證其在存貯期間藥物製劑中的活性成分不發生晶體轉化或多晶形轉化。這是有利的，因為，不然的話，藥物的性質會由於不太穩定的變型轉化成更穩定的變型而發生變化。就服用形式的藥理性質而言，這會造成例如活性成分的溶解度改變，伴隨著釋放特性變化並因此還引起生物利用度改變。最後，這會引起藥物的存貯穩定性不足。本發明的又一方面涉及晶形B。優選的是，本發明的晶形B具有選自以下位置的一個或多個X射線衍射峰：約8.9±0.2(2Θ)、約9.8±0.2(2Θ)、約15.7±0.2(2Θ)、約16.7±0.2(2Θ)、約17.8±0.2(2Θ)、約18.4±0.2(2Θ)、約19.2±0.2(2Θ)、約19.7±0.2(2Θ)、約20.4±0.2(2Θ)、約21.8±0.2(2Θ)、約24.1±0.2(2Θ)、約25.1±0.2(2Θ)、約26.0±0.2(2Θ)和約31.1±0.2(2Θ)。在一些優選的實施方案中，該晶形在約17.8±0.2(2Θ)處含有X射線衍射峰。在一些優選的實施方案中，該晶形在約9.8±0.2(2Θ)和約17.8±0.2(2Θ)處含有X射線衍射峰。在一些優選的實施方案中，晶形B在約9.8±0.2(2Θ)、約16.7±0.2(2Θ)、約17.8±0.2(2Θ)、約24.1±0.2(2Θ)和任選地在19.2±0.2(2Θ)處含有X射線衍射峰。本發明的晶形B可以另外有至少一個選自約20.0±0.2(2Θ)、約25.4±0.2(2Θ)、約27.1±0.2(2Θ)、約28.1±0.2(2Θ)和約29.2±0.2(2Θ)的X射線衍射峰。另外，本發明的晶形B還可具有以下特徵：除了選自約8.9±0.2(2Θ)、約9.8±0.2(2Θ)、約15.7±0.2(2Θ)、約16.7±0.2(2Θ)、約17.8±0.2(2Θ)、約18.4±0.2(2Θ)、約19.2±0.2(2Θ)、約19.7±0.2(2Θ)、約20.4±0.2(2Θ)、約21.8±0.2(2Θ)、約24.1±0.2(2Θ)、約25.1±0.2(2Θ)、約26.0±0.2(2Θ)和約31.1±0.2(2Θ)的一個或多個X射線衍射峰和任選地選自約20.0±0.2(2Θ)、約25.4±0.2(2Θ)、約27.1±0.2(2Θ)、約28.1±0.2(2Θ)和約29.2±0.2(2Θ)的一個或多個X射線衍射峰之外，它另外還有至少一個選自約12.0±0.2(2Θ)、約16.2±0.2(2Θ)、約21.4±0.2(2Θ)、約22.6±0.2(2Θ)、約26.7±0.2(2Θ)、約27.9±0.2(2Θ)、約29.7±0.2(2Θ)、約30.3±0.2(2Θ)、約32.7±0.2(2Θ)、約32.9±0.2(2Θ)、約33.5±0.2(2Θ)和約34.9±0.2(2Θ)的X射線衍射峰。本發明的晶形B還可具有以下特徵：除了選自約8.9±0.2(2Θ)、約9.8±0.2(2Θ)、約15.7±0.2(2Θ)、約16.7±0.2(2Θ)、約17.8±0.2(2Θ)、約18.4±0.2(2Θ)、約19.2±0.2(2Θ)、約19.7±0.2(2Θ)、約20.4±0.2(2Θ)、約21.8±0.2(2Θ)、約24.1±0.2(2Θ)、約25.1±0.2(2Θ)、約26.0±0.2(2Θ)和約31.1±0.2(2Θ)的一個或多個X射線衍射峰和任選地選自約20.0±0.2(2Θ)、約25.4±0.2(2Θ)、約27.1±0.2(2Θ)、約28.1±0.2(2Θ)和約29.2±0.2(2Θ)的一個或多個X射線衍射峰，以及任選地選自約12.0±0.2(2Θ)、約21.4±0.2(2Θ)、約22.6±0.2(2Θ)、約26.7±0.2(2Θ)、約29.7±0.2(2Θ)、約30.3±0.2(2Θ)、約32.7±0.2(2Θ)、約32.9±0.2(2Θ)、約33.5±0.2(2Θ)和約34.9±0.2(2Θ)的一個或多個X射線衍射峰之外，它另外還有至少一個選自約10.5±0.2(2Θ)、約14.2±0.2(2Θ)、約14.6±0.2(2Θ)、約16.2±0.2(2Θ)、約23.5±0.2(2Θ)、約27.9±0.2(2Θ)、約31.8±0.2(2Θ)和約33.9±0.2(2Θ)的X射線衍射峰。以上列出的所有2Θ值均指用波長1.54060Å的CuKα輻射測定的X-射線衍射圖。在DSC分析中，本發明的晶形B優選顯示一個峰溫在約108-118℃的吸熱過程，更優選在約109-117℃，還更優選在約110-116℃，又更優選在約111-115℃，特別是在約111-114℃。在DSC分析中，本發明的晶形B優選顯示一個峰溫在約184-194℃的吸熱過程，更優選在約185-193℃，還更優選在約186-192℃，又更優選在約187-191℃，特別是在約187-190℃。在DSC分析中，本發明的晶形B還可以顯示一個峰溫在約202-204℃的放熱過程，更優選在約203-213℃，還更優選在約204-212℃，又更優選在約205-211℃，特別是在約206-210℃。本發明的晶形B還可以顯示一個峰溫在約290-300℃的吸熱過程，更優選在約291-299℃，還更優選在約292-298℃，又更優選在約293-297℃，特別是在約294-297℃。本發明的晶形B還可具有以下特徵：它至少有一個在約1003±2cm-1的拉曼峰，和/或至少一個在約1571±2cm-1的拉曼峰，和/或至少一個在約1581±2cm-1的拉曼峰。本發明的晶形B還可具有以下特徵：它在約1003±2cm-1處有一個拉曼峰和/或在約1571±2cm-1處有至少一個拉曼峰和/或在約1581±2cm-1處有至少一個拉曼峰；和/或有一個或多個選自約154±2cm-1、約173±2cm-1、約923±2cm-1、約1299±2cm-1、約1476±2cm-1、約3064±2cm-1和約3072±2cm-1處的拉曼峰；和/或選自約217±2cm-1、約259±2cm-1、約370±2cm-1、約492±2cm-1、約683±2cm-1、約825±2cm-1、約1028±2cm-1、約1204±2cm-1、約1268±2cm-1、約1374±2cm-1、約1433±2cm-1、約1460±2cm-1、約2911±2cm-1、約2950±2cm-1、約2965±2cm-1和約2984±2cm-1的一個或多個拉曼峰。本發明的晶形B還可具有以下特徵：它有一個或多個拉曼峰，這些峰選自：約301±2cm-1、約318±2cm-1、約395±2cm-1、約437±2cm-1、約518±2cm-1、約545±2cm-1、約560±2cm-1、約607±2cm-1、約621±2cm-1、約633±2cm-1、約716±2cm-1、約764±2cm-1、約785±2cm-1、約865±2cm-1、約947±2cm-1、約983±2cm-1、約1039±2cm-1、約1053±2cm-1、約1074±2cm-1、約1110±2cm-1、約1119±2cm-1、約1141±2cm-1、約1163±2cm-1、約1174±2cm-1、約1191±2cm-1、約1233±2cm-1、約1341±2cm-1、約1356±2cm-1、約1630±2cm-1、約2794±2cm-1、約2846±2cm-1和約2879±2cm-1。本發明的另一方面涉及製備上述晶形B的方法，包括以下步驟(a-1)將(1r,4r)-6』-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4』,9』-二氫-3』H-螺[環己烷-1,1』-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺懸浮在溶劑中。在用於製備本發明的晶形B的方法中，溶劑優選含水。在一項優選的實施方案中，該溶劑是水。在另一優選的實施方案中，該溶劑含有水以及至少一種有機溶劑，優選該有機溶劑選自：C4至C6醇類，例如正丁醇；酯類，例如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯和乙酸異丁酯；酮類，例如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮和己-3-酮；醚類，例如叔丁基甲基醚、乙醚、四氫呋喃、二異丙基醚和1,4-二氧六環；特別優選的是THF/水混合物。優選的是，步驟(a-1)在低於或處在各自溶劑的沸點的溫度進行，優選在不超過80℃、更優選不超過60℃、甚至更優選不超過40℃的溫度、特別是在15-35℃的溫度範圍內進行。優選的是，將步驟(a-1)中得到的懸浮液攪拌至少2小時，優選至少4小時，更優選至少8小時，還更優選至少12小時，又更優選至少16小時，最優選至少24小時，特別是至少2天的時段。本發明方法優選還包括以下步驟：(b-1)分離、優選濾出步驟(a-1)中得到的固體。本發明方法優選還包括以下步驟：(c-1)將步驟(b-1)中得到的固體乾燥。在本發明的方法中，步驟(c-1)優選在空氣或惰性氣流（例如氬氣或氮氣流）中進行。步驟(c-1)優選在環境溫度進行。本發明的另一方面涉及製備上述晶形B的方法，包括以下步驟：(a-2)將(1r,4r)-6』-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4』,9』-二氫-3』H-螺[環己烷-1,1』-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺溶在有機溶劑中。在一些優選的實施方案中，該有機溶劑選自四氫呋喃、1,4-二氧六環和二甲基亞碸。優選的是，步驟(a-2)在低於或處在各自溶劑的沸點的溫度進行，優選在不超過80℃、更優選不超過60℃、還更優選不超過40℃的溫度、特別是在20-40℃的溫度範圍內進行。本發明方法優選還包括以下步驟：(b-2')通過加水，使步驟(a-2)中得到的溶液中的(1r,4r)-6』-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4』,9』-二氫-3』H-螺[環己烷-1,1』-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺沉澱。水的數量可以優選地如此選擇，即，剛一加入水，溶解組分就開始沉澱。優選的是，在加水後至多5分鐘開始沉澱，特別是加水後立即沉澱。優選的是，在本發明方法中，沉澱步驟(b-2')之後的所有其它步驟均在40和0℃之間的溫度進行，優選在35和5℃之間，更優選在25和15℃之間。本發明方法還優選包括以下步驟：(c-2')將步驟(b-2')中得到的沉澱分離，優選濾出。本發明方法還優選包括以下步驟：(d-2')將步驟(c-2')中得到的固體乾燥。在本發明方法中，步驟(d-2')優選在空氣或惰性氣流（例如氬氣或氮氣流）下進行。本發明的另一方面涉及可用上述方法得到的晶形B。結晶的晶形B在室溫和≥40%相對溼度下是熱力學穩定的。它可以通過將其它形式的(1r,4r)-6』-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4』,9』-二氫-3』H-螺[環己烷-1,1』-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺懸浮在水中得到。本發明的另一方面涉及晶形C。優選的是，本發明的晶形C有一個或多個選自以下位置的X射線衍射峰：約9.1±0.2(2Θ)、約9.5±0.2(2Θ)、約16.8±0.2(2Θ)、約18.2±0.2(2Θ)、約18.6±0.2(2Θ)、約19.0±0.2(2Θ)、約19.3±0.2(2Θ)、約19.5±0.2(2Θ)、約22.2±0.2(2Θ)、約25.4±0.2(2Θ)和約27.5±0.2(2Θ)。在一些優選的實施方案中，該晶形在約18.2±0.2(2Θ)處含有X射線衍射峰。在一些優選的實施方案中，晶形C在約9.1±0.2(2Θ)、約9.5±0.2(2Θ)、約16.8±0.2(2Θ)、約18.2±0.2(2Θ)和任選地在19.3±0.2(2Θ)處含有X射線衍射峰。本發明的晶形C還可另有至少一個選自以下位置的X射線衍射峰：約14.3±0.2(2Θ)、約17.5±0.2(2Θ)、約20.7±0.2(2Θ)、約21.7±0.2(2Θ)、約23.6±0.2(2Θ)、約24.2±0.2(2Θ)、約24.9±0.2(2Θ)、約25.8±0.2(2Θ)和約30.3±0.2(2Θ)。另外，本發明的晶形C可具有以下特徵：除了選自約9.1±0.2(2Θ)、約9.5±0.2(2Θ)、約16.8±0.2(2Θ)、約18.2±0.2(2Θ)、約18.6±0.2(2Θ)、約19.0±0.2(2Θ)、約19.3±0.2(2Θ)、約19.5±0.2(2Θ)、約22.2±0.2(2Θ)、約25.4±0.2(2Θ)和約27.5±0.2(2Θ)的一個或多個X射線衍射峰和任選地選自約14.3±0.2(2Θ)、約17.5±0.2(2Θ)、約20.7±0.2(2Θ)、約21.7±0.2(2Θ)、約23.6±0.2(2Θ)、約24.2±0.2(2Θ)、約24.9±0.2(2Θ)、約25.8±0.2(2Θ)和約30.3±0.2(2Θ)的一個或多個X射線衍射峰之外，它另有至少一個選自以下位置的X射線衍射峰：約14.8±0.2(2Θ)、約22.5±0.2(2Θ)、約26.2±0.2(2Θ)、約26.5±0.2(2Θ)、約28.1±0.2(2Θ)、約28.7±0.2(2Θ)、約29.4±0.2(2Θ)、約32.3±0.2(2Θ)和約33.6±0.2(2Θ)。本發明的晶形C還可具有以下特徵：除了選自約9.1±0.2(2Θ)、約9.5±0.2(2Θ)、約16.8±0.2(2Θ)、約18.2±0.2(2Θ)、約18.6±0.2(2Θ)、約19.0±0.2(2Θ)、約19.3±0.2(2Θ)、約19.5±0.2(2Θ)、約22.2±0.2(2Θ)、約25.4±0.2(2Θ)和約27.5±0.2(2Θ)的一個或多個X射線衍射峰和任選地選自約14.3±0.2(2Θ)、約17.5±0.2(2Θ)、約20.7±0.2(2Θ)、約21.7±0.2(2Θ)、約23.6±0.2(2Θ)、約24.2±0.2(2Θ)、約24.9±0.2(2Θ)、約25.8±0.2(2Θ)和約30.3±0.2(2Θ)的一個或多個X射線衍射峰，以及任選地選自約14.8±0.2(2Θ)、約22.5±0.2(2Θ)、約26.2±0.2(2Θ)、約26.5±0.2(2Θ)、約28.1±0.2(2Θ)、約28.7±0.2(2Θ)、約29.4±0.2(2Θ)、約32.3±0.2(2Θ)和約33.6±0.2(2Θ)的一個或多個X射線衍射峰之外，它另外還有至少一個選自以下位置的X射線衍射峰：約7.8±0.2(2Θ)、約10.4±0.2(2Θ)、約11.1±0.2(2Θ)、約12.2±0.2(2Θ)、約13.5±0.2(2Θ)、約15.3±0.2(2Θ)、約16.1±0.2(2Θ)和約34.5±0.2(2Θ)。上面列出的所有2Θ值均指用波長1.54060Å的CuKα輻射測定的X射線衍射圖。在DSC分析中，本發明的晶形C優選顯示一個峰溫在約130-140℃的吸熱過程，更優選在約131-139℃，還更優選在約132-138℃，又更優選在約133-137℃，特別是在約133-136℃。在DSC分析中，本發明的晶形C還可以顯示一個峰溫在約110-120℃的吸熱過程，更優選在約111-119℃，還更優選在約112-118℃，又更優選在約113-117℃，特別是在約113-116℃。本發明的晶形C還可顯示一個峰溫在約243-253℃的吸熱過程，更優選在約244-252℃，還更優選在約245-251℃，又更優選在約246-250℃，特別是在約246-249℃。本發明的晶形C還可顯示一個峰溫在約292-302℃的吸熱過程，更優選在約293-301℃，還更優選在約294-300℃，特別是在約295-299℃。本發明的晶形C還可具有以下特徵：它在約1003±2cm-1處有至少一個拉曼峰和/或在約1570±2cm-1處含有至少一個拉曼峰和/或在約1587±2cm-1處含有至少一個拉曼峰。本發明的晶形C還可具有以下特徵：它在約1003±2cm-1處含有一個拉曼峰和/或在約1570±2cm-1處含有至少一個拉曼峰和/或在約1587±2cm-1處含有至少一個拉曼峰；和/或有選自約156±2cm-1、約171±2cm-1、約183±2cm-1、約922±2cm-1、約1299±2cm-1、約1478±2cm-1、約2932±2cm-1、約2951±2cm-1和約3070±2cm-1的一個或多個拉曼峰；和/或選自約210±2cm-1、約253±2cm-1、約491±2cm-1、約682±2cm-1、約829±2cm-1、約913±2cm-1、約1028±2cm-1、約1203±2cm-1、約1373±2cm-1、約1435±2cm-1、約1462±2cm-1、約2845±2cm-1、約2856±2cm-1、約2890±2cm-1、約2977±2cm-1和約2990±2cm-1的一個或多個拉曼峰。本發明的晶形C還可具有以下特徵：它有選自以下位置的一個或多個拉曼峰：約371±2cm-1、約394±2cm-1、約432±2cm-1、約520±2cm-1、約542±2cm-1、約560±2cm-1、約608±2cm-1、約621±2cm-1、約633±2cm-1、約712±2cm-1、約786±2cm-1、約885±2cm-1、約948±2cm-1、約983±2cm-1、約1051±2cm-1、約1077±2cm-1、約1111±2cm-1、約1119±2cm-1、約1157±2cm-1、約1189±2cm-1、1231±2cm-1、約1265±2cm-1、約1339±2cm-1、約1630±2cm-1和約2794±2cm-1。本發明的另一方面涉及製備上述晶形C的方法，包括以下步驟(a-1)將(1r,4r)-6』-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4』,9』-二氫-3』H-螺[環己烷-1,1』-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺懸浮在含乙醇的溶劑中。該溶劑優選是乙醇。優選步驟(a-1)在低於或處在各自溶劑的沸點溫度進行，優選該溫度不超過80℃，更優選不超過60℃，還更優選不超過40℃，特別是在15-35℃的溫度範圍。優選的是，將步驟(a-1)中得到的懸浮液攪拌至少2小時，優選至少4小時，更優選至少8小時，還更優選至少12小時，又更優選至少16小時，最優選至少24小時，特別是至少2天的時段。本發明方法優選還包括以下步驟：(b-1)將步驟(a-1)中得到的固體分離，優選濾出。本發明方法優選還包括以下步驟：(c-1)將步驟(b-1)中得到的固體乾燥。優選的是，在本發明方法中，步驟(c-1)在空氣或惰性氣流（例如氬氣或氮氣流）下進行。步驟(c-1)優選在環境溫度進行。本發明的另一方面涉及上述晶形C的製備方法，包括以下步驟(a-2)將(1r,4r)-6』-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4』,9』-二氫-3』H-螺[環己烷-1,1』-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺溶解在有機溶劑中。在一些優選的實施方案中，該有機溶劑選自丙酮、2-丁酮、二氯甲烷、四氫呋喃、1,4-二氧六環和二甲基亞碸。優選的是，步驟(a-2)在低於或處在各自溶劑的沸點的溫度進行，優選該溫度不超過80℃，更優選不超過60℃，還更優選不超過40℃，特別是在20-40℃的溫度範圍內。本發明方法優選還包括以下步驟：(b-2')通過加入乙醇，使步驟(a-2)中得到的溶液中的(1r,4r)-6』-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4』,9』-二氫-3』H-螺[環己烷-1,1』-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺沉澱。乙醇的數量可優選地如此選擇，即，剛加入它，溶解的組分就開始沉澱。優選在加入乙醇後至多90分鐘開始沉澱，更優選至多75分鐘，最優選至多60分鐘。在本發明方法中，優選在步驟(b-2')後的所有其它步驟都在40和0℃之間的溫度進行，優選在35和5℃之間，更優選在25和15℃之間。本發明方法優選還包括以下步驟：(c-2')將步驟(b-2')中得到的沉澱分離，優選濾出。本發明方法優選還包括以下步驟：(d-2')將步驟(c-2')中得到的固體乾燥。優選的是，在本發明方法中，步驟(d-2')在空氣或惰性氣流（例如氬氣或氮氣流）下進行。本發明的另一方面涉及可用上述方法得到的晶形C。本發明的又一方面涉及晶形D。優選的是，本發明的晶形D具有選自以下位置的一個或多個X射線衍射峰：約8.4±0.2(2Θ)、約8.8±0.2(2Θ)、約15.0±0.2(2Θ)、約15.2±0.2(2Θ)、約17.0±0.2(2Θ)、約17.6±0.2(2Θ)、約18.9±0.2(2Θ)、約21.2±0.2(2Θ)、約22.4±0.2(2Θ)、約23.2±0.2(2Θ)、約26.0±0.2(2Θ)、約29.5±0.2(2Θ)和約30.7±0.2(2Θ)。在一些優選的實施方案中，該晶形在約17.6±0.2(2Θ)處含有一個X射線衍射峰。在一些優選的實施方案中，晶形D在約8.4±0.2(2Θ)、約8.8±0.2(2Θ)、約17.6±0.2(2Θ)、約22.5±0.2(2Θ)和任選地在15.0±0.2(2Θ)和/或15.2±0.2(2Θ)處含有X射線衍射峰。本發明的晶形D可以另有至少一個X射線衍射峰，該峰選自約18.1±0.2(2Θ)、約20.9±0.2(2Θ)、約21.6±0.2(2Θ)、約22.8±0.2(2Θ)、約24.9±0.2(2Θ)、約25.7±0.2(2Θ)和約30.3±0.2(2Θ)。另外，本發明的晶形D可具有以下特徵：除了選自約8.4±0.2(2Θ)、約8.8±0.2(2Θ)、約15.0±0.2(2Θ)、約15.2±0.2(2Θ)、約17.0±0.2(2Θ)、約17.6±0.2(2Θ)、約18.9±0.2(2Θ)、約21.2±0.2(2Θ)、約22.4±0.2(2Θ)、約23.2±0.2(2Θ)、約26.0±0.2(2Θ)、約29.5±0.2(2Θ)和約30.7±0.2(2Θ)的一個或多個X射線衍射峰和任選地選自約18.1±0.2(2Θ)、約20.9±0.2(2Θ)、約21.6±0.2(2Θ)、約22.8±0.2(2Θ)、約24.9±0.2(2Θ)、約25.7±0.2(2Θ)和約30.3±0.2(2Θ)的一個或多個X射線衍射峰之外，它另有至少一個選自約19.4±0.2(2Θ)、約19.8±0.2(2Θ)、約25.2±0.2(2Θ)、約26.6±0.2(2Θ)、約27.5±0.2(2Θ)、約28.0±0.2(2Θ)、約28.5±0.2(2Θ)、約31.3±0.2(2Θ)、約31.9±0.2(2Θ)、約32.2±0.2(2Θ)、約32.8±0.2(2Θ)、約34.0±0.2(2Θ)和約34.9±0.2(2Θ)的X射線衍射峰。本發明的晶形D還可具有以下特徵：除了選自約8.43±0.2(2Θ)、約8.77±0.2(2Θ)、約15.0±0.2(2Θ)、約15.2±0.2(2Θ)、約17.0±0.2(2Θ)、約17.6±0.2(2Θ)、約18.9±0.2(2Θ)、約21.2±0.2(2Θ)、約22.4±0.2(2Θ)、約23.2±0.2(2Θ)、約26.0±0.2(2Θ)、約29.5±0.2(2Θ)和約30.7±0.2(2Θ)的一個或多個X射線衍射峰和任選地選自約18.1±0.2(2Θ)、約20.9±0.2(2Θ)、約21.6±0.2(2Θ)、約22.8±0.2(2Θ)、約24.9±0.2(2Θ)、約25.7±0.2(2Θ)和約30.3±0.2(2Θ)的一個或多個X射線衍射峰以及任選地選自約19.4±0.2(2Θ)、約19.8±0.2(2Θ)、約25.2±0.2(2Θ)、約26.6±0.2(2Θ)、約27.5±0.2(2Θ)、約28.0±0.2(2Θ)、約28.5±0.2(2Θ)、約31.3±0.2(2Θ)、約31.9±0.2(2Θ)、約32.2±0.2(2Θ)、約32.8±0.2(2Θ)、約34.0±0.2(2Θ)和約34.9±0.2(2Θ)的一個或多個X射線衍射峰以外，它另有至少一個選自約11.19±0.2(2Θ)、約12.05±0.2(2Θ)、約13.65±0.2(2Θ)、約16.13±0.2(2Θ)和約33.55±0.2(2Θ)的X射線衍射峰。以上列出的所有2Θ值均指用波長為1.54060Å的CuKα輻射測定的X射線衍射圖。在DSC分析中，本發明的晶形D優選顯示一個峰溫在約107-117℃的吸熱過程，更優選在約108-116℃，還更優選在約109-115℃，又更優選在約110-114℃，特別是在約110-113℃。在DSC分析中，本發明的晶形D優選還顯示一個峰溫在約118-128℃的吸熱過程，更優選在約119-127℃，還更優選在約120-126℃，又更優選在約121-125℃，特別是在約122-125℃。本發明的晶形D還可具有以下特徵：它有選自約169±2cm-1、約922cm-1、約1002±2cm-1、約1570±2cm-1、約2957±2cm-1和約3067±2cm-1的一個或多個拉曼峰。本發明的晶形D還可具有以下特徵：它有選自約169±2cm-1、約922cm-1、約1002±2cm-1、約1570±2cm-1、約2957±2cm-1和約3067±2cm-1的一個或多個拉曼峰；和/或選自約254±2cm-1、約367±2cm-1、約491±2cm-1、約683±2cm-1、約1302±2cm-1、約1437±2cm-1、約1479±2cm-1和約2935±2cm-1的一個或多個拉曼峰；和/或選自約633±2cm-1、約786±2...