大黃蒽醌衍生物及其製備方法和以該衍生物為活性成分的藥物組合物的製作方法

2023-08-03 21:50:41 3

專利名稱：大黃蒽醌衍生物及其製備方法和以該衍生物為活性成分的藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及大黃蒽醌衍生物，其製備方法和以該衍生物為活性成份的藥物組合物，以及它們在製備防治骨質疏鬆藥物中的應用。
背景技術：
雌激素對骨代謝具有保護作用。當生理或病理原因導致內源性雌激素缺乏時，該作用也隨之喪失，引發進行性骨量丟失(絕經後婦女每年丟失4.2％的骨量)、骨質疏鬆、甚至骨折。隨著人類社會老齡化，女性將有1/3的生命在絕經後度過，骨質疏鬆性骨折已成為威脅老年女性身心健康和影響生活質量的僅次於心血管疾病的嚴重疾病。開發新型防治骨質疏鬆藥物對於提高患者生活質量，減輕社會經濟負擔具有極其重要的意義。預防絕經後骨質疏鬆主要是消除產生失骨的原因，阻止進行性失骨，故迄今臨床仍廣泛採用雌激素替代療法(ERT)為主要防治措施。但ERT用藥周期長，長期使用可能由於其全身分布而增加子宮內膜癌及乳腺癌發病的危險性，因此許多病人不願接受ERT。如何使藥物在作用於骨組織的同時儘可能避開對機體其它組織尤其是乳腺、子宮等器官的作用仍是藥物工作者所面臨的一大難題。
由於骨組織結構的特殊性，天然雌激素很難入骨，如將雌激素與趨骨性載體相連，製備為骨靶向雌激素，使其選擇性分布於骨，即可相對降低其在子宮、乳腺的濃度。文獻1 Fujisaki J，Tokunage Y，Takahashi T，et al.Osteotropic drug delivery system(ODDS)based on bisphosphonic prodrug I.v.effects of osteotropic estradiol on bone mineraldensity and uterine weight in ovariectomized rats.J Drug Target 1998，5(2)29-382 Fujisaki J，Tokunage Y，Takahashi T，et al.Osteotropic drug delivery system(ODDS)based on bisphosphonic prodrug V.Biol Pharm bull，1997，20(11)1183-11873 Bauss F，Esswein A，Reiff K，et al.Effects of 17beta-estradiol-bisphosphateconjugates，potential bone-seeking estrogen pro-drugs，on 17beta-estrogen serumkinetics and bone mass in rats.Tissue Int.1997，59168-1734 Tsusashi N，Yabuki M，Harada H，et al.Tissue distribution and pharmacologicalpotential of SM-16869，a novel oestrogen-bisphosponate hybrid compound.J PharmPharmacol 2000，52(1)27-375鄭虎，吳勇，陳建，等.甾體-雙膦酸酯化合物的合成及防治骨質疏鬆作用研究.藥學學報，1998，33(5)339-343
6 Uludag H，Yang J.Targeting systemically administered proteins to bone bybisphosphonate conjugation.Biotechnol Prog，2002，18(3)604-611已報導的趨骨性載體有雙磷酸(鹽)，Zheng H，Weng LL.Bone-resorption inhibition/osteogenesis promotionpharmaceutical composition USP 5,698,542，1997-12-16.USP 6,028,207，2000-2-22。報導趨骨性載體有四環素等。雙磷酸鹽類本身抑制破骨細胞骨吸收的作用非常強，且沉積於骨表面的雙磷酸鹽降解緩慢，在人體內其終末半衰期從數月到數年不等，故長期使用可能導致新骨鈣化不足(臨床使用羥乙磷酸鈉(Etidronate)治療時曾發現有骨軟化症發生)。我們在合成四環素-雌激素偶連物時發現，由於四環素穩定性差，為合成過程中產物的分離純化帶來一定困難，也影響了偶聯物在體內的穩定性。

發明內容
本發明的目的是克服現有技術中的不足，利用大黃蒽醌的趨骨性將雌激素帶入骨組織，以提高骨組織雌激素濃度，降低其在非骨組織濃度的同時，使雌激素和大黃蒽醌這兩種不同的化合物能在同一靶部位發揮各自的作用，在骨組織產生協同作用。
本發明提供了高效低副作用的骨導向雌激素——大黃蒽醌衍生物；本發明的第二個目的是提供大黃蒽醌衍生物的製備方法；本發明的第三個目的是提供以大黃蒽醌衍生物為活性成份的藥物組合物；本發明的第四個目的是提供大黃蒽醌衍生物和組合物在製備防治骨質疏鬆藥物中的應用。
本發明的技術方案概述如下大黃蒽醌衍生物，用下述通式表示 其中R為 或為
所述R』為羥基或羰基，所述m表示1～8，所述n表示2～6。n優選為3～4。m優選3～5。
一種大黃蒽醌衍生物3-羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-[N4-(1，8-二羥基-9，10-蒽醌-3-甲醯基)哌嗪基-N1-烷基]醚(III)的製備方法，由以下步驟組成(1)3-羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-溴烷基醚(I)的製備 在反應容器中將摩爾比為6∶30-60∶1-3的雌酚酮∶1，2-二溴乙烷或1，3-二溴丙烷或1，4-二溴丁烷或1，5-二溴戊烷或1，6-二溴己烷∶四正丁基溴化銨，溶在相當於物料總量3-6倍的甲苯中，加入上述溶液體積的1/13-1/11的50％氫氧化鈉溶液，薄層層析追蹤反應，於40-100℃反應30-120分鐘，靜置冷卻，分出甲苯層，濃縮得略帶黃色的固體，乙醇重結晶，得白色或乳白色結晶的化合物(I)，所述烷基表示C2～C6的烷基。
(2)3-羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-(哌嗪基-N1-烷基)醚(II)的合成在反應容器中，將摩爾比為10∶0.5-1.5的六水合哌嗪∶無水碳酸鈉溶於1-2倍於反應物重量的N，N二甲基甲醯胺，升溫至外溫50-100℃，加入摩爾數為六水合哌嗪摩爾數的1/20-1/10的化合物(I)，保溫反應2-5小時，減壓濃縮至幹，加入相當於反應物體積1-5倍的水溶解，二氯甲烷或氯仿或甲苯或乙酸乙酯提取，回收溶劑，得白色或乳白色固體的化合物(II)，所述烷基表示C2～C6的烷基。
(3)3-羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-[N4-(1，8-二羥基-9，10-蒽醌-3-甲醯基)哌嗪基-N1-烷基]醚(III)的合成在反應容器中，將摩爾比為1∶0.5-2.5的化合物(II)∶大黃酸溶於10-20倍於反應物重量的無水丙酮中，0℃下加入摩爾數為大黃酸摩爾數1-2倍的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，在20-30℃，反應8-14小時，蒸除丙酮，加氯仿或甲苯或乙酸乙酯溶解，1-10％碳酸氫鈉溶液洗，回收溶劑，粗品經矽膠柱層析，分離得金黃色或橙黃色固體的化合物(III)，所述烷基表示C2～C6的烷基。
一種大黃蒽醌衍生物3，17-二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-[N4-(1，8-二羥基-9，10-蒽醌-3-甲醯基)哌嗪基-N1-烷基]醚(V)的製備方法，以下步驟組成
(1)3，17-二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-(哌嗪基-N1-烷基)醚(IV)的合成在反應容器中，將3-羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-(哌嗪基-N1-烷基)醚(II)溶於10-50倍於反應物重量的甲醇中，在0℃下加入1-1.5倍於反應物重量的硼氫化鉀，保溫反應2-5小時，向反應液中滴加1N-6N鹽酸中和至中性，蒸除甲醇，殘渣水洗，過濾得白色或乳白色固體的化合物(IV)，所述烷基表示C2～C6的烷基。
(2)3，17-二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-[N4-(1，8-二羥基-9，10-蒽醌-3-甲醯基)哌嗪基]-N1-烷基醚(V)的合成在反應容器中，將摩爾比為1∶0.5-2.5的化合物(IV)∶大黃酸溶於10-20倍於反應物重量的無水丙酮溶液中，0℃下加入摩爾數為大黃酸摩爾數1-2倍的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，20-30℃，反應8-14小時，蒸除丙酮，加氯仿或甲苯或乙酸乙酯溶解，1-10％碳酸氫鈉溶液洗，回收溶劑，粗品經矽膠柱層析，分離得金黃色或橙黃色固體的化合物(V)，所述烷基表示C2～C6的烷基。
一種大黃蒽醌衍生物3-羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-[N4-(1，8-二羥基-9，10-蒽醌-3-甲醯基)哌嗪基]-N1-聚乙二醇基)醚(IX)的合成，由以下步驟組成(1)3-羥基-雌甾-1，3，5(10)三烯-17酮-3-聚乙二醇基醚的合成(VI)在反應容器中，將摩爾比為1-2∶1∶0.05-0.5的聚乙二醇苯磺酸單酯∶雌酚酮∶四正丁基溴化銨加入至相當於反應物重量4-8倍甲苯中，升溫至60℃-100℃，滴入摩爾數10-15倍於雌酚酮摩爾數的20％-50％氫氧化鈉溶液，反應2-4小時，分出甲苯層，水洗甲苯層至中性，活性炭脫色，回收甲苯，得微黃色固體的化合物(VI)，所述聚乙二醇基的聚合度為1-8； (2)3-羥基-雌甾-1，3，5(10)三烯-17酮-3-苯磺醯聚乙二醇基醚(VII)的合成在反應容器中，將摩爾比1∶4-6的化合物(VI)∶10-30％氫氧化鈉與四氫呋喃混勻，使化合物(VI)的四氫呋喃溶液的摩爾濃度為0.004-0.01mol/L，滴加重量百分比2％-4％的苯磺醯氯的四氫呋喃溶液15-30ml，繼續攪拌3小時，減壓除去四氫呋喃，半固體物溶於氯仿或二氯甲烷或甲苯後以2N-4N氫氧化鈉洗滌，水洗至中性，活性炭脫色，回收溶劑，得淺黃色油狀物(VII)，所述聚乙二醇基的聚合度為1-8；(3)3-羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-(哌嗪基-N1-聚乙二醇基)醚(VIII)的合成在反應容器中，將摩爾比為10∶0.5-1.5的六水合哌嗪∶無水碳酸鈉溶於1-2倍於反應物重量的N，N二甲基甲醯胺，升溫至外溫50-100℃，加入摩爾數為六水合哌嗪摩爾數的1/20-1/10的化合物(VII)，保溫反應2-5小時，減壓濃縮至幹，加入相當於反應物體積1-5倍的水溶解，二氯甲烷或氯仿或甲苯或乙酸乙酯提取，回收溶劑，得白色或乳白色固體或無色油狀物(VIII)，所述聚乙二醇基的聚合度為1-8；(4)3-羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮-3-[N4-(1，8-二羥基-9，10-蒽醌-3-甲醯基)哌嗪基-N1-聚乙二醇基]醚(IX)的合成在反應容器中，將摩爾比為1∶0.5-2.5的化合物(VIII)∶大黃酸溶於10-20倍於反應物重量的無水丙酮中，0℃下加入摩爾數為大黃酸摩爾數1-2倍的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，在20-50℃，反應8-14小時，蒸除丙酮，加氯仿或甲苯或乙酸乙酯溶解，1-10％碳酸氫鈉溶液洗，回收溶劑，粗品經矽膠柱層析，分離得金黃色或橙黃色固體(IX)，所述聚乙二醇基的聚合度為1-8。
一種大黃蒽醌衍生物3，17-二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-[N4-(1，8-二羥基-9，10-蒽醌-3-甲醯基)哌嗪基]-N1-聚乙二醇基)醚(XI)的合成，由以下步驟組成(1)3，17-二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-(哌嗪基-N1-聚乙二醇基)醚(X)的合成在反應容器中，將3-羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-(哌嗪基-N1-聚乙二醇基)醚(VIII)溶於其重量10-50倍的甲醇中，在0℃下加入1-1.5倍硼氫化鉀，保溫反應2-5小時，向反應液中滴加1N-6N鹽酸中和至中性，蒸除甲醇，殘渣水洗，得白色或乳白色固體或無色油狀物(X)，所述聚乙二醇基的聚合度為1-8；(2)3，17-二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-[N4-(1，8-二羥基-9，10-蒽醌-3-甲醯基)哌嗪基]-N1-聚乙二醇基)醚(XI)的合成在反應容器中，將摩爾比為1∶0.5-1.5的化合物(X)∶大黃酸溶於10-20倍於反應物重量的無水丙酮溶液中，0℃下加入與大黃酸等摩爾的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，20-30℃，反應8-14小時，蒸除丙酮，加氯仿或甲苯或乙酸乙酯溶解，1-10％碳酸氫鈉溶液洗，回收溶劑，粗品經矽膠柱層析，分離得橙黃色或棕黃色固體的化合物(XI)，所述聚乙二醇基的聚合度為1-8。
含有大黃蒽醌衍生物的藥物組合物，是在大黃蒽醌衍生物中加入藥學可接受的載體。
大黃蒽醌衍生物的用途，是在製備抗骨質疏鬆藥物中的應用。
本發明具有如下優點1.大黃蒽醌化合物既可作為趨骨性載體，又可以與雌激素協同對骨發揮作用。
2.優於其他骨靶向載體的是大黃蒽醌具有抗腫瘤作用，對雌激素替代療法可能導致的子宮內膜癌和乳腺癌具有抑制作用。
具體實施例方式
下面結合具體實施例對本發明作進一步的說明。
實施例13-羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-溴乙基醚的製備(化合物(I)之一)在反應容器中將摩爾比為6∶30∶1的雌酚酮∶1，2-二溴乙烷∶四正丁基溴化銨，溶在相當於物料總量3倍的甲苯中，加入上述溶液體積的1/13的50％氫氧化鈉溶液，薄層層析追蹤反應，於50℃反應60分鐘，靜置冷卻，分出甲苯層，濃縮得略帶黃色的固體，乙醇重結晶，得白色或乳白色結晶的化合物3-羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-溴乙基醚。
實施例23-羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-溴丙基醚的製備(化合物(I)之二)在反應容器中將摩爾比為6∶60∶2的雌酚酮∶1，3-二溴丙烷∶四正丁基溴化銨，溶在相當於物料總量6倍的甲苯中，加入上述溶液體積的1/11的50％氫氧化鈉溶液，薄層層析追蹤反應，於40℃反應120分鐘，靜置冷卻，分出甲苯層，濃縮得略帶黃色的固體，乙醇重結晶，得白色或乳白色結晶的化合物3-羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-溴丙基醚。
實施例33-羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-溴丁基醚的製備(化合物(I)之三)在反應容器中將摩爾比為6∶60∶2的雌酚酮∶1，4-二溴丁烷∶四正丁基溴化銨，溶在相當於物料總量4倍的甲苯中，加入上述溶液體積的1/12的50％氫氧化鈉溶液，薄層層析追蹤反應，於100℃反應30分鐘，靜置冷卻，分出甲苯層，濃縮得略帶黃色的固體，乙醇重結晶，得白色或乳白色結晶的化合物3-羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-溴丁基醚。
實施例43-羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-溴戊基醚的製備(化合物(I)之四)在反應容器中將摩爾比為6∶45∶2的雌酚酮∶1，5-二溴戊烷∶四正丁基溴化銨，溶在相當於物料總量5倍的甲苯中，加入上述溶液體積的1/12的50％氫氧化鈉溶液，薄層層析追蹤反應，於100℃反應30分鐘，靜置冷卻，分出甲苯層，濃縮得略帶黃色的固體，乙醇重結晶，得白色或乳白色結晶的化合物3-羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-溴戊基醚。
實施例53-羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-溴己基醚的製備(化合物(I)之五)在反應容器中將摩爾比為6∶50∶1的雌酚酮∶1，6-二溴己烷∶四正丁基溴化銨，溶在相當於物料總量6倍的甲苯中，加入上述溶液體積的1/11的50％氫氧化鈉溶液，薄層層析追蹤反應，於80℃反應60分鐘，靜置冷卻，分出甲苯層，濃縮得略帶黃色的固體，乙醇重結晶，得白色或乳白色結晶的化合物3-羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-溴己基醚。
實施例63-羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-(哌嗪基-N1-乙基)醚的合成(化合物(II)之一)在反應容器中，將摩爾比為10∶0.5的六水合哌嗪∶無水碳酸鈉溶於1倍於反應物重量的N，N二甲基甲醯胺，升溫至外溫50℃，加入摩爾數為六水合哌嗪摩爾數的1/20實施例1製備的化合物，保溫反應2小時，減壓濃縮至幹，加入相當於反應物體積1倍的水溶解，二氯甲烷提取，回收溶劑，得白色或乳白色固體的化合物3-羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-(哌嗪基-N1-乙基)醚。
實施例73-羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-(哌嗪基-N1-丙基)醚的合成(化合物(II)之二)在反應容器中，將摩爾比為10∶1.5的六水合哌嗪∶無水碳酸鈉溶於2倍於反應物重量的N，N二甲基甲醯胺，升溫至外溫100℃，加入摩爾數為六水合哌嗪摩爾數的1/10實施例2製備的化合物，保溫反應2小時，減壓濃縮至幹，加入相當於反應物體積2倍的水溶解，氯仿提取，回收溶劑，得白色或乳白色固體的化合物3-羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-(哌嗪基-N1-丙基)醚。
實施例83-羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-(哌嗪基-N1-丁基)醚的合成(化合物(II)之三)在反應容器中，將摩爾比為10∶1的六水合哌嗪∶無水碳酸鈉溶於1倍於反應物重量的N，N二甲基甲醯胺，升溫至外溫80℃，加入摩爾數為六水合哌嗪摩爾數的1/15實施例3製備的化合物，保溫反應5小時，減壓濃縮至幹，加入相當於反應物體積3倍的水溶解，甲苯提取，回收溶劑，得白色或乳白色固體的化合物3-羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-(哌嗪基-N1-丁基)醚。
實施例93-羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-(哌嗪基-N1-戊基)醚的合成(化合物(II)之四)在反應容器中，將摩爾比為10∶1的六水合哌嗪∶無水碳酸鈉溶於2倍於反應物重量的N，N二甲基甲醯胺，升溫至外溫80℃，加入摩爾數為六水合哌嗪摩爾數的1/20實施例4製備的化合物，保溫反應5小時，減壓濃縮至幹，加入相當於反應物體積3倍的水溶解，乙酸乙酯提取，回收溶劑，得白色或乳白色固體的化合物3-羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-(哌嗪基-N1-戊基)醚。
實施例103-羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-(哌嗪基-N1-己基)醚的合成(化合物(II)之五)在反應容器中，將摩爾比為10∶1的六水合哌嗪∶無水碳酸鈉溶於2倍於反應物重量的N，N二甲基甲醯胺，升溫至外溫80℃，加入摩爾數為六水合哌嗪摩爾數的1/20實施例5製備的化合物，保溫反應5小時，減壓濃縮至幹，加入相當於反應物體積3倍的水溶解，乙酸乙酯提取，回收溶劑，得白色或乳白色固體的化合物3-羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-(哌嗪基-N1-己基)醚。
實施例113-羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-[N4-(1，8-二羥基-9，10-蒽醌-3-甲醯基)哌嗪基-N1-乙基]醚的合成(化合物(III)之一)在反應容器中，將摩爾比為1∶0.5的實施例6製備的化合物∶大黃酸溶於10倍於反應物重量的無水丙酮中，0℃下加入摩爾數為大黃酸摩爾數1倍的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，在20℃，反應10小時，蒸除丙酮，加氯仿溶解，1％碳酸氫鈉溶液洗，回收溶劑，粗品經矽膠柱層析，分離得金黃色固體的3-羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-[N4-(1，8-二羥基-9，10-蒽醌-3-甲醯基)哌嗪基-N1-乙基]醚。
1HNMR12.09(S 1H ArOH)11.97(S 1H ArOH)7.84(m 2H ArH)7.73～7.69(m 1H ArH)7.32～7.24(m 2H ArH)7.17(d 1H ArH)6.68～6.60(m 2H ArH)3.93(t 2H ArOCH2)3.86(t 2HN(CH2))3.47(t 2H N(CH2))2.86～2.84(m 2H ArCH2)2.69(t 2H ArOCCH2)2.45(m 4H N(CH2)2)0.88(S 3H 18-CH3)IR2930，2875，1734，1670，1611 MS(m/z)649.1(54.6)mp.182℃分解。
實施例123-羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-[N4-(1，8-二羥基-9，10-蒽醌-3-甲醯基)哌嗪基-N1-丙基]醚的合成(化合物(III)之二)在反應容器中，將摩爾比為1∶2.5的實施例7製備的化合物∶大黃酸溶於20倍於反應物重量的無水丙酮中，0℃下加入摩爾數為大黃酸摩爾數2倍的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，在30℃，反應8小時，蒸除丙酮，加甲苯溶解，10％碳酸氫鈉溶液洗，回收溶劑，粗品經矽膠柱層析，分離得金黃色或橙黃色固體的3-羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-[N4-(1，8-二羥基-9，10-蒽醌-3-甲醯基)哌嗪基-N1-丙基]醚。
1HNMR12.09(S 1H ArOH)11.97(S 1H ArOH)7.84(m 2H ArH)7.73～7.69(m 1H ArH)7.32～7.24(m 2H ArH)7.17(d 1H ArH)6.68～6.60(m 2H ArH)3.93(t 2H ArOCH2)3.86(t 2HN(CH2))3.47(t 2H N(CH2)) 2.86～2.84(m 2H ArCH2)2.45～2.41(m 6H N(CH2)2，NCH2C)2.37～2.33(m 2H OCCH2)0.88(S 3H 18-CH3)IR2930，2875，1734，1670，1611 MS(m/z)663.5(132.9)mp.187℃分解。
實施例133-羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-[N4-(1，8-二羥基-9，10-蒽醌-3-甲醯基)哌嗪基-N1-丁基]醚的合成(化合物(III)之三)在反應容器中，將摩爾比為1∶2的實施例8製備的化合物∶大黃酸溶於15倍於反應物重量的無水丙酮中，0℃下加入摩爾數為大黃酸摩爾數1倍的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，在30℃，反應14小時，蒸除丙酮，加乙酸乙酯溶解，10％碳酸氫鈉溶液洗，回收溶劑，粗品經矽膠柱層析，分離得金黃色固體的3-羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-[N4-(1，8-二羥基-9，10-蒽醌-3-甲醯基)哌嗪基-N1-丁基]醚。
1HNMR12.09(S 1H ArOH)11.97(S 1H ArOH)7.84(m 2H ArH)7.73～7.69(m 1H ArH)7.32～7.24(m 2H ArH)7.17(d 1H ArH)6.68～6.60(m 2H ArH)3.93(t 2H ArOCH2)3.86(t 2HN(CH2))3.47(t 2H N(CH2))2.86～2.84(m 2H ArCH2)2.45～2.41(m 6H N(CH2)，NCH2C)2.37～2.33(m 2H OCCH2)0.88(S 3H 18-CH3)IR2930，2875，1734，1670，1611 MS(m/z)677.4(58.9)mp.189℃分解。
實施例143-羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-[N4-(1，8-二羥基-9，10-蒽醌-3-甲醯基)哌嗪基-N1-戊基]醚的合成(化合物(III)之四)在反應容器中，將摩爾比為1∶2.5的實施例9製備的化合物∶大黃酸溶於20倍於反應物重量的無水丙酮中，0℃下加入摩爾數為大黃酸摩爾數2倍的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，在25℃，反應8小時，蒸除丙酮，加乙酸乙酯溶解，1％碳酸氫鈉溶液洗，回收溶劑，粗品經矽膠柱層析，分離得橙黃色固體的3-羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-[N4-(1，8-二羥基-9，10-蒽醌-3-甲醯基)哌嗪基-N1-戊基]醚。
實施例153-羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-[N4-(1，8-二羥基-9，10-蒽醌-3-甲醯基)哌嗪基-N1-己基]醚的合成(化合物(III)之五)在反應容器中，將摩爾比為1∶2.5的實施例10製備的化合物∶大黃酸溶於15倍於反應物重量的無水丙酮中，0℃下加入摩爾數為大黃酸摩爾數2倍的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，在20℃，反應10小時，蒸除丙酮，加氯仿溶解，6％碳酸氫鈉溶液洗，回收溶劑，粗品經矽膠柱層析，分離得橙黃色固體的3-羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-[N4-(1，8-二羥基-9，10-蒽醌-3-甲醯基)哌嗪基-N1-己基]醚。
實施例163，17-二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-(哌嗪基-N1-乙基)醚的合成(化合物(IV)之一)在反應容器中，將實施例6製備的化合物溶於10倍於反應物重量的甲醇中，在0℃下加入1倍於反應物重量的硼氫化鉀，保溫反應2小時，向反應液中滴加1N鹽酸中和至中性，蒸除甲醇，殘渣水洗，過濾得白色或乳白色固體的化合物3，17-二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-(哌嗪基-N1-乙基)醚。
實施例173，17-二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-(哌嗪基-N1-丙基)醚的合成(化合物(IV)之二)在反應容器中，將實施例7製備的化合物溶於50倍於反應物重量的甲醇中，在0℃下加入1.5倍於反應物重量的硼氫化鉀，保溫反應5小時，向反應液中滴加6N鹽酸中和至中性，蒸除甲醇，殘渣水洗，過濾得白色或乳白色固體的化合物3，17-二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-(哌嗪基-N1-丙基)醚。
實施例183，17-二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-(哌嗪基-N1-丁基)醚的合成(化合物(IV)之三)在反應容器中，將實施例8製備的化合物溶於25倍於反應物重量的甲醇中，在0℃下加入1倍於反應物重量的硼氫化鉀，保溫反應4小時，向反應液中滴加5N鹽酸中和至中性，蒸除甲醇，殘渣水洗，過濾得白色或乳白色固體的化合物3，17-二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-(哌嗪基-N1-丁基)醚。
實施例193，17-二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-(哌嗪基-N1-戊基)醚的合成(化合物(IV)之四)在反應容器中，將實施例9製備的化合物溶於40倍於反應物重量的甲醇中，在0℃下加入1.5倍於反應物重量的硼氫化鉀，保溫反應5小時，向反應液中滴加6N鹽酸中和至中性，蒸除甲醇，殘渣水洗，過濾得白色或乳白色固體的化合物3，17-二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-(哌嗪基-N1-戊基)醚。
實施例203，17-二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-(哌嗪基-N1-己基)醚的合成(化合物(IV)之五)在反應容器中，將實施例10製備的化合物溶於10倍於反應物重量的甲醇中，在0℃下加入1倍於反應物重量的硼氫化鉀，保溫反應2小時，向反應液中滴加1N鹽酸中和至中性，蒸除甲醇，殘渣水洗，過濾得白色或乳白色固體的化合物3，17-二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-(哌嗪基-N1-己基)醚。
實施例213，17-二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-[N4-(1，8-二羥基-9，10-蒽醌-3-甲醯基)哌嗪基]-N1-乙基醚的合成(化合物(V)之-)在反應容器中，將摩爾比為1∶0.5的實施例16製備的化合物∶大黃酸溶於10倍於反應物重量的無水丙酮溶液中，0℃下加入摩爾數為大黃酸摩爾數1倍的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，20℃，反應14小時，蒸除丙酮，加氯仿溶解，1％碳酸氫鈉溶液洗，回收溶劑，粗品經矽膠柱層析，分離得金黃色固體的3，17-二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-[N4-(1，8-二羥基-9，10-蒽醌-3-甲醯基)哌嗪基]-N1-乙基醚。
1HNMR12.09(S 1H ArOH)11.97(S 1H ArOH)7.84(m 2H ArH)7.73～7.69(m 1H ArH)7.32～7.24(m 2H ArH)7.17(d 1H ArH)6.68～6.60(m 2H ArH)4.05(t 2H ArOCH2)3.86(t 2HNCH2)3.71(t 1H 17-CH)3.47(t 2H NCH2)2.86～2.84(m 2H ArCH2)2.69(t 2H ArOCCH2)2.45～2.41(m 4H N(CH2)2)0.75(S 3H 18-CH3)IR3370，2930，2875，1671，1608 MS(m/z)651.4(76.3)mp.187℃分解。
實施例223，17-二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-[N4-(1，8-二羥基-9，10-蒽醌-3-甲醯基)哌嗪基]-N1-丙基醚的合成(化合物(V)之二)在反應容器中，將摩爾比為1∶2.5的實施例17製備的化合物∶大黃酸溶於20倍於反應物重量的無水丙酮溶液中，0℃下加入摩爾數為大黃酸摩爾數2倍的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，30℃，反應8小時，蒸除丙酮，加甲苯溶解，10％碳酸氫鈉溶液洗，回收溶劑，粗品經矽膠柱層析，分離得金黃色固體的3，17-二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-[N4-(1，8-二羥基-9，10-蒽醌-3-甲醯基)哌嗪基]-N1-丙基醚。
1HNMR12.07(S 1H ArOH)11.91(S 1H ArOH)7.84(m 2H ArH)7.73～7.69(m 1H ArH)7.32～7.24(m 2H ArH)7.17(d 1H ArH)6.68～6.60(m 2H ArH)4.02(t 2H ArOCH2)3.86(t 2HNCH2)3.71(t 1H 17-CH)3.47(t 2H NCH2)2.86～2.84(m 2H ArCH2)2.69(t 2H ArOCCH2)2.45～2.41(m 4H N(CH2)2)0.75(S 3H 18-CH3)IR3370，2930，2875，1671，1608 MS(m/z)665.6(281.3)mp.192℃分解實施例233，17-二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-[N4-(1，8-二羥基-9，10-蒽醌-3-甲醯基)哌嗪基]-N1-丁基醚的合成(化合物(V)之三)在反應容器中，將摩爾比為1∶2的實施例18製備的化合物∶大黃酸溶於15倍於反應物重量的無水丙酮溶液中，0℃下加入摩爾數為大黃酸摩爾數1倍的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，25℃，反應10小時，蒸除丙酮，加乙酸乙酯溶解，8％碳酸氫鈉溶液洗，回收溶劑，粗品經矽膠柱層析，分離得金黃色或橙黃色固體的3，17-二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-[N4-(1，8-二羥基-9，10-蒽醌-3-甲醯基)哌嗪基]-N1-丁基醚。
1HNMR12.06(S 1H ArOH)11.94(S 1H ArOH)7.84(m 2H ArH)7.71～7.67(m 1H ArH)7.32～7.24(m 2H ArH)7.16(d 1H ArH) 6.66～6.57(m 2H ArH)3.95(t 2H ArOCH2)3.86(t 2HNCH2)3.71(t 1H 17-CH)3.47(t 2H NCH2)2.86～2.84(m 2H ArCH2)2.69(t 2H ArOCCH2)2.45～2.41(m 4H N(CH2)2)0.75(S 3H 18-CH3)IR3370，2930，2875，1671，1608 MS(m/z)679.7(543.5)mp.190℃分解實施例243，17-二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-[N4-(1，8-二羥基-9，10-蒽醌-3-甲醯基)哌嗪基]-N1-戊基醚的合成(化合物(V)之四)在反應容器中，將摩爾比為1∶2的實施例19製備的化合物∶大黃酸溶於18倍於反應物重量的無水丙酮溶液中，0℃下加入摩爾數為大黃酸摩爾數2倍的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，27℃，反應12小時，蒸除丙酮，加乙酸乙酯溶解，10％碳酸氫鈉溶液洗，回收溶劑，粗品經矽膠柱層析，分離得金黃色或橙黃色固體的3，17-二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-[N4-(1，8-二羥基-9，10-蒽醌-3-甲醯基)哌嗪基]-N1-戊基醚。
實施例253，17-二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-[N4-(1，8-二羥基-9，10-蒽醌-3-甲醯基)哌嗪基]-N1-己基醚的合成(化合物(V)之五)在反應容器中，將摩爾比為1∶2的實施例20製備的化合物∶大黃酸溶於20倍於反應物重量的無水丙酮溶液中，0℃下加入摩爾數為大黃酸摩爾數2倍的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，30℃，反應12小時，蒸除丙酮，加乙酸乙酯溶解，10％碳酸氫鈉溶液洗，回收溶劑，粗品經矽膠柱層析，分離得金黃色或橙黃色固體的3，17-二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-[N4-(1，8-二羥基-9，10-蒽醌-3-甲醯基)哌嗪基]-N1-己基醚。
實施例263-羥基-雌甾-1，3，5(10)三烯-17酮-3-乙二醇基醚的合成(化合物(VI)之一)在反應容器中，將摩爾比為1∶1∶0.05的乙二醇苯磺酸單酯∶雌酚酮∶四正丁基溴化銨加入至相當於反應物重量4倍甲苯中，升溫至60℃，滴入摩爾數10倍於雌酚酮摩爾數的20％氫氧化鈉溶液，反應4小時，分出甲苯層，水洗甲苯層至中性，活性炭脫色，回收甲苯，得微黃色固體的3-羥基-雌甾-1，3，5(10)三烯-17酮-3-乙二醇基醚。
實施例27
3-羥基-雌甾-1，3，5(10)三烯-17酮-3-二聚乙二醇基醚的合成(化合物(VI)之二)在反應容器中，將摩爾比為2∶1∶0.5的二聚乙二醇苯磺酸單酯∶雌酚酮∶四正丁基溴化銨加入至相當於反應物重量6倍甲苯中，升溫至80℃，滴入摩爾數13倍於雌酚酮摩爾數的50％氫氧化鈉溶液，反應3小時，分出甲苯層，水洗甲苯層至中性，活性炭脫色，回收甲苯，得微黃色固體的3-羥基-雌甾-1，3，5(10)三烯-17酮-3-二聚乙二醇基醚。
實施例283-羥基-雌甾-1，3，5(10)三烯-17酮-3-三聚乙二醇基醚的合成(化合物(VI)之三)在反應容器中，將摩爾比為1∶1∶0.1的三聚乙二醇苯磺酸單酯∶雌酚酮∶四正丁基溴化銨加入至相當於反應物重量8倍甲苯中，升溫至100℃，滴入摩爾數15倍於雌酚酮摩爾數的30％氫氧化鈉溶液，反應2小時，分出甲苯層，水洗甲苯層至中性，活性炭脫色，回收甲苯，得微黃色固體的3-羥基-雌甾-1，3，5(10)三烯-17酮-3-三聚乙二醇基醚。
實施例29按照實施例28的步驟和各種反應物的比例，用四聚乙二醇苯磺酸單酯至八聚乙二醇苯磺酸單酯分別替代三聚乙二醇苯磺酸單酯，分別製成聚合度為4-8的3-羥基-雌甾-1，3，5(10)三烯-17酮-3-聚乙二醇基醚。
實施例303-羥基-雌甾-1，3，5(10)三烯-17酮-3-苯磺醯乙二醇基醚的合成(化合物(VII)之一)在反應容器中，將摩爾比1∶4的實施例26製備的化合物∶10％氫氧化鈉與四氫呋喃混勻，使化合物的四氫呋喃溶液的摩爾濃度為0.004mol/L，滴加重量百分比2％的苯磺醯氯的四氫呋喃溶液15ml，繼續攪拌3小時，減壓除去四氫呋喃，半固體物溶於氯仿以2N氫氧化鈉洗滌，水洗至中性，活性炭脫色，回收溶劑，得淺黃色油狀物3-羥基-雌甾-1，3，5(10)三烯-17酮-3-苯磺醯乙二醇基醚。
實施例313-羥基-雌甾-1，3，5(10)三烯-17酮-3-苯磺醯二聚乙二醇基醚的合成(化合物(VII)之二)在反應容器中，將摩爾比1∶4的實施例27製備的化合物∶20％氫氧化鈉與四氫呋喃混勻，使化合物的四氫呋喃溶液的摩爾濃度為0.007mol/L，滴加重量百分比3％的苯磺醯氯的四氫呋喃溶液20ml，繼續攪拌3小時，減壓除去四氫呋喃，半固體物溶於甲苯以4N氫氧化鈉洗滌，水洗至中性，活性炭脫色，回收溶劑，得淺黃色油狀物3-羥基-雌甾-1，3，5(10)三烯-17酮-3-苯磺醯二聚乙二醇基醚。
實施例323-羥基-雌甾-1，3，5(10)三烯-17酮-3-苯磺醯三聚乙二醇基醚的合成(化合物(VII)之三)在反應容器中，將摩爾比1∶6的實施例28製備的化合物∶30％氫氧化鈉與四氫呋喃混勻，使化合物的四氫呋喃溶液的摩爾濃度為0.01mol/L，滴加重量百分比4％的苯磺醯氯的四氫呋喃溶液30ml，繼續攪拌3小時，減壓除去四氫呋喃，半固體物溶於二氯甲烷以4N氫氧化鈉洗滌，水洗至中性，活性炭脫色，回收溶劑，得淺黃色油狀物3-羥基-雌甾-1，3，5(10)三烯-17酮-3-苯磺醯三聚乙二醇基醚。
實施例33用實施例32的步驟，用實施例29的化合物參與反應製成聚合度為4-8的3-羥基-雌甾-1，3，5(10)三烯-17酮-3-苯磺醯聚乙二醇基醚。
實施例343-羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-(哌嗪基-N1-乙二醇基)醚的合成(化合物(VIII)之一)在反應容器中，將摩爾比為10∶0.5的六水合哌嗪∶無水碳酸鈉溶於1倍於反應物重量的N，N二甲基甲醯胺，升溫至外溫50℃，加入摩爾數為六水合哌嗪摩爾數的1/20的實施例30製備的化合物，保溫反應2小時，減壓濃縮至幹，加入相當於反應物體積1倍的水溶解，二氯甲烷提取，回收溶劑，得白色或乳白色固體(3-羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-(哌嗪基-N1乙二醇基)醚。
實施例353-羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-(哌嗪基-N1-二聚乙二醇基)醚的合成(化合物(VIII)之二)在反應容器中，將摩爾比為10∶1.0的六水合哌嗪∶無水碳酸鈉溶於2倍於反應物重量的N，N二甲基甲醯胺，升溫至外溫100℃，加入摩爾數為六水合哌嗪摩爾數的1/10的實施例31製備的化合物，保溫反應2小時，減壓濃縮至幹，加入相當於反應物體積3倍的水溶解，氯仿提取，回收溶劑，得白色或乳白色固體3-羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-(哌嗪基-N1-二聚乙二醇基)醚。
實施例363-羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-(哌嗪基-N1-三聚乙二醇基)醚的合成(化合物(VIII)之三)在反應容器中，將摩爾比為10∶1.5的六水合哌嗪∶無水碳酸鈉溶於2倍於反應物重量的N，N二甲基甲醯胺，升溫至外溫100℃，加入摩爾數為六水合哌嗪摩爾數的1/20的實施例32製備的化合物，保溫反應5小時，減壓濃縮至幹，加入相當於反應物體積5倍的水溶解，甲苯提取，回收溶劑，得白色或乳白色固體物3-羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-(哌嗪基-N1-三聚乙二醇基)醚。
實施例37用實施例35的步驟，用實施例33的各個化合物分別進行反應製成聚合度為4-8的3-羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-(哌嗪基-N1-聚乙二醇基)醚。
實施例383-羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮-3-[N4-(1，8-二羥基-9，10-蒽醌-3-甲醯基)哌嗪基-N1-乙二醇基]醚的合成(化合物(IX)之一)
在反應容器中，將摩爾比為1∶0.5的實施例34製備的化合物∶大黃酸溶於10倍於反應物重量的無水丙酮中，0℃下加入摩爾數為大黃酸摩爾數1倍的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，在20℃，反應8小時，蒸除丙酮，加氯仿溶解，1％碳酸氫鈉溶液洗，回收溶劑，粗品經矽膠柱層析，分離得金黃色固體3-羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮-3-[N4-(1，8-二羥基-9，10-蒽醌-3-甲醯基)哌嗪基-N1-乙二醇基]醚。
實施例393-羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮-3-[N4-(1，8-二羥基-9，10-蒽醌-3-甲醯基)哌嗪基-N1-二聚乙二醇基]醚的合成(化合物(IX)之二)在反應容器中，將摩爾比為1∶2.5的實施例35製備的化合物∶大黃酸溶於15倍於反應物重量的無水丙酮中，0℃下加入摩爾數為大黃酸摩爾數2倍的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，在50℃，反應10小時，蒸除丙酮，加甲苯溶解，10％碳酸氫鈉溶液洗，回收溶劑，粗品經矽膠柱層析，分離得金黃色或橙黃色固體3-羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮-3-[N4-(1，8-二羥基-9，10-蒽醌-3-甲醯基)哌嗪基-N1-二聚乙二醇基]醚。
1HNMR12.09(S 1H ArOH)11.97(S 1H ArOH)7.84(m 2H ArH)7.73～7.69(m 1H ArH)7.32～7.24(m 2H ArH)7.17(d 1H ArH)6.68～6.60(m 2H ArH)4.02(t 2H ArOCH2)3.86(t 2HNCH2)3.78(t 2H ArOCCH2)3.69(t 2H OCH2)3.47(t 2H NCH2)2.85～2.80(m 2H ArCH2)2.65(t 2H NCH2C)2.50(t 4H N(CH2)2)0.87(S 3H 18-CH3)IR2930，2875，1734，1670，1611MS(m/z)693.3(54.1)mp.145-146℃實施例403-羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮-3-[N4-(1，8-二羥基-9，10-蒽醌-3-甲醯基)哌嗪基-N1-三聚乙二醇基]醚的合成(化合物(IX)之三)在反應容器中，將摩爾比為1∶2的實施例36製備的化合物∶大黃酸溶於20倍於反應物重量的無水丙酮中，0℃下加入摩爾數為大黃酸摩爾數1倍的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，在35℃，反應14小時，蒸除丙酮，加乙酸乙酯溶解，5％碳酸氫鈉溶液洗，回收溶劑，粗品經矽膠柱層析，分離得金黃色或橙黃色固體3-羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮-3-[N4-(1，8-二羥基-9，10-蒽醌-3-甲醯基)哌嗪基-N1-三聚乙二醇基]醚。
1HNMR12.09(S 1H ArOH)11.97(S 1H ArOH)7.84(m 2H ArH)7.73～7.69(m 1H ArH)7.32～7.24(m 2H ArH)7.17(d 1H ArH)6.68～6.60(m 2H ArH)4.04(t 2H ArOCH2)3.86(t 2HNCH2)3.80(t 2H ArOCCH2)3.68～3.60(m 6H CH2OCH2CH2)3.47(t 2H NCH2)2.85～2.80(m2H ArCH2)2.65(t 2H NCH2C)2.50(t 4H N(CH2)2)0.87(S 3H 18-CH3)IR2930，2875，1734，1670，1611 MS(m/z)737.4(76.3)mp.126-128℃實施例41用實施例39的步驟，用實施例37的各個化合物分別進行反應製成聚合度為4-8的3-羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮-3-[N4-(1，8-二羥基-9，10-蒽醌-3-甲醯基)哌嗪基-N1-聚乙二醇基]醚。
實施例42
3，17-二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-(哌嗪基-N1-乙二醇基)醚的合成(化合物(X)之一)在反應容器中，實施例34製得的化合物溶於其重量10倍的甲醇中，在0℃下加入1倍硼氫化鉀，保溫反應2小時，向反應液中滴加1N鹽酸中和至中性，蒸除甲醇，殘渣水洗，得乳白色固體3，17-二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-(哌嗪基-N1-乙二醇基)醚。
實施例433，17-二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-(哌嗪基-N1-二聚乙二醇基)醚的合成(化合物(X)之二)在反應容器中，實施例35製得的化合物溶於其重量25倍的甲醇中，在0℃下加入1.5倍硼氫化鉀，保溫反應3小時，向反應液中滴加6N鹽酸中和至中性，蒸除甲醇，殘渣水洗，得乳白色固體3，17-二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-(哌嗪基-N1-二聚乙二醇基)醚。
實施例443，17-二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-(哌嗪基-N1-三聚乙二醇基)醚的合成(化合物(X)之三)在反應容器中，實施例36製得的化合物溶於其重量50倍的甲醇中，在0℃下加入1.0倍硼氫化鉀，保溫反應5小時，向反應液中滴加3N鹽酸中和至中性，蒸除甲醇，殘渣水洗，得無色油狀物3，17-二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-(哌嗪基-N1-三聚乙二醇基)醚實施例45用實施例43的步驟，用實施例37的各個化合物分別進行反應製成聚合度為4-8的3，17-二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-(哌嗪基-N1-聚乙二醇基)醚實施例463，17-二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-[N4-(1，8-二羥基-9，10-蒽醌-3-甲醯基)哌嗪基]-N1-乙二醇基)醚的合成(化合物(XI)之一)在反應容器中，將摩爾比為1∶0.5的實施例4 2製備的化合物∶大黃酸溶於10倍於反應物重量的無水丙酮溶液中，0℃下加入與大黃酸等摩爾的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，20℃，反應8小時，蒸除丙酮，加氯仿溶解，1％碳酸氫鈉溶液洗，回收溶劑，粗品經矽膠柱層析，分離得橙黃色或棕黃色固體的3，17-二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-[N4-(1，8-二羥基-9，10-蒽醌-3-甲醯基)哌嗪基]-N1-乙二醇基)醚。
實施例473，17-二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-[N4-(1，8-二羥基-9，10-蒽醌-3-甲醯基)哌嗪基]-N1-二聚乙二醇基)醚的合成(化合物(XI)之二)在反應容器中，將摩爾比為1∶1.5的實施例43製備的化合物∶大黃酸溶於15倍於反應物重量的無水丙酮溶液中，0℃下加入與大黃酸等摩爾的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，25℃，反應12小時，蒸除丙酮，加甲苯溶解，5％碳酸氫鈉溶液洗，回收溶劑，粗品經矽膠柱層析，分離得橙黃色或棕黃色固體的3，17-二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-[N4-(1，8-二羥基-9，10-蒽醌-3-甲醯基)哌嗪基]-N1-二聚乙二醇基)醚。
1HNMR12.05(S 1H ArOH)11.93(S 1H ArOH)7.84(m 2H ArH)7.73～7.69(m 1H ArH)7.32～7.24(m 2H ArH)7.17(d 1H ArH)6.64～6.56(m 2H ArH)4.06(t 2H ArOCH2)3.86(t 2HNCH2)3.78(t 2H ArOCCH2)3.71(t 1H 17-CH)3.69(t 2H OCH2)3.47(t 2H NCH2)2.85～2.80(m 2H ArCH2)2.65(t 2H NCH2C)2.50(t 4H N(CH2)2)0.75(S 3H 18-CH3)IR3370，2930，2875，1671，1608 MS(m/z)695.6 mp.144-145℃實施例483，17-二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-[N4-(1，8-二羥基-9，10-蒽醌-3-甲醯基)哌嗪基]-N1-三聚乙二醇基)醚的合成(化合物(XI)之三)在反應容器中，將摩爾比為1∶1.0的實施例44製備的化合物∶大黃酸溶於20倍於反應物重量的無水丙酮溶液中，0℃下加入與大黃酸等摩爾的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，30℃，反應14小時，蒸除丙酮，加乙酸乙酯溶解，10％碳酸氫鈉溶液洗，回收溶劑，粗品經矽膠柱層析，分離得橙黃色或棕黃色固體的3，17-二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-[N4-(1，8-二羥基-9，10-蒽醌-3-甲醯基)哌嗪基]-N1-三聚乙二醇基)醚。
1HNMR12.07(S 1H ArOH)11.95(S 1H ArOH)7.83(m 2H ArH)7.73～7.69(m 1H ArH)7.32～7.24(m 2H ArH)7.17(d 1H ArH)6.68～6.60(m 2H ArH)4.04(t 2H ArOCH2)3.86(t 2HNCH2)3.80(t 2H ArOCCH2)3.71(t 1H 17-CH)3.68～3.60(m 6H CH2OCH2CH2)3.47(t 2HNCH2)2.85～2.80(m 2H ArCH2)2.65(t 2H NCH2C)2.50(t 4H N(CH2)2)0.75(S 3H 18-CH3)IR3370，2930，2875，1671，1608 MS(m/z)739.6 mp.132-134℃實施例49用實施例47的步驟，用實施例45的各個化合物分別進行反應製成聚合度為4-8的3，17-二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-[N4-(1，8-二羥基-9，10-蒽醌-3-甲醯基)哌嗪基]-N1-聚乙二醇基)醚。
實施例50將大黃蒽醌衍生物，按常規方法，製成各種劑型如片劑、膠囊劑、顆粒劑、軟膠囊劑。
實施例51、藥理活性實驗結果1對體外培養胚胎長骨生長的影響1.1實驗動物昆明種小鼠，雌鼠體重(30±2)g，雄鼠體重(40±2)g。動物餵養條件溫度24±2℃，溼度(60±5)％，顆粒飼料餵養，自由飲水進食。選擇健康雌、雄鼠，晚上8:30按雌∶雄為2∶1的比例合籠，次日早8:30分籠，見雌鼠有白色陰栓者即認為交配，隔離餵養，並將其定為妊娠0天，將妊娠第16天早上8:30的雌鼠定為妊娠16天。
1.2長骨培養方法將妊娠16d的小鼠脫頸椎處死，無菌條件下取雌性胎鼠前肢置pH7.2的Hank’s液中，在解剖顯微鏡下剝離出尺骨。放入盛有BGJb培養基的密閉小室中，分別加入待測藥物後，通入混合氣體(O2∶CO2∶N2＝45％∶5％∶50％)1min，氣流量為1.5L·min-1，通氣完畢後，置於旋轉培養裝置上，於(37.5±0.5)℃旋轉懸浮培養，轉速35r·min-1，24h後補充氣體1次。培養48h後，在帶有測微目鏡的體視顯微鏡下測定長骨長度。結果以x±s表示，用SPSS統計軟體進行組間t檢驗。
1.3實驗結果雌酚酮和大黃酸在10-6mol/L，均能使長骨增長，雌酚酮同時也能是骨幹增長。在培養基中加入10-6mol/L待測目標物，培養48h後，各組長骨骨總長增長值與對照組相比均有顯著性差異，但其作用強度與橋鏈的長度密切相關。橋鏈為乙基或丙基時，化合物的活性較雌酚酮相比減弱，當橋鏈為三甘醇時，對骨的促生長活性增強。(見表1)表1 目標物對長骨生長的影響(x±s，n＝10)組別 濃度(mol/L) 培養48h後， 培養48h後，長骨增長值(mm) 骨幹增長值(mm)對照組 0.32±0.083 0.16±0.065雌酚酮 10-60.83±0.062**0.30±0.050*化合物(III)n＝210-60.63±0.084* 0.28±0.071化合物(III)n＝310-60.59±0.081* 0.29±0.098化合物(III)n＝410-60.76±0.063* 0.38±0.051*化合物(IX)m＝2 10-60.78±0.098* 0.31±0.031*化合物(IX)m＝3 10-60.95±0.072**0.35±0.062*大黃酸 10-60.68±0.059* 0.22±0.050大黃酸+雌酚酮 0.5×10-60.84±0.048**0.32±0.042*注*與對照組相比，P＜0.05；**與對照組相比，P＜0.012對幼雌小鼠子宮增殖的影響2.1實驗動物雌性昆明種小鼠，15d齡，體重10-12g。標準小鼠顆粒飼料，含蛋白質20％，含鈣0.6％。
2.2實驗方法將小鼠進行陰道塗片檢查，角化細胞陰性的納入實驗分組。實驗分正常對照組、雌酚酮組、化合物組、大黃酸組共8組。每組10隻，各組分別灌胃給藥，對照組給等體積0.5％CMC-Na溶液。連續給藥5天，最後一次給藥後24小時，脫頸椎處死小鼠，稱體重，然後取出子宮，輕擠出子宮腔內的液體，迅速以萬分之一天平稱溼重，求體重-子宮重量百分率，比較組間差異。(子宮重量百分率＝子宮溼重/小鼠體重。)2.3實驗結果雌酚酮組引起小鼠子宮重量明顯增加，但其它組與正常對照組子宮重量比較，除化合物(9)M＝3低於正常組外，其它無統計學差異，而與雌酚酮組相比均有顯著性差異(表2)。
表2 目標物對幼雌小鼠子宮重量的影響(x±s，n＝10)組別 給藥劑量 動物數體重 子宮重量 子宮重量係數(mg/kg)(只) (g)(mg) (mg/g)對照組 1017.85±0.8218.6±3.8 1.00±0.22雌酚酮0.174 1017.00±0.9055.26±4.1#3.49±0.40#
化合物(III)n＝2 0.41410 17.51±1.17 20.33±4.6*1.16±0.27*化合物(III)n＝3 0.42310 17.61±1.24 16.15±2.5*1.01±0.14*化合物(III)n＝4 0.43510 17.23±1.00 19.85±4.4*1.28±0.28*化合物(IX)m＝2 0.44310 17.86±0.91 17.12±3.6*1.07±0.22*化合物(IX)m＝3 0.47110 17.38±0.83 14.07±2.2*0.92±0.14*##大黃酸 0.10010 16.69±0.89 18.21±2.2*1.15±0.21*大黃酸+雌酚酮 0.100+0.17 10 16.51±0.87 50.33±4.63.16±0.27#4##與對照組相比P＜0.05；*與雌酚酮組相比P＜0.05。
3對乳腺癌細胞株MCF-7增殖的影響MCF-7細胞體外培養於完全α-MEM培養基中，培養基內含15％胎牛血清、2.2g/LNaHCO3、25mmol/L Hepes、100ug/ml青黴素、100ug/ml鏈黴素。置37℃、5％CO2培養箱中培養。
取對數生長期生長狀態良好的MCF-7細胞，用0.25％胰蛋白酶消化，加完全α-MEM培養基吹打混勻，製成細胞懸液，調整活細胞濃度為2×104個/ml，接種於96孔培養板，待24h細胞完全貼壁後，加入待測物，同時設空白對照組、雌酚酮、雌二醇及目標物組，除對照組外，其它各組均同時設10-6、10-6、10-7mol/L三個濃度組，每組設六個復孔。按上述分組加藥，於48h後每孔加MTT(5mg/ml)20μl，37℃、5％CO2培養箱中孵育4h後倒掉培養基，將板晾乾，每孔加入二甲基亞碸(DMSO)200μl在搖板機上震蕩20min，以490nm為測量波長，655nm為參比波長用酶標儀測定各孔吸光度(OD值)。計算平均抑制率。結果見表3。
表3 目標物對乳腺癌細胞MCF-7增殖的影響名稱 增殖率(％)10-7(mol/L) 10-6(mol/L) 10-5(mol/L)雌酚酮 113.7120.7121.1大黃酸 88.5 83.5 77.2化合物(III)n＝2 84.0 68.1 64.4化合物(III)n＝3 83.9 81.4 79.5化合物(III)n＝4 89.5 92.3 96.2化合物(IX)m＝2 86.2 88.7 93.2化合物(IX)m＝3 95.6 95.0 94.3雌二醇 122.1(c) 134.5(b) 137.0(a)化合物(V)n＝2 98.8 90.8 85.9化合物(V)n＝3 98.4 97.3 96.7
化合物(V)n＝4 95.6 96.7 101.1化合物(XI)m＝298.1 109.3120.4化合物(XI)m＝3109.2115.1124.5注1)對照組增殖率為100％。
2)a，b，c分別表示雌二醇濃度為10-6mol/L、10-7mol/L、10-8mol/L下的增殖率由表3可見，雌酚酮及雌二醇均可刺激乳腺癌細胞MCF-7增殖，雌二醇活性高於雌酚酮，在本試驗濃度範圍內，其作用隨濃度升高而增強。大黃酸則表現出抑制增殖作用，在本實驗濃度範圍內也呈現劑量依賴關係。所有目標化合物與其相母體化合物相比，均表現出不同程度的抑制MCF-7細胞增殖的作用。
4目標物對去卵巢大鼠骨密度及生物力學性能的影響SD大鼠70隻，體重300-350g，切除雙側卵巢，分為假手術組、雌酚酮組、骨質疏鬆模型組和化合物(III)n＝2組和化合物(IX)m＝3組，每日灌胃給藥1次，給藥劑量分別為雌酚酮(按70kg人12mg/日計，大鼠每日0.216mg/200g)1.08mg/kg，化合物(III)n＝2 2.59mg/kg(與雌酚酮等摩爾)，化合物(IX)m＝3 5.49mg/kg(與雌酚酮等摩爾)，13周後處死。取股骨做生物力學性能測定，測定最大負荷，計算結構強度。灰化後用原子吸收分光光度法測鈣、磷含量。結果見表4。
表4 目標物對OVX大鼠股骨和脛骨生物力學性能的影響組別 動物數股骨最大負荷 股骨結構強度 脛骨最大負荷 脛骨結構強度N N/mm N N/mmSham 10109.8±10.2 298±2072.4±3.5 114.1±21.5OVX 1090.7±11.1##245±13##61.0±7.9#103.9±19.8雌酚酮10106.4±12.4*280±22**69.8±11.6 120.8±20.3化合物10104.5±13.3*275±21**68.0±12.7 131.4±23.3*(III)n＝2化合物10110.2±14.5**293±24**71.8±14.7 134.8±22.8**(IX)m＝3注#與Sham比，p＜0.05，##與Sham比，p＜0.01.*與OVX比，p＜0.05，**與OVX比，p＜0.01。
表5 目標物對OVX大鼠股骨單位體積灰分和鈣、磷元素含量的影響組別 動物數 灰分 Ca 磷mg/cm3mg/cm3mg/cm3Sham 10 717±41261±13118±8OVX 10 652±43##223±13##106±7#
雌酚酮 10693±40*258±15**114±9*化合物(III)10701±48*262±21**116±10**n＝2化合物(IX) 10719±32**264±24**119±7**m＝3注#與Sham比，p＜0.05，##與Sham比，p＜0.01.*與OVX比，p＜0.05，**與OVX比，p＜0.01。
由表4、5可知，化合物(III)n＝2，和化合物(IX)m＝3能提高去卵巢大鼠的骨礦含量，增大其承載負荷的能力，表明其能夠對抗去卵巢導致的大鼠骨質丟失。
實施例52羥磷灰石吸附試測定目標物對骨的吸附能力，稱取四環素和待測物，配成濃度為0.25mmol/L的無水乙醇溶液，吸取5ml待測溶液至10ml容量瓶中，用溶劑稀釋至刻度，加入25mg羥磷灰石，超聲震蕩1分鐘，與暗處室溫平衡16小時後，過濾，用分光光度法測定吸收度，吸附量計算公式A＝VΔC/W，V-溶液體積，ΔC-標準液與平衡液的濃度差，W-羥磷灰石重量。
結果見表6。
表6 目標物及四環素與羥磷灰石吸附試驗數據

由表6可知，大黃酸向四環素一樣，體外對羥磷灰石具有較強的吸附能力，這是由於大黃酸具有平面結構，其1，8位羥基可分別與9位羰其一起螯合形成穩定的六元環，具備了與骨組織羥磷灰石結合的結構條件，大黃酸與雌酚酮連接後，仍然不同程度地保留了其對羥磷灰石的吸附能力表明，合成的大黃蒽醌衍生物具有趨骨性。
我們通過體外羥磷灰石吸附實驗證實大黃酸對羥磷灰石具有很強的親和能力。大黃酸對羥磷灰石的親和能力甚至超過了四環素。通過小鼠體內分布實驗證實，大黃酸極易入骨。家兔破骨細胞與牛骨磨片共培養時，加入大黃酸可抑制破骨細胞的骨吸收。以上結果提示大黃蒽醌化合物既可作為趨骨性載體，又可能與雌激素協同對骨發揮作用。此外，本發明的目的在於合成大黃蒽醌與雌激素的偶連物，目的是利用大黃蒽醌的趨骨性將雌激素帶入骨組織，期望在提高骨組織雌激素濃度，降低其在非骨組織濃度的同時，使雌激素和大黃蒽醌這兩種不同的化合物能在同一靶部位發揮各自的作用，在骨組織產生協同作用。提供一類高效低副作用的骨導向雌激素。
綜上所述，本研究合成的系列大黃酸-雌激素保留了雌激素對骨的作用，但對子宮卻未表現出刺激性，與其母體雌激素相比，對乳腺癌細胞的增殖表現出一定程度的抑制作用。
權利要求
1.大黃蒽醌衍生物，用下述通式表示 其中R為 或為 所述R』為羥基或羰基，所述m表示1～8，所述n表示2～6。
2.根據權利要求1所述的大黃蒽醌衍生物，其特徵是所述n為3～4。
3.根據權利要求1所述的大黃蒽醌衍生物，其特徵是所述m為3～5。
4.一種大黃蒽醌衍生物3-羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-[N4-(1，8-二羥基-9，10-蒽醌-3-甲醯基)哌嗪基-N1-烷基]醚(III)的製備方法，其特徵是由以下步驟組成(1)3-羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-溴烷基醚(I)的製備 在反應容器中將摩爾比為6∶30-60∶1-3的雌酚酮1，2-二溴乙烷或1，3-二溴丙烷或1，4-二溴丁烷或1，5-二溴戊烷或1，6-二溴己烷四正丁基溴化銨，溶在相當於物料總量3-6倍的甲苯中，加入上述溶液體積的1/13-1/11的50％氫氧化鈉溶液，薄層層析追蹤反應，於40-100℃反應30-120分鐘，靜置冷卻，分出甲苯層，濃縮得略帶黃色的固體，乙醇重結晶，得白色或乳白色結晶的化合物(I)，所述烷基表示C2～C6的烷基。(2)3-羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-(哌嗪基-N1-烷基)醚(II)的合成在反應容器中，將摩爾比為10∶0.5-1.5的六水合哌嗪無水碳酸鈉溶於1-2倍於反應物重量的N，N二甲基甲醯胺，升溫至外溫50-100℃，加入摩爾數為六水合哌嗪摩爾數的1/20-1/10的化合物(I)，保溫反應2-5小時，減壓濃縮至幹，加入相當於反應物體積1-5倍的水溶解，二氯甲烷或氯仿或甲苯或乙酸乙酯提取，回收溶劑，得白色或乳白色固體的化合物(II)，所述烷基表示C2～C6的烷基。(3)3-羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-[N4-(1，8-二羥基-9，10-蒽醌-3-甲醯基)哌嗪基-N1-烷基]醚(III)的合成在反應容器中，將摩爾比為1∶0.5-2.5的化合物(II)大黃酸溶於10-20倍於反應物重量的無水丙酮中，0℃下加入摩爾數為大黃酸摩爾數1-2倍的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，在20-30℃，反應8-14小時，蒸除丙酮，加氯仿或甲苯或乙酸乙酯溶解，1-10％碳酸氫鈉溶液洗，回收溶劑，粗品經矽膠柱層析，分離得金黃色或橙黃色固體的化合物(III)，所述烷基表示C2～C6的烷基。
5.一種大黃蒽醌衍生物3，17-二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-[N4-(1，8-二羥基-9，10-蒽醌-3-甲醯基)哌嗪基-N1-烷基]醚(V)的製備方法，其特徵是由以下步驟組成(1)3，17-二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-(哌嗪基-N1-烷基)醚(IV)的合成在反應容器中，將3-羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-(哌嗪基-N1-烷基)醚(II)溶於10-50倍於反應物重量的甲醇中，在0℃下加入1-1.5倍於反應物重量的硼氫化鉀，保溫反應2-5小時，向反應液中滴加1N-6N鹽酸中和至中性，蒸除甲醇，殘渣水洗，過濾得白色或乳白色固體的化合物(IV)，所述烷基表示C2～C6的烷基。(2)3，17-二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-[N4-(1，8-二羥基-9，10-蒽醌-3-甲醯基)哌嗪基]-N1-烷基醚(V)的合成在反應容器中，將摩爾比為1∶0.5-2.5的化合物(IV)大黃酸溶於10-20倍於反應物重量的無水丙酮溶液中，0℃下加入摩爾數為大黃酸摩爾數1-2倍的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，20-30℃，反應8-14小時，蒸除丙酮，加氯仿或甲苯或乙酸乙酯溶解，1-10％碳酸氫鈉溶液洗，回收溶劑，粗品經矽膠柱層析，分離得金黃色或橙黃色固體的化合物(V)，所述烷基表示C2～C6的烷基。
6.一種大黃蒽醌衍生物3-羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-[N4-(1，8-二羥基-9，10-蒽醌-3-甲醯基)哌嗪基]-N1-聚乙二醇基)醚(IX)的合成，其特徵是由以下步驟組成(1)3-羥基-雌甾-1，3，5(10)三烯-17酮-3-聚乙二醇基醚的合成(VI)在反應容器中，將摩爾比為1-2∶1∶0.05-0.5的聚乙二醇苯磺酸單酯∶雌酚酮∶四正丁基溴化銨加入至相當於反應物重量4-8倍甲苯中，升溫至60℃-100℃，滴入摩爾數10-15倍於雌酚酮摩爾數的20％-50％氫氧化鈉溶液，反應2-4小時，分出甲苯層，水洗甲苯層至中性，活性炭脫色，回收甲苯，得微黃色固體的化合物(VI)，所述聚乙二醇基的聚合度為1-8； (2)3-羥基-雌甾-1，3，5(10)三烯-17酮-3-苯磺醯聚乙二醇基醚(VII)的合成在反應容器中，將摩爾比1∶4-6的化合物(VI)10-30％氫氧化鈉與四氫呋喃混勻，使化合物(VI)的四氫呋喃溶液的摩爾濃度為0.004-0.01mol/L，滴加重量百分比2％-4％的苯磺醯氯的四氫呋喃溶液15-30ml，繼續攪拌3小時，減壓除去四氫呋喃，半固體物溶於氯仿或二氯甲烷或甲苯後以2N-4N氫氧化鈉洗滌，水洗至中性，活性炭脫色，回收溶劑，得淺黃色油狀物(VII)，所述聚乙二醇基的聚合度為1-8；(3)3-羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-(哌嗪基-N1-聚乙二醇基)醚(VIII)的合成在反應容器中，將摩爾比為10∶0.5-1.5的六水合哌嗪無水碳酸鈉溶於1-2倍於反應物重量的N，N二甲基甲醯胺，升溫至外溫50-100℃，加入摩爾數為六水合哌嗪摩爾數的1/20-1/10的化合物(VII)，保溫反應2-5小時，減壓濃縮至幹，加入相當於反應物體積1-5倍的水溶解，二氯甲烷或氯仿或甲苯或乙酸乙酯提取，回收溶劑，得白色或乳白色固體或無色油狀物(VIII)，所述聚乙二醇基的聚合度為1-8；(4)3-羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮-3-[N4-(1，8-二羥基-9，10-蒽醌-3-甲醯基)哌嗪基-N1-聚乙二醇基]醚(IX)的合成在反應容器中，將摩爾比為1∶0.5-2.5的化合物(VIII)大黃酸溶於10-20倍於反應物重量的無水丙酮中，0℃下加入摩爾數為大黃酸摩爾數1-2倍的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，在20-50℃，反應8-14小時，蒸除丙酮，加氯仿或甲苯或乙酸乙酯溶解，1-10％碳酸氫鈉溶液洗，回收溶劑，粗品經矽膠柱層析，分離得金黃色或橙黃色固體(IX)，所述聚乙二醇基的聚合度為1-8。
7.一種大黃蒽醌衍生物3，17-二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-[N4-(1，8-二羥基-9，10-蒽醌-3-甲醯基)哌嗪基]-N1-聚乙二醇基)醚(XI)的合成，其特徵是由以下步驟組成(1)3，17-二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-(哌嗪基-N1-聚乙二醇基)醚(X)的合成在反應容器中，將3-羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮-3-(哌嗪基-N1-聚乙二醇基)醚(VIII)溶於其重量10-50倍的甲醇中，在0℃下加入1-1.5倍硼氫化鉀，保溫反應2-5小時，向反應液中滴加1N-6N鹽酸中和至中性，蒸除甲醇，殘渣水洗，得白色或乳白色固體或無色油狀物(X)，所述聚乙二醇基的聚合度為1-8；(2)3，17-二羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-[N4-(1，8-二羥基-9，10-蒽醌-3-甲醯基)哌嗪基]-N1-聚乙二醇基)醚(XI)的合成在反應容器中，將摩爾比為1∶0.5-1.5的化合物(X)大黃酸溶於10-20倍於反應物重量的無水丙酮溶液中，0℃下加入與大黃酸等摩爾的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，20-30℃，反應8-14小時，蒸除丙酮，加氯仿或甲苯或乙酸乙酯溶解，1-10％碳酸氫鈉溶液洗，回收溶劑，粗品經矽膠柱層析，分離得橙黃色或棕黃色固體的化合物(XI)，所述聚乙二醇基的聚合度為1-8。
8.一種含有大黃蒽醌衍生物的藥物組合物，其特徵是在權利要求1或2或3所述的大黃蒽醌衍生物中加入藥學可接受的載體。
9.大黃蒽醌衍生物的用途，其特徵是在製備抗骨質疏鬆藥物中的應用。
全文摘要
本發明公開了大黃蒽醌衍生物及其製備方法和以該衍生物為活性成分的藥物組合物，大黃蒽醌化合物既可作為趨骨性載體，又可以與雌激素協同對骨發揮作用，優於其他骨靶向載體的是大黃蒽醌具有抗腫瘤作用，對雌激素替代療法可能導致的子宮內膜癌和乳腺癌具有抑制作用。
文檔編號C07J1/00GK1660884SQ20041009413
公開日2005年8月31日 申請日期2004年12月30日 優先權日2004年12月30日
發明者李靈芝, 崔穎, 張永亮, 崔勇 申請人:中國人民武裝警察部隊醫學院