Hiv免疫輔助治療的製作方法
2023-07-31 22:45:41
專利名稱：Hiv免疫輔助治療的製作方法
背景技術：
本發明涉及給予感染1型免疫缺陷病毒(「HIV-1」)患者有效量的幹擾素-α從而增強其對HIV-1免疫反應的方法。
A-M.Vandamme等，Antiviral ChemistryChemotherapy，9187-203(1998)公開當前對人HIV-1感染的臨床治療，它包括至少三種藥物的聯合使用或所謂高度有效的抗逆轉錄病毒療法(「HAART」)；HAART涉及核苷逆轉錄酶抑制劑(「NRTI」)、非核苷逆轉錄酶抑制劑(「NNRTI」)以及HIV蛋白酶抑制劑(「PI」)的各種組合。對於順從性患者，HAART有效降低HIV-1的AIDS患者死亡率和延緩病程。然而，這些多藥療法不能消除HIV-1，而且長期治療常常導致多藥抗性。對HIV-1感染患者中斷諸如HAART的抗-逆轉錄病毒療法導致大多數患者血漿HIV-RNA水平迅速升高。經常觀察到伴隨HIV-1特異性細胞毒性T-淋巴細胞增加。然而鑑於觀察到抗逆轉錄病毒療法間斷出現高病毒血症，這種T-細胞增加對於限制HIV-1複製的有效性仍在討論之中。據報導有些患者中斷HAART後每天給予IL-2增強對HIV-1的免疫性，但是一旦中斷包括羥基脲或沒有羥基脲的HAART，HIV-1病毒負荷量就反彈。
最近公開了HIV-1感染患者使用HAART以誘導對HIV-1的免疫反應的結構性治療間斷(structured treatmetn interruption，「STI」)的初步結果(Structured Treatment Interruption Workshop Summary，2000年1月31日出版，第1-21頁)。在STI期間只在少數中斷HAART的HIV-1患者中觀察到保持HIV-1病毒抑制。其他反覆中斷HAART的各個患者在中斷HAART期間，在HAART的STI階段恢復HIV-1免疫特異性細胞，但它們迅速被HIV-1的複製所破壞。據報導中斷HAART後每日給予IL-2，在有些患者增強對HIV-1的免疫性，但是一旦中斷包括羥基脲或沒有羥基脲的HAART，HIV-1病毒負荷量就反彈。
開發新的藥物療法，增強對HIV-1感染、特別是在HAART治療間斷期間對HIV-1感染的免疫反應仍然是首選的。
發明概述本發明提供增強HIV-1感染患者的HIV-1特異性免疫應答的方法，所述患者需要增強HIV-1特異性免疫應答，所述方法包括給予所述患者有效量的幹擾素-α。
本發明提供增強HIV-1感染患者的HIV-1特異性免疫應答的方法，所述患者需要增強HIV-1特異性免疫應答，所述方法包括給予所述患者有效量的聚乙二醇化幹擾素-α。
本發明還提供增強已中斷抗-HIV療法的HIV-1感染患者HIV-1特異性T-細胞活性的方法，它包括給予所述患者一定量的幹擾素-α，其給藥時間足以將患者血漿HIV-RNA水平降低到開始抗-HIV療法之前的患者血漿HIV-RNA水平以下。
本發明還提供增強已中斷抗-HIV療法的HIV-1感染患者HIV-1特異性T-細胞活性的方法，它包括給予所述患者一定量的聚乙二醇化幹擾素-α，其給藥時間足以將患者血漿HIV-RNA水平降低到開始抗-HIV療法之前的患者血漿HIV-RNA水平以下。
本發明還提供增強HIV-1感染患者HIV-1特異性T-細胞活性的方法，它包括給予所述患者有效量的幹擾素-α與有效量的抗-HIV藥物，其給藥時間足以產生所述增強作用。
本發明還提供增強HIV-1感染患者HIV-1特異性T-細胞活性的方法，該方法包括給予所述患者有效量的聚乙二醇化幹擾素-α與一種有效量的抗-HIV藥物，其給藥時間足以產生所述增強作用。
發明詳述中斷HIV-1感染患者抗逆轉錄病毒療法例如HAART通常導致血漿HIV-RNA水平迅速增加。本發明的一個優選實施方案提供給予聚乙二醇化幹擾素-α增強HIV感染患者HIV特異性免疫應答的方法，所述患者已中斷抗-逆轉錄病毒療法，特別是HAART。所述聚乙二醇化幹擾素-α可每周給予一次，以增強HIV特異性免疫應答，中斷HAART後，如果血漿HIV-RNA水平繼續迅速上升，則可每周給予兩次聚乙二醇化幹擾素-α。中斷HAART後繼續給予聚乙二醇化幹擾素-α，其給藥時間足以將血漿HIV-RNA水平降低至開始HAART前的初始血漿HIV-RNA水平以下。通常給予幹擾素-α、優選聚乙二醇化幹擾素-α的時間持續4-8周，足以使血漿HIV-RNA水平降低至所述水平，但是其準確劑量及給藥方案由治療醫生決定，治療醫生需要考慮初始HIV-RNA病毒負荷量、CD4細胞的絕對或相對百分率、所述患者的年齡及健康狀況。重新開始的HAART持續足夠長時間以將血漿HIV-RNA水平降低至可檢測限以下，即每毫升血漿低於50個HIV-RNA拷貝。其持續時間通常約為一年，但準確的持續時間按照良好的臨床實踐決定以使血漿HIV-1-RNA水平達到最低。參見例如A-M.Vandamme等，Antiviral ChemistryChemotherapy，9187-203(1998)及「用於HIV感染的藥物」載於The Medical Letter，第39卷(第1015期)，1997年12月5日，第111-116頁。本發明的另一個實施方案提供在給予HAART的同時給予聚乙二醇化幹擾素-α以增強HIV特異性免疫應答。給予聚乙二醇化幹擾素-α及HAART足夠長的時間以產生免疫反應，使得STI產生持續的病毒抑制低於開始抗-逆轉錄病毒療法之前的病毒水平。在本發明一個更優選實施方案中，至少存在3個STI，其中給予聚乙二醇化幹擾素-α以提高HIV特異性免疫應答。此後如果患者每毫升血漿低於約10,000個HIV-RNA拷貝、優選每毫升血漿低於約5,000個HIV-RNA拷貝，則不必重新啟動HAART。
本文所用術語「HIV-1特異性免疫應答」是指引起血漿HIV-RNA水平下降的任何免疫反應，包括但不限於增強HIV-1特異性T細胞活性、促進T-細胞如細胞毒性T淋巴細胞的增殖和提高細胞因子以及趨化因子例如白介素(如IL-2)和幹擾素(如幹擾素-γ)的水平。
本文所用術語「HIV-1特異性細胞」包括但不限於T-淋巴細胞如CD4+-T-細胞、CD8+-T-細胞。
本文所用術語「抗逆轉錄病毒療法」和「抗HIV-1療法」是指目前用於HIV-1感染臨床治療的多藥療法，包括但不限於多藥抗HIV-1療法，例如三種藥物和四種藥物抗HIV-1藥物療法(HAART)，見A-M.Vandamme等，Antiviral ChemistryChemotherapy，9187-203(1998)公開內容，它描述了當前HIV-1感染的臨床治療，包括何時開始多藥療法及組合哪些藥物。三種藥物療法可包括兩種核苷及核苷酸逆轉錄酶抑制劑(「NRTI」)和一種蛋白酶抑制劑(「PI「)，但是為任何一個患者選擇準確的HAART還有許多問題要考慮。參見例如A-M.Vandamme等論文中的表12和圖2以及上文所列舉的「用於HIV感染的藥物」。
本文所用術語「HIV-1感染患者」是指HIV-1感染的任何患者(包括兒科患者)，包括HIV-1感染的未治療患者和接受了治療的患者以及同時感染HIV-1和C型肝炎病毒(「HCV」)的未治療患者和接受了治療的患者。
本文所用術語「兒科患者」是指年齡在17歲以下的患者，通常包括出生到16歲的患者。
本文所用術語「未治療患者」是指未曾用任何抗逆轉錄病毒藥物治療的HIV-1感染或同時感染HIV-1和HCV的任何患者，所述抗逆轉錄病毒藥物例如NRTI、NNRTI、PI或任何幹擾素，包括但不限於幹擾素-α或聚乙二醇化幹擾素-α。
本文所用術語「接受了治療的患者」是指已開始某種形式抗HIV治療(包括但不限於HAART)或某種形式的抗HCV治療(包括但不限於幹擾素-α、聚乙二醇化幹擾素-α或病毒唑)的感染HIV-1或同時感染HIV-1和HCV的任何患者以及檢測不到血漿HIV-RNA的正在進行HAART的患者。
本文所用術語「C型肝炎感染患者」是指患有C型肝炎的任何患者(包括兒科患者)，包括C型肝炎的未治療患者和C型肝炎的接受了治療的患者以及慢性C型肝炎的未治療及接受了治療的兒科患者。
這些C型肝炎患者包括感染包括1型C型肝炎在內的多種C型肝炎病毒基因型的患者和感染如C型肝炎病毒基因型2型、3型、4型、5型和/或6型以及其它可能的C型肝炎病毒基因型的患者。
本文所用術語「C型肝炎感染的未治療患者」是指從未曾用病毒唑或任何幹擾素治療的C型肝炎患者，所述幹擾素包括但不限於幹擾素-α或聚乙二醇化幹擾素-α。
本文所用術語「C型肝炎感染的接受了治療的患者」是指包括復發患者和無反應患者在內的已用病毒唑或任何幹擾素治療的C型肝炎患者，所述幹擾素包括但不限於幹擾素-α或聚乙二醇化幹擾素-α。
本文所用術語「復發患者」是指接受了治療的C型肝炎患者，所述患者是對先前單獨的幹擾素治療或幹擾素與病毒唑的聯合治療獲得初期療效後復發的患者。
本文所用術語「無反應患者」是指對先前任何單獨的幹擾素治療或幹擾素與病毒唑的聯合治療無反應的接受了治療的C型肝炎患者。
當給予的聚乙二醇化幹擾素-α為聚乙二醇化幹擾素α-2b時，按照本發明治療期間(包括第一和第二治療階段)給予的治療有效量聚乙二醇化幹擾素α-2b為以單劑量或分劑量每周給予約0.1-9.0μg/kg聚乙二醇化幹擾素α-2b，優選每周一次(QW)或每周兩次(BIW)，優選每周一次(QW)給予約0.1-9.0μg/kg聚乙二醇化幹擾素α-2b或每周二次(BIW)給予約0.05-4.5μg/kg聚乙二醇化幹擾素α-2b，或者每周給予約0.5-3.0μg/kg聚乙二醇化幹擾素α-2b，優選每周一次(QW)給予約0.5-3.0μg/kg聚乙二醇化幹擾素α-2b或每周二次(BIW)給予約0.25-1.5μg/kg聚乙二醇化幹擾素α-2b，或者每周給予約0.75-1.5μg/kg聚乙二醇化幹擾素α-2b，最優選每周一次給予約0.75-1.5μg/kg聚乙二醇化幹擾素α-2b或每周二次給予約0.375-0.75μg/kg聚乙二醇化幹擾素α-2b。
當給予兒科患者的聚乙二醇化幹擾素-α為聚乙二醇化幹擾素α-2b時，按照本發明治療期間(包括第一和第二治療階段)給予的治療有效量聚乙二醇化幹擾素α-2b為以單劑量或分劑量每周給予約0.1-9.0μg/kg聚乙二醇化幹擾素α-2b，優選每周一次(QW)或每周兩次(BIW)，更優選每周一次(QW)給予約0.1-9.0μg/kg聚乙二醇化幹擾素α-2b或以單劑量或分劑量每周給予約0.05-4.5μg/kg聚乙二醇化幹擾素α-2b，優選每周一次(QW)或每周兩次(BIW)，更優選每周一次給予約0.05-4.5μg/kg聚乙二醇化幹擾素α-2b，或者優選以單劑量或分劑量給予約0.75-3.0μg/kg聚乙二醇化幹擾素α-2b，優選每周一次(QW)或每周兩次(BIW)，更優選每周一次給予約0.75-3.0μg/kg聚乙二醇化幹擾素α-2b或每周二次給予約0.375-1.5μg/kg聚乙二醇化幹擾素α-2b，最優選每周一次給予約2.25-2.6μg/kg聚乙二醇化幹擾素α-2b或每周二次(BIW)給予約1.125-1.3μg/kg聚乙二醇化幹擾素α-2b。在本發明的一個優選實施方案中，兒科劑量為每周給予一次約0.75μg/kg、約1.5μg/kg以及約3.0μg/kg聚乙二醇化幹擾素α-2b。
當給予的聚乙二醇化幹擾素-α為聚乙二醇化幹擾素α-2a時，按照本發明治療期間(包括第一和第二治療階段)給予的治療有效量聚乙二醇化幹擾素α-2a為約50-500μg，每周一次(「QW」)，優選約200-250μg，QW，或有效劑量為約50-250μg，每周二次，優選約100-125μg，每周二次。
當給予兒科患者的聚乙二醇化幹擾素-α為聚乙二醇化幹擾素α-2a時，按照本發明在包括第一治療階段的治療期間給予的治療有效量聚乙二醇化幹擾素α-2a為約50-500μg，每周一次(「QW」)，優選約300-375μg，QW，或給予兒科患者的治療有效量聚乙二醇化幹擾素α-2a為約50-250μg，每周二次，優選約150-190μg，每周一次。
聯合給予所述患者聚乙二醇化幹擾素-α和病毒唑，即給予聚乙二醇化幹擾素-α之前、之後或同時給予病毒唑。聚乙二醇化幹擾素-α劑量優選在患者接受病毒唑劑量的同一時段給予。與聚乙二醇化幹擾素-α同時給予的病毒唑劑量為約400-1600mg/天，優選約600-1200mg/天或約800-1200mg/天，最優選約1000-1200mg/kg/天。聚乙二醇化幹擾素-α劑量還優選在兒科患者接受病毒唑劑量的同一時段給予兒科患者。與聚乙二醇化幹擾素-α同時給予兒科患者的病毒唑劑量約8-15mg/kg/天，優選約8、12、15mg/kg/天，以分劑量給予。
口服給藥時聚乙二醇化幹擾素-α製劑無效，因此給予聚乙二醇化幹擾素-α的優選方法是胃腸外注射給藥，優選皮下、IV或IM注射給藥。在胃腸外給予聚乙二醇化幹擾素-α時，病毒唑可以膠囊、片劑或液體形式口服給予。當然也設想了這兩種藥物其他可利用的給藥方式，例如鼻腔噴霧給藥、經皮給藥、栓劑給藥或緩釋劑型給藥以及經肺吸入給藥。只要可傳遞適當劑量而不破壞所述活性成分，任何給藥方式都可使用。
本文所用術語「核苷和核苷酸逆轉錄酶抑制劑」(「NTRI」)是指抑制HIV-1逆轉錄酶活性的核苷和核苷酸及其類似物，HIV-1逆轉錄酶催化病毒基因組HIV-1RNA轉化為前病毒HIV-1DNA。
典型的合適NRTI包括齊多夫定(AZT)，可以商品名RETROVIR從Glaxo-Wellcome公司，Research Triangle，NC27709獲得；去羥肌苷(ddl)，可以商品名VIDEX從Bristol-Myers Squibb公司，Princeton，NJ08543獲得；扎西他濱(ddC)，可以商品名HIVID從RochePharmaceuticals，Nutley，NJ07110獲得；stavudine(d4T)，可以商品名ZERIT從Bristol-Myers Squibb公司，Princeton，NJ08543獲得；拉米夫定(3TC)，可以商品名EPIVIR從Glaxo-Wellcome ResearchTriangle，NC27709獲得；WO96/30025公開的abacavir(1592U89)，可以商品名ZIAGEN從Glaxo-WellcomeResearch Triangle，NC27709獲得；adefovir dipivoxil[bis(POM)-PMEA]，可以商品名PREVON從Gilead Sciences，Foster City，CA94404獲得；核苷逆轉錄酶抑制劑lobucavir(BMS-180194)，公開於EP-0358154及EP-0736533，由Bristol-Myers Squibb公司，Princeton，NJ08543開發；逆轉錄酶抑制劑BCH-10652(BCH-10618和BCH-10619的外消旋混合物)，開發者為Biochem Pharma，Laval，Quebec H7V，4A7，Canada；emitricitabine[(-)-FTC]，從Emory大學允可獲得的EmoryUniv.美國專利第5,814,639號，開發者為Triangle Pharmaceuticals，Durham，NC27707；β-L-FD4(也稱為β-L-D4C，名稱為β-L-2′，3′-dicleoxy-5-fluorocytidene)，由Yale大學許可給Vion Pharmaceuticals，New Haven CT06511；DAPD嘌呤核苷((-)-β-D-2，6，-二氨基嘌呤二氧戊烷)，公開於EP0656778，由Emory大學和Georgia大學許可給Triangle Pharmaceuticals，Durham，NC27707；lodenosine(FddA)，即9-(2，3-雙脫氧-2-氟-b-D-蘇型-呋喃戊糖)腺嘌呤，它為一種酸穩定型嘌呤型逆轉錄酶抑制劑，由NIH發現，由U.S.Bioscience Inc.WestConshohoken，PA.19428開發。
本文所用術語「非核苷逆轉錄酶抑制劑」(「NNRTI」)是指抑制HIV-1逆轉錄酶活性的非核苷抑制劑。
典型的合適非核苷逆轉錄酶抑制劑包括奈韋拉平(BI-RG-587)，可以商品名VIRAMUNE從Roxane實驗室的製造商BoehringerIngelheim，Columbus，OH43216獲得；delaviradine(BHAP，U-90152)，可以商品名RESCRIPTPOR從PharmaciaUpjohn公司，BridgewaterNJ08807獲得；efavirenz(DMP-266)，它為WO94/03440公開的一種苯並噁嗪-2-酮，可以商品名SUSTIVA從DuPont Pharmaceutical公司，Wilmington，DE19880-0723獲得；PNU-142721，即呋喃吡啶-硫代嘧啶，由Pharmacia和Upjohn，Bridgewater NJ08807開發；AG-1549(以前稱為Shionogi#S-1153)；5-(3，5-二氯苯基)-硫代-4-異丙基-1-(4-吡啶基)甲基-IH-咪唑-2-基甲基碳酸酯，公開於WO96/10019，由Agouron Pharmaceuticals公司，LaJolla CA92037-1020進行臨床開發；MKC-442，即1-(乙氧基甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，由Mitsubishi Chemical公司發現，由TrianglePharmaceutials，Durham，NC27707開發；以及NIH美國專利第5,489,697號公開的(+)-calanolide A(NSC-675451)和B香豆素衍生物，由Med Chem Research獲得許可，該公司與Vita-Invest共同開發口服產品(+)calanolide A。
本文所用術語「蛋白酶抑制劑」(「PI」)是指HIV-1蛋白酶的抑制劑，HIV-1蛋白酶是病毒多蛋白前體(如病毒GAG和GAG Pol多蛋白)解裂成為存在於傳染性HIV-1內的各種功能蛋白所需的酶。HIV蛋白酶抑制劑包括具有肽類似結構、分子量高(7600道爾頓)及基本肽特徵的各種化合物，如CRIXIVAN(可從Merck獲得)，以及包括非肽蛋白酶抑制劑如VIRACEPT(可從Agouron獲得)。
典型的合適蛋白酶抑制劑包括沙奎那韋(Ro31-8959)，可以商品名為INVIRASE的硬凝膠膠囊和商品名為FORTOUASE的軟凝膠膠囊從Roche Pharmaceuticals，Nutley，NJ07110-1199獲得；ritonavir(ABT-538)，可以商品名NORVIR從Abbott實驗室，Abbott Park，IL60064獲得；indinavir(MK-639)，可以商品名CRIXIVAN從MerckCo.，公司，West Point，PA19486-0004獲得；nelfnavir(AG-1343)，可以商品名VIRACEPT從Agouron Pharmaceuticals公司，LaJolla，CA92037-1020獲得；amprenavir(141W94)，它為一種非肽蛋白酶抑制劑，由Vertex Pharmaceuticals公司，Cambridge，MA02139-4211開發，可在擴展進入程序(expanded access pro，am)下從Glaxo-Wellcome，Research Triangle，NC獲得；lasinavir(BMS-234475)(最初由Novarits，Basel，瑞士(CGP-61755)發現)，可從Bristol-Myers Squibb，Princeton，NJ08543獲得；DMP-450，一種環形脲，由Dupont發現，由TrianglePharmaceuticals開發；BMS-2322623，為一種氮雜肽，由Bristol-MyersSquibb，Princeton，NJ08543開發的第二代HIV-1PI；ABT-378，由Abbott，Abbott Park，IL60064開發；以及AG-1549，由Shionogi發現的一種口服有效的咪唑氨基甲酸酯(Shionogi#S-1153)，由AgouronPharmaceuticals公司，LaJolla CA92037-1020開發。
本文所用術語「抗HIV-1療法」是指單獨或作為多藥聯合用藥(特別是稱為HAART的三種藥物或四種藥物聯合用藥)的一部分用於治療人體HIV-1感染的任何抗HIV-1藥物。
典型的合適抗HIV-1療法包括但不限於多藥聯合用藥，例如(i)選自兩種NRTI、一種PI、第二種PI以及一種NNRTI的至少三種抗HIV-1藥物；及(ii)選自NNRTI和PI的至少兩種抗HIV-1藥物；參見下文表I、表II和表III。
典型的合適HAART多藥聯合用藥包括(a)三種藥物聯合用藥，例如兩種NRTI和一種PI；或(b)兩種NRTI和一種NNRTI；以及(c)四種藥物聯合用藥，例如兩種NRTI、一種PI以及第二種PI或一種NNRTI。對未治療患者，優選以三種藥物聯合用藥開始抗HIV-1治療；優選使用兩種NRTI和一種PI，除非患者對PI不能耐受。藥物順從性是非常重要的。應每3-6個月監測一次血漿CD4+和HIV-1-RNA水平。若病毒負荷量處於平臺期，可添加第四種藥物例如一種PI或一種NNRTI。參見下文表A。
表A抗HIV-1多藥聯合用藥A.三種藥物聯合用藥1.兩種NRTI1+一種PI22.兩種NRTI1+一種NNRTI13B.四種藥物聯合療法4
兩種NRTI+一種PI+第二種PI或一種NNRTIC.替代療法5兩種NTRI1一種NRTI5+一種PI2兩種PI6±一種NTRI7或NNRTI3一種PI2+一種NTRI7+一種NNRTI3表A腳註1.一種下列組合齊多夫定+拉米夫定；齊多夫定+去羥肌苷；stavudine+拉米夫定；stavudine+去羥肌苷；齊多夫定+扎西他濱；另見表1。
2.Indinavir、nelfimavir、ritonavir或沙奎那韋軟凝膠膠囊。
因為ritonavir有麻煩的副作用，所以較少使用。沙奎那韋的老製劑因其生物利用度低且療效差，因此使用最少，但是新型沙奎那韋製劑應更有效。另見表III。
3.奈韋拉平或delavirdine。另見表II。
4.參見A-M.Vandamne等，Antiviral Chemistry+Chemotherapy，9187，第193-197頁及
圖1+2。
5.替代治療方案是用於因藥物順從性問題或毒性而不能採用推薦治療方案的患者，以及用於對推薦治療方案無效或復發的患者。兩種核苷組合使用可引起許多患者產生HIV抗性及臨床治療失敗。
6.大多數數據用沙奎那韋和ritonavir獲得(各400mg bid)。另見表III。
7.齊多夫定、stavudine或去羥肌苷。另見表I。
其它用於與聚乙二醇化幹擾素-α聯合給予的抗HIV-1藥物包括羥基脲、病毒唑、IL-2和IL-12以及Yissum Project第11607號。以上所列這些抗HIV-1藥物聯合應用聚乙二醇化幹擾素-α的同時也可聯合給予任何抗HIV-1藥物療法，尤其是稱為HAART的三種藥物聯合用藥及四種藥物聯合用藥。
羥基脲(Droxia)為三磷酸核糖核苷還原酶抑制劑，三磷酸核糖核苷還原酶參與T細胞的激活。NCI發現羥基脲，由Bristol-Myers Squibb開發。臨床前研究表明，它與去羥肌苷活性具有協同作用，而且與Stavudine一起進行了研究。
Yissum Project第11607號，基於HIV-1 Vif蛋白的一種合成蛋白，開發者為Yissum Research Development公司，Jerusalem91042，以色列。
聚乙二醇化幹擾素-α即PEG12000-IFN-α2b(可從Schering PloughResearch Institute，Kenilworth，NJ獲得)增加病毒唑的體外抗HIV-1活性。用植物凝集素(「PHA」-P)激活的外周血單核細胞(「PBMC」)，PEG12000-IFN-α2b和病毒唑組合在相當於在動物和人體內觀察到的血漿濃度量抑制體外HIV複製。通過Ficoll-Hypaque密度梯度離心從一位HIV血清反應陰性獻血者的血沉棕黃層中分離健康PBMC。用1μg/ml植物凝集素(PHA-P)在細胞培養基A中激活PBMC2天，所述細胞培養基A為補充10％熱滅活(+56℃，45分鐘)的胎牛血清(FCS)、2mM L-穀氨醯胺及三種抗生素混合物(青黴素、鏈黴素、新黴素；PSN)的RPMI1640。兩天以後，洗滌細胞並在細胞培養基B中以每毫升100萬個細胞的濃度培養，所述培養基B為補充20IU/ml重組人白介素-2的細胞培養基A。將細胞保持在37℃的5％CO2溼化空氣中。用其他獻血者的細胞重複兩次實驗。總計進行三次獨立實驗。
用HIV-1-LAI參照株[F.Barre′-Sinoussi，Science，1983，220，868-871]以1,00050％組織培養物感染劑量(TCID50)感染PBMC。採用PHA-P激活的臍血單核細胞(UBMC)擴增所述病毒株。然後通過終點稀釋度對PHA-P激活的PBMC滴定病毒株貯藏液。再用Karber′s公式計算TCID50[Arch.Exp.Path.Pharmak.，1931，162，126-133]。
單獨或聯合使用PEG12000-IFN-α2b和病毒唑，AZT作為對照，在HIV-1感染前24小時給予，並在整個培養過程中保持用藥。使用三種劑量的PEG12000-IFN-α2b和病毒唑。
將200,000個PHA-P激活的PBMC加入96孔微量板的各孔中。感染前用HIV-1-LAI參照株對細胞預處理24小時。每周兩次收集細胞上清液，並更新藥物和培養基。第7天測定細胞上清液RT活性，通過顯微鏡觀察評價各藥物和藥用組合物的潛在細胞毒性作用。
使用Retro-Sys試劑盒，按照生產商(Innovagen，Lund，Sweden)的建議通過測定細胞上清液中逆轉錄酶(「RT」)活性，檢測病毒複製。
應用Chou J.和TC.微型電腦軟體，使用累積RT活性計算有效劑量。
應用採用J和TC Chou微電腦軟體的任何組合指數(CI)[ChouTalalay，1984]或者分抑制濃度(FIC)指數[Antimicrob.Agents.Chemother.，1987，31，1631-1617]分析所述組合效果。當CI指數或FIC指數等於1時，所述組合為累加作用組合。當CI指數或FIC指數小於1.0時，所述組合為協同性組合，而當CI指數或FIC指數大於1時，所述組合可判定為拮抗性組合。
PEG12000-IFN-α2b以及PEG12000-IFN-α2b和病毒唑組合在相當於小鼠及HIV-1感染患者中檢測到的血漿濃度劑量抑制HIV複製[BE.Gilbert等，Antimicrob.Agents Chemother.，1988，32.117-121；E.Connor等，Antimicrob.Agents Chemother.，1993，37，537-539]。
IL-2公開於Ajinomoto EP-0142268，Takeda EP-0176299和Chiron的美國專利號RE33653、4530787、4569790、4604377、4748234、4752585以及4949314，可以商品名PROLEUKIN(aldesleukin)從Chiron公司，Emeryville，CA94608-2997獲得，它為凍乾粉，用水複製及稀釋後IV輸注或sc給藥；優選sc給藥劑量約1-2000萬IU/天；更優選sc給藥劑量為約1500萬IU/天。
IL-12公開於WO96/25171，可從Roche Pharmaceuticals，Nutley，NJ07110-1199及American Home Products，Madison，NJ07940獲得；sc給藥劑量為約0.5μg/kg/天-10μg/kg/天Pentafuside(DP-178，T-20)為一種36個胺基酸的合成肽，公開於美國專利第5,464,933號，Trimeris得到Duke大學的許可，Trimeris與Duke大學合作開發Pentafuside；Pentafuside的作用是抑制HIV-1與靶細胞膜融合。Pentafuside(3-100mg/天)與efavirenz和2種PI一起以連續sc輸注或注射給予對三種藥物的聯合用藥無效的HIV-1陽性患者；優選100mg/天。
本文所用術語「幹擾素-α」是指抑制病毒複製和細胞增殖以及調節免疫反應的高度同源的種屬特異性蛋白質家族。典型的合適幹擾素-α包括但不限於重組幹擾素α-2b(例如可從Schering公司，Kenilworth，N.J.獲得的Intron-A幹擾素)、重組幹擾素α-2a(例如可從Hoffmann-La Roche，Nutley，N.J.獲得的Roferon幹擾素)、重組幹擾素α-2C(例如可從Boehringer Ingelheim Pharmaceutical，Inc.，Ridgefield，CT.獲得的Beroforα2幹擾素)、幹擾素α-n1(天然幹擾素-α的純化混合物)(例如可從日本Sumitomo獲得的Sumiferon或可從Glaxo-Wellcome Ltd.，London，Great Britain獲得的Wellferon幹擾素α-n1(INS))、或者共有幹擾素-α(例如美國專利第4,897,471號及第4,695,623號(特別是其實施例7、8或9)公開的共有幹擾素-α以及可從Amgen，Inc.，Newbury Park，CA獲得的具體產品)、或者幹擾素α-n3，它為由Interferon Sciences製備的天然幹擾素-α混合物，可以商品名Alferon得自Purdue Frederick Co.，Norwalk，CT.、以及下文定義的聚乙二醇化幹擾素-α。優選使用幹擾素α-2a或幹擾素α-2b。因為在所有幹擾素中，幹擾素α-2b在世界範圍內最廣泛批准用於治療慢性C型肝炎感染，所以最優選幹擾素α-2b。幹擾素α-2b的製備介紹於美國專利第4,530,901號。更優選聚乙二醇化幹擾素α-2a或聚乙二醇化幹擾素α-2b。
本文所用術語「聚乙二醇化幹擾素-α」是指聚乙二醇修飾的幹擾素-α、優選幹擾素α-2a和幹擾素α-2b的綴合物。優選的聚乙二醇-幹擾素α-2b綴合物為PEG12000-IFNα-2b。本文所用術語「分子量為12,000的聚乙二醇綴合的幹擾素-α」及「PEG12000-IFN-α」是指諸如按照國際專利申請號WO95/13090的方法製備並在幹擾素α-2a氨基或幹擾素α-2b氨基和平均分子量為12000的聚乙二醇之間含氨基甲酸乙酯鍵的綴合物。
優選的PEG12000-IFNα-2b通過使PEG聚合物連接在IFNα-2b分子賴氨酸殘基的ε氨基上製得。一個PEG12000分子通過氨基甲酸乙酯鍵與IFNα-2b分子的游離氨基連接。所述綴合物的特徵在於所連接的PEG12000的分子量。PEG12000-IFNα-2b綴合物配製成注射用凍乾粉。IFN-α與PEG綴合的目的是通過顯著延長該蛋白質血漿半衰期提高其傳送量，從而延長IFN-α的作用。
其它幹擾素-α綴合物可通過將幹擾素-α與水溶性聚合物偶合來製備。對所述聚合物非限制性舉例包括其它聚醚均聚物，例如聚丙二醇、聚氧乙烯化多元醇及其共聚物和嵌段共聚物。作為聚醚型聚合物的替代物，可使用有效的非抗原性物質如葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯醯胺、聚乙烯醇、碳水化合物型聚合物等。所述幹擾素-α聚合物綴合物介紹於美國專利第4,766,106號、美國專利第4,917,888號、歐洲專利申請第0236987號、歐洲專利申請第0510356號、0593868及0809996號(聚乙二醇化幹擾素α-2a)以及國際專利公布號WO95/13090。
適於胃腸外給予的聚乙二醇化幹擾素-α的藥用組合物可用適當緩衝劑(例如Tris-HCl、醋酸鹽或磷酸鹽如磷酸氫二鈉/磷酸二氫鈉緩衝劑)和藥學上可接受的賦形劑(如蔗糖)、載體(如人血漿白蛋白)、滲透劑(如NaCl)、防腐劑(如硫柳汞、甲酚或苄醇)以及表面活性劑(如吐溫或聚山梨醇酯)溶於無菌注射用水配製。聚乙二醇化幹擾素-α可以凍乾粉在2℃-8℃下冷藏。當貯存於2℃和8℃時，其複製水溶液是穩定的，可在複製後24小時內使用。參見例如美國專利第4,492,537號、5,762,923號以及5,766,582號。複製水溶液也可貯存於預裝填的、多劑量注射器，例如用來給予諸如胰島素的藥物的注射器。典型合適注射器包括包含與筆型注射器(如可得自Novo Nordisk的NOVOLET Novo Pen)的預裝填小瓶以及患者容易自己注射的預裝填筆型注射器的系統。其它注射器系統包括含有玻璃筒的筆型注射器，所述玻璃筒在不同獨立隔室中含有稀釋劑和聚乙二醇化幹擾素-α凍乾粉。
慢性C型肝炎感染患者可表現出一種或多種以下體徵或症狀a)ALT升高，b)抗HCV抗體檢測陽性，c)存在HCV，其證據是血清HCV-RNA檢測陽性，d)慢性肝病的臨床特徵，e)肝細胞損傷。
為了實施本發明，在第一和第二治療階段對感染HIV-1並表現出一種或多種上述體徵或症狀的患者給予聚乙二醇化幹擾素-α和病毒唑聯合用藥以及諸如HAART的抗逆轉錄病毒藥物治療，用藥量足以去除或至少緩解一種或多種所述體徵或症狀，而且使HCV-RNA血清水平至少降低到十分之一，優選至少在第二治療階段結束時檢測不到HCV-RNA並且在第二治療階段結束後至少24周檢測不到HCV-RNA。第一和第二治療階段總計約為40-50周，優選48周。可在第二治療階段結束後中斷給予病毒唑，這取決於主治臨床醫師的判斷。
本發明中的術語「沒有可檢測的HCV-RNA」是指根據定量多循環逆轉錄酶PCR方法檢測，所述患者血清中HCV-RNA拷貝低於100拷貝/ml。本發明中優選通過熟練臨床醫師熟知的研究型RT-PCR方法檢測HCV-RNA。該方法在本文中稱為HCV-RNA/qPCR。HCV-RNA的檢測下限為100拷貝/mL。由中心實驗室進行血清HCV-RNA/qPCR檢測和HCV基因型檢測。另見J.G.McHutchinson等(N.Engl.J.Med.，1998，3391485-1492)及G.L.Davis等(N.Engl.J.Med.3391493-1499)。
在本發明的一個優選實施方案中，用聚乙二醇化幹擾素-α及病毒唑與HAART組合治療同時感染HIV-1和HCV的患者，主治臨床醫師和所述患者認為這是合適的。優選使用Schering公司出售的商品名為REBETRON的幹擾素α-2b-病毒唑組合藥物。另見J.G.McHutchinson等(N.Engl.J.Med.，1998，3391485-1492)及G.L.Davis等(N.Engl.J.Med.3391493-1499)。可得自ICN Pharmaceuticals公司，Costa Mesa，Califomia的病毒唑(1-β-D-呋喃核糖-1H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺)介紹於默克索引，第8199號化合物，第11版。它的製備和配製介紹於美國專利第4,211,771號。
對於同時感染HIV-1和HCV的兒科患者，合適的HAART包括一種NRTI+一種PI，例如Nelfinavir+一種NNRTI，如Efavirenz聯合上文所列的聚乙二醇化幹擾素-α和病毒唑的劑量和用藥方案。另見下文的表I-IV。為了減輕與聚乙二醇化幹擾素-α治療相關的生長遲緩，可給予所述兒科患者人生長激素，例如重組rDNA來源的多肽激素即人生長激素，可以商品名HUMATROPE從Eli LillyCo.，Indianapolis，IN46285獲得，生長激素的給藥劑量和給藥方案見產品說明並諮詢主治臨床醫師。
HAART與聚乙二醇化幹擾素-α聯合給予，即可在所述患者接受HAART劑量之前、之後或同時給予聚乙二醇化幹擾素-α劑量。人生長激素例如可以商品名HUMATROPE從Eli LillyCo，Indianapolis，IN 46285獲得的重組rDNA來源多肽激素即生長激素也可與HAART和聚乙二醇化幹擾素-α聯合給予感染HIV-1的兒科患者，其給藥劑量和給藥方案可見產品說明並諮詢主治主治臨床醫師。
在本發明的一個優選實施方案中，在開始HAART之前、優選開始HAART之前約2-4周給予HIV-1感染患者聚乙二醇化幹擾素-α。在本發明的另一個優選實施方案中，同時開始給予聚乙二醇化幹擾素-α，即在給予HAART的同一天給予聚乙二醇化幹擾素-α。在本發明的另一個實施方案中，在HIV-1感染患者開始HAART之後給予聚乙二醇化幹擾素-α。
本發明中抗HIV-1藥物治療的目的是將HIV-1-RNA病毒負荷量降至可檢測限以下。本發明中「HIV-1-RNA的可檢測限」是指根據定量多循環逆轉錄酶PCR方法檢測，患者血漿中HIV-1-RNA拷貝低於約200個拷貝/ml至低於約50個拷貝/ml。本發明優選通過Amplicor-1 Monitor1.5(可從Roche Diagnsotics獲得)的方法或Nuclisens HIV-1QT-1的方法檢測HIV-1-RNA。所述方法介紹於Schooley，RT，Antiviral Therapy(1997)，2(增刊4)59-70。
NRTI、NNRTI和PI；IL-2、IL-12和pentafuside的劑量和給藥方案由主治臨床醫師根據包裝說明書中批准的劑量和給藥方案決定或按照考慮患者的年齡、性別、健康狀況以及HIV-1感染的嚴重程度所提出的治療方案決定。對於感染HIV-1或同時感染HIV-1和HCV的兒科患者，合適的HAART包括一種NRTI+一種PI，例如Nelfinavir+一種NNRTI，如Efavirenz結合上文所列聚乙二醇化幹擾素-α和病毒唑的劑量和給藥方案。關於劑量和給藥方案另見下文的表I-IV。
以下臨床治療方案可用來藥物給予本發明的抗HIV-1治療藥物。對所述臨床治療方案的許多調整對熟練臨床醫師是顯而易見的，並且以下研究設計不應解釋為限制本發明方法的範圍，本發明的方法只受下文權利要求書限制。參見例如J.G.McHutchinson等(N.Engl.J.Med.，1998，3391485-1492)及G.L.Davis等(N.Engl.J.Med.3391493-1499)。
第1號研究研究人群包括診斷為HIV-1感染的未治療或接受了治療的男性和女性患者，如果符合以下入選標準和排除標準則被選入本研究。受試者入選標準●診斷為HIV-1感染的未治療或接受了治療的患者。
● 1.5型Amplicor測試HIV-RNA大於500個拷貝/mL。
●CD4+計數高於100個拷貝/mL，優選高於200個細胞/mL。
●臨床上可接受的安全實驗室檢測結果及ECG表明受試者身體健康。
●必須符合以下實驗室參數◆血小板計數≥75,00/mL◆血紅蛋白為9gm/dL(90gm/L)◆嗜中性細胞絕對計數1500/μL◆肌酐＜正常值上限的1.5倍◆SGOT/SGPT≤正常值上限的5倍◆膽紅素≤正常值上限的2.5倍●尿液妊娠試驗(限女性)陰性受試者必須願意並且能夠籤署書面知情同意書，能夠遵守研究方案中提出的治療計劃。受試者排除標準●哺乳或懷孕婦女或不能採取充分的生育控制措施的女性。
●對大腸桿菌蛋白過敏的患者。
●有明顯的既往病史/精神病史、尤其是抑鬱症或痴呆病史的患者。
受試者隨機接受聚乙二醇化幹擾素α-2b，即PEG12000-IFN-α2b，劑量為0.5-4.5μg/kg，例如每周一次皮下注射劑量為0.5、1.0、1.5、3.0或4.5μg/kg。也可在給予聚乙二醇化幹擾素α-2b即PEG12000-IFN-α-2b即可得自Schering公司，Kenilworth，NJ.的PEG-Intron之前或同時開始HAART。研究總設計和計劃主要療效目標是將血漿HIV-1-RNA水平降至定量限(LOQ)以下，即血漿HIV-RNA低於50個拷貝/mL。
中心實驗室檢測血漿HIV-1-RNA/qPCR。在達到定量限以下足夠時間(優選一年以上)後中斷所有抗逆轉錄病毒療法，直到病毒回升至血漿HIV-RNA水平≥10,000個拷貝/mL，此時再開始一個抗逆轉錄病毒療法療程。達到LOQ以下足夠時間後，再開始一個STI，其中幹擾素-α、優選聚乙二醇化幹擾素-α按照本發明給予。重複治療、然後停止治療的治療循環，直到STI期間在缺少任何抗逆轉錄病毒治療或幹擾素-α的情況下，病毒回升保持血漿HIV-RNA水平為10,000個拷貝/mL以下，優選血漿HIV-RNA水平為5,000個拷貝/mL以下。
第2號研究研究目的研究人群包括診斷為HIV-1感染並且病毒抑制水平在定量限以下保持足夠長時間(優選一年以上)的男性和女性患者。受拭者入選標準●診斷為HIV-1感染的未治療或接受了治療的患者。
●1.5型Amplicor測試HIV-RNA小於50個拷貝/mL。
●CD4+計數大於100個拷貝/mL，優選大於200個細胞/mL。
●臨床上可接受的安全實驗室檢測結果及ECG表明受試者身體健康。
●必須符合以下實驗室參數◆血小板計數≥75,00/mL◆血紅蛋白為9gm/dL(90gm/L)◆嗜中性細胞絕對計數為1500/μL◆肌酐＜正常值上限的1.5倍◆SGOT/SGPT≤正常值上限的5倍◆膽紅素≤正常值上限的2.5倍●尿液妊娠試驗(限女性)陰性受試者必須願意並且能夠籤署書面知情同意書，能夠遵守研究方案中提出的治療計劃。
●HIV-RNA低於5個拷貝/mL受試者排除標準●哺乳或懷孕或不能採取充分的生育控制措施的女性。
●對大腸桿菌蛋白過敏的患者。
●有明顯的既往病史/精神病史、尤其是抑鬱症或痴呆病史的患者。總設計和研究流程受試者在STI期間隨機接受聚乙二醇化幹擾素-α或不接受任何藥物。病毒反彈時間及病毒RNA水平≥10,000拷貝/mL需重新啟動HAART患者百分率是主要指標。需要重新啟動HAART的患者在隨後的治療循環(優選6個月，最長至一年時間)保持接受聚乙二醇化幹擾素-α或不接受任何藥物。每個STI循環期間主要的指標是病毒反彈的時間及反彈程度大小。
表1核苷逆轉錄酶抑制劑(NRTI)劑量及給藥方案NRTI(商品名，Marketer) 常規成人劑量齊多夫定，AZT(Retrovir-Glaxo Wellcome)*200mg PO tid或300mg PO bidStavudine(Zerit-Bristol-Myers Squibb)*40mg PO bid1去羥肌苷(Videx-Bristol-Myers Squibb)*200mg PO bid2拉米夫定(Epivir-Glaxo Wellcome)*150mg PO bid3扎西他濱(Hivid-Roche) 0.75mg PO tid齊多夫定+拉米夫定(Combivir-Glaxo Wellcome) 1片PO bid4Abacavir(Ziagen-Glaxo-Wellcome) 200或400mg PO tidAdefovir dipivoxil(Prevon-Gilead Sciences) 125或200mg PO qd5Lobucavir(BMS-180194-BMS) 200mg PO bid6BCH-10652(Biochem Pharma) 400mg PO qid7Emitricitabine((-)-FTC-Triangle Pharmaceuticals)200mg PO qd8β-L-FD4(B-L-D4C-Vion Pharmaceutical) 0.2-25mg/kg/天9DAPD(Triangle Pharmaceuticals) ____________10Lodenosine(FddA-U.S.Bioscience) 1.6-3.2mg/kg PO bid11
表1腳註*可以液體製劑獲得。
1低於60kg的患者，30mg PO bid。
2片劑；低於60kg的患者，125mg PO bid；大於60kg的患者，200mg bid；粉劑，劑量範圍為167mg(＜60kg)-250mg PO(＜60kg)bid。應在飯前至少30分鐘或飯後至少2小時服藥。
3低於50kg的患者，2mg/kg PO bid。
4每片含300mg齊多夫定及150mg拉米夫定。
5可以擴展進入程序獲得-NIH-資助的III期試驗。
6II期7I/II期；參見PharmaProjects，J5AJ5Z章節。
8II/III期；參見PharmaProjects，J5AJ5Z章節。
9臨床前；在鴨HBV模型中有活性；參見PharmaProjects，J5AJ5Z章節10臨床前；PO及IV均有效，DAPD是另一種dioxolene嘌呤DXG的藥物前體，參見PharmaProjects，J5AJ5Z章節11II期，FddA可每日給藥一次。
表II非核苷逆轉錄酶抑制劑(NNRTI)劑量及給藥方案NRTI(商品名，Marketer)常規成人劑量和給藥方案奈韋拉平(Viramune-Roxane) 200mg PO bid1Delavirdine(Rescriptor-PharmaciaUpj ohn) 400mg PO tidEfavirenz(Sustiva，Dupont)200mg PO qid2PNU-142721(Pharmacia+Upjohn) ____________3AG-1549(Agouvon Pharmaceuticals) ____________4MKC-442(Triangle Pharmaceuticals) 750mg PO bid5(+)-Calanolide A(Med Chem Research) 800mg PO61為了降低出現皮疹的危險，用奈韋拉平治療的前兩周，患者應每日只服用一片200mg片劑。
2Efavirenz與indinavir+2種NRTI的四種藥物療法或efavirenz+AZT+拉米夫定的三種藥物療法。
3臨床前階段；參見PharmaProjects，J5AJ5Z章節。
4I/II期評價劑量及與其它抗HIV-1治療藥物的同時使用；參見PharmaProjects，J5AJ5Z章節。
5三種藥物療法(a)MKC-442與stavudine以及拉米夫定或去羥肌苷；或(b)MKC-442與nelfmavir(qv)以及NRTI。
6I期；參見PharmaProjects，J5AJ5Z章節。
表III蛋白酶抑制劑(PI)劑量及給藥方案PI(商品名，Marketer) 劑量+給藥方案沙奎那韋(Invirase-硬凝膠膠囊-Roche) 600mg PO tid1(Fortovase-軟凝膠膠囊-Roche) 1100mg PO tid1Ritonavir(Norvir-Abbott) 600mg PO bid2Indinavir(Crixivan-Merck) 800mg PO qid3Nelfinavir(Viracept-Agouron) 750mg PO tid4Amprenavir(141W94，Glaxo) 900mg-1200mg PO bid5Lasinavir(BMS-234475，BMS)_______________6DMP-450(Triangle Pharmaceuticals) _______________7BMS-2322623(BMS) _______________8ABT-378(Abbott) 60mg PO bid91飽餐的同時或飽餐後2小時以內。
2與食物一起。液體製劑口感不佳；生產商建議與巧克力奶或液體營養補充劑一起服用。
3餐前1小時或餐後2小時用水送服。服用indinavir的患者應每天至少飲用48盎司(1.5升)水。
4與食物一起。
5四種藥物聯合用藥amprenavir與AZT+拉米夫定+abacavir。
6I/II期；參見PharmaProjects，J5AJ5Z章節。
7II期；參見PharmaProjects，J5AJ5Z章節。
8臨床前研究；BMS2322623的藥物前體酯促進口服吸收；參見PharmaProjects，J5AJ5Z章節。
9I期研究表明ABT-378藥效為ritonavir的10倍；參見PharmaProjects J5AJ5Z章節。
表IV其它抗HIV-1藥物藥物(商品名，Marketer) 常規成人劑量及給藥方案羥基脲(Droxia，BMS) 1000mg PO qid1Ribavirin(Rebetol，Schering-Plough) 600mg-1200mg/天，POIL-2(Proleukin，Chiron公司) 1-20百萬IU/天，scIL-12(Roche) 0.5-10μg/kg/天，scYissum Project第11607號 __________________21羥基脲與400mg ddl+500mg AZT的三種藥物療法；參見PharmaProjectsB3C1章節。
2臨床前；參見PharmaProjects，J5AJ5Z章節。
權利要求
1.幹擾素-α在製備增強HIV-1感染患者HIV-1特異性免疫應答的藥物中的應用，其中所述藥物包含有效量幹擾素-α，所述患者需要增強HIV-1特異性免疫應答。
2.聚乙二醇化幹擾素-α在製備增強HIV-1感染患者HIV-1特異性免疫應答的藥物中的應用，其中所述藥物包含有效量聚乙二醇化幹擾素-α，所述患者需要增強HIV-1特異性免疫應答。
3.權利要求1或2的應用，其中所述患者為接受了治療的患者或未治療的患者。
4.權利要求1或2的應用，其中所述患者為中斷抗HIV治療的接受了治療的患者或未治療的患者。
5.權利要求1或2的應用，其中所述患者為中斷HAART的接受了治療的患者或未治療的患者。
6.權利要求1或2的應用，其中所述HIV-1特異性免疫應答為增強HIV-1特異性T細胞活性。
7.權利要求6的應用，其中所述HIV-1特異性T細胞為細胞毒性T淋巴細胞。
8.權利要求1或2的應用，其中所給予的幹擾素-α為幹擾素α-2a、幹擾素α-2b、聚乙二醇化幹擾素α-2a或聚乙二醇化幹擾素α-2b。
9.權利要求1或2的應用，其中所給予的聚乙二醇化幹擾素-α為聚乙二醇化幹擾素α-2b，而且聚乙二醇化幹擾素α-2b的有效劑量為0.5-3.0μg/kg，每周一次，優選聚乙二醇化幹擾素α-2b的有效劑量為0.75-1.5μg/kg，每周一次。
10.權利要求1或2的應用，其中所給予的聚乙二醇化幹擾素-α為聚乙二醇化幹擾素α-2a，而且所給予的聚乙二醇化幹擾素α-2a有效劑量為50-500μg/周，優選180-250μg/周。
全文摘要
本發明公開了應用幹擾素－α如聚乙二醇化幹擾素α－2a或聚乙二醇化幹擾素α－2b製備包含治療有效量聚乙二醇化幹擾素－α如聚乙二醇化幹擾素α－2b的藥物，所述藥物用於增強感染HIV－1的成人患者和小兒患者以及同時感染HIV－1和HCV的患者的HIV－1特異性免疫應答，例如增強HIV－1特異性T－細胞活性。
文檔編號E05C1/00GK1416351SQ01806227
公開日2003年5月7日 申請日期2001年3月8日 優先權日2000年3月9日
發明者M·A·勞林 申請人:先靈公司