血液處理用透析器及其製造方法
2023-08-05 15:52:31
專利名稱：血液處理用透析器及其製造方法
技術領域：
本發明涉及膜性能因乾燥而產生的變化較小而且親水性高分子溶出少的血液處理用半透膜，以及採用它的血液處理用透析器，貯存乾燥前後膜性能變化小而且親水性高分子溶出少的半透膜的透析器的製造方法。
包括人工腎臟在內的血液處理用半透膜，在經過天然材料纖維素及其衍生物二乙酸纖維素、三乙酸纖維素等之後，聚碸、PMMA、聚丙烯腈等合成高分子登場，近年來也逐步開始使用將纖維素用PEG等處理，改良了血液相容性的改性膜。對於慢性腎衰竭患者的血液處理法，正在進行將白蛋白的滲漏抑制到最小限度，同時積極地除去其它低分子蛋白的嘗試。不僅對膜進行了改良，還開發了血液透析過濾法(HDF)或Push Pull法以便提高透析效率並積極地除去低分子蛋白。目前，膜材料中透水性能高的聚碸作為符合這種目的的物質已經得到了廣泛的使用。為了使聚碸膜具有與血液的親和性，一般與親水性高分子混合後使用，但是存在一旦乾燥後性質大幅度變化的缺點。也就是說，難以製造輕質、容易處理的乾燥型聚碸膜類透析器。
本發明的目的在於提供一種透析器，該透析器利用了具有輕質、不凍結等優點的乾燥或半乾燥型半透膜，且該半透膜克服了現有缺點，即同時提高了透水性、透析性能。
而且，本發明的目的還在於提供一種透析器的製造方法，該透析器是具有輕質、不凍結等優點的乾燥或半乾燥型透析器，且克服了現有缺點，即同時提高了透水性、透析性能，而且可以抑制親水性高分子的溶出。
也就是說，本發明涉及一種內部裝有含疏水性高分子、親水性高分子作為構成成分的半透膜的血液處理用透析器，其特徵在於，該半透膜乾燥後的透水性能相對於乾燥前的透水性能為1/2以上，並且滿足以下條件。
A.維生素B12的清除率按照1.6m2換算為135ml/min以上，B.該親水性高分子從半透膜中溶出的量為10ppm以下。
另外，本發明還涉及內部裝有含疏水性高分子、親水性高分子作為構成成分的半透膜的血液處理用透析器的製造方法，其特徵在於包括以下步驟，將該半透膜乾燥；與相對於半透膜自重100％以上的水進行水合，在該透析器中充滿惰性氣體後，用γ射線進行照射。
而且，本發明還涉及由疏水性高分子比例為15～18重量％、親水性高分子比例為4～8重量％的中空絲製膜原液經過乾濕式紡絲製造血液處理用中空絲膜的方法，其中乾式部分用幹霧(dry mist)充滿。
構成半透膜的疏水性高分子可以使用例如聚碸、聚醯胺、聚醯亞胺、聚苯基醚、聚亞苯基硫化物等多種工程塑料，特別優選下述示性式表示的聚碸。聚碸由下述基本骨架構成，也可以使用對苯環部分進行修飾後的物質。
親水性高分子可以使用例如聚乙二醇、聚乙烯醇、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等，可以單獨使用，也可以混合使用。優選使用工業上比較容易得到的聚乙烯吡咯烷酮。另外，親水性高分子優選使用分子量不同的2種以上。這時，優選使用重均分子量相差5倍以上的物質。
本發明中用於形成半透膜的原液優選由疏水性高分子、親水性高分子、溶劑以及添加劑構成。溶劑使用可以很好的溶解疏水性高分子、親水性高分子、添加劑3者的兩性溶劑。可以是二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、丙酮、乙醛、2-甲基吡咯烷酮等，但是從危險性、穩定性、毒性的角度考慮優選二甲基乙醯胺。添加劑是疏水性高分子的不良溶劑，與親水性高分子具有相溶性，可以是醇、甘油、水、酯類等，從適於加工的方面考慮特別優選水。
另外，由於市售疏水性高分子的分子量較低，制膜原液的粘度依賴於親水性高分子的分子量。原液粘度低下會造成其中空絲製膜時絲斷開、絲擺動等，使穩定性變差。因此，優選使用例如PVP等分子量高的物質，優選與PVP混合後使用時將平均分子量提高到20萬以上。
下面敘述制膜原液的聚合物濃度。從上述方面來看，隨聚合物濃度上升制膜性變好，但相反孔隙率減少，透水性能降低，因此聚合物濃度存在一個最適範圍。為了得到本發明這種即使將膜乾燥也同時具有高選擇性和低白蛋白透過性的膜，疏水性高分子的濃度優選為10～20重量％，更優選12～18重量％，親水性高分子的濃度優選2～20重量％，更優選3～15重量％。而且，使用分子量不同的2種以上親水性聚合物時，原液中分子量為10萬以上的聚合物的混合比為1～10重量％。如果過高，原液粘度會上升，不僅制膜困難，而且有透水性、擴散性能降低的趨勢。相反，如果過低時，則有不能構築中高尿毒蛋白透過的適當網狀構造的趨勢。
以下說明制膜方法的一種方式。使具有上述組成的制膜原液與芯液同時從2重裂縫管結構的噴嘴同時吐出，形成中空絲膜。之後，經過一定的水洗、乾燥步驟、皺縮步驟後，捲起來，切成適當的長度後，插入到外殼中，用澆注材料密封端部，模塊化。
制膜方法優選乾式部分用幹霧充滿的乾濕式紡絲。幹霧是指10微米以下的水粒子構成的霧狀物。通過在乾式部分中導入幹霧，形成外表面形成過程中重要的核，PVP層以其為中心凝集，因此在乾式部分進行相分離，這種增長的PVP相通過下述凝固浴脫離，可以形成大的孔。聚碸類的透析膜具有非對稱結構，僅內表面就可以控制物質的透過，透過在外表面形成大的孔，使外側的支持層具有粗糙的結構，物質容易通過擴散移動，透析膜的透過性能增高。
特別是本發明的場合，在模塊化之前的步驟中，用保溼劑保存膜，不採用完全不包括乾燥步驟的方法，通過將膜積極地乾燥一次，可以得到本發明的乾燥後透水性能相對於乾燥前透水性能為1/2以上的膜。這時，由於不使用保溼劑進行乾燥，需要考慮膜的收縮進行原液設計。而且，特別是用於人工腎臟的場合等，由於這樣親水性高分子從半透膜溶出較多，為了減低溶出物，優選進行γ射線、電子射線、熱、化學的交聯。由於空氣存在下(氧存在下)γ射線照射激發出的氧游離基會切斷高分子的主鏈，引起分解，優選與相對於膜自重為100％以上1000％以下，優選100～600％，更優選100～400％的水進行水合，用惰性氣體置換空氣後，進行γ射線照射，這樣可以較好地抑制親水性高分子的溶出。惰性氣體使用氮氣、氬氣、氦氣、二氧化碳等，特別優選價格便宜的氮氣。γ射線的照射量優選10～50KGy，更優選10～30KGy。通過交聯處理，疏水性高分子與親水性高分子結合，親水性高分子的溶出減少。在後述的強制溶出實驗中，即使確認有親水性高分子的溶出，也沒有出現峰，可以製得從半透膜中溶出的量為10ppm以下的膜。這裡所說的溶出量是指在疏水性高分子與親水性高分子的良溶劑，溶解度為0.5g/1ml以上，而且與水不混溶的溶劑中分散、溶解一定量的中空絲，然後將親水性高分子萃取到一定量的水相(0.1N氯化銨溶液(pH9.5))中，該萃取液中親水性高分子的濃度。作為所述的良溶劑，例如聚碸與聚乙烯吡咯烷酮的場合，優選使用二氯甲烷。
採用這種方法製成的半透膜具有下述特徵，通過疏水性高分子與親水性高分子的網狀結構，可以發揮血液處理膜的性能，使其尿毒物質擴散，並阻止有用蛋白即白蛋白擴散，而且親水性高分子的溶出少。白蛋白的透過率超過3％時，會造成低白蛋白血症，如果是老人會影響其營養狀態，優選白蛋白透過率為3％以下。尿毒物質有尿素、肌酸酐、尿酸、作為物質透過指標物質的維生素B12，本發明中維生素B12的清除率按1.6m2換算可以達到135ml/min以上。另外，在實際應用中優選尿素、肌酸酐、尿素的清除率分別為188、175、165ml/min以上。
另外，為了得到以上特性，優選交聯後膜中的親水性高分子的含量為2～6重量％。極低時水潤溼性差，與血液接觸時會引起凝固。另外，交聯後的膜優選含有5～15重量％的不溶物。
如上所述，按照本發明得到的血液處理用半透膜，通過採用在沒有溼潤保持劑附著的狀態下使之乾燥的製造工藝以及乾燥後使之溼潤進行交聯的製造工藝，可以形成半透膜的乾燥後透水性能相對於乾燥前透水性能為1/2以上的結構。結果，可以得到具有下述優良效果的透析器，該透析器即使在達到乾燥狀態後使用，透水性能的降低也較少，而且溶出物的漏出較少。由於可以在乾燥或半乾燥(這裡半乾燥是指雖然膜與水進行了水合，但中空絲間仍填充有氣體的狀態)狀態下使用，可以提供輕質、不用擔心凍結、容易處理的高性能半透膜，也有助於降低透析成本。另外，由於乾燥引起的透析性能降低較少，即使在各種溫度、滅菌條件下也可以實現較高的透析性能。同時，從人體來看，可以抑制作為異物的親水性高分子的溶出，可以提高醫療用具的安全性。本發明的透析器也可以適用於人工腎臟、血漿分離膜、體外循環吸附用載體等血液處理用途。
實施例以下結合實施例說明本發明。使用的測定方法如下所述。
(1)透水性能的測定在中空絲兩端部密封的玻璃管小型模塊(根數36根；有效長度10cm)的中空絲內側施加水壓100mmHg，測定向外側流出時單位時間的過濾量。
採用下式計算出透水性能。
UFR(ml/hr/m2/mmHg)=QWPTA]]>這裡，QW過濾量(ml)T流出時間(hr)P壓力(mmHg)A膜面積(m2)(按中空絲內表面面積換算)(2)乾燥引起的性能變化的確認如果沒有附著潤溼劑，可以直接在下述條件下進行乾燥，但附著有潤溼劑時，為了除去潤溼劑，將中空絲10g浸漬在150ml純水中，放置24小時。該操作反覆進行2次後，以絲束的狀態在100℃下乾燥24小時，測定其前後的透水性能。
(3)溶質的清除率測定按照昭和57年9月發行的日本人工臟器學會編透析器性能評價基準進行。其中有2種測定方法，本實驗以TMP OmmHg為基準。由於光會引起各溶質中特別是VB12分解，優選取樣後，在測定當日進行測定。採用下式計算清除率。對於膜面積不同的物質，可以由清除率計算出總物質移動係數，並由此進行面積換算。
清除率CL(ml/min)=CBi-CBoCBiQB]]>這裡CBi模塊入口側濃度、CBo模塊出口側濃度、QB「模塊供給液量(ml/min)、QB＝200ml/min、QD＝500ml/min。
(4)白蛋白透過率的測定使用在血液槽中保溫37℃的血細胞比容30％、總蛋白量6.5g/dl的牛血(肝素處理血)，用泵以200ml/min送到中空絲內側。這時，調整模塊出口側的壓力，調節為每1m2模塊面積的過濾量為20ml/min(即1.6m2為32ml/min)，濾液、出口血液返回到血液槽中，回流開始1小時後，由中空絲側入口、出口的血液、濾液取樣，通過離心分離由血液分離出血清後，用商品名A/G B-testwako(和光純藥)的BCG(溴甲酚綠)法試劑盒進行分析，由其濃度計算出白蛋白的透過率(％)。另外，對於用來計算濾液濃度的白蛋白標準曲線，為了得到良好的靈敏度，將試劑盒附屬的血清白蛋白適當稀釋，以便製作出低濃度時的標準曲線。
這裡，CF濾液中、CBi模塊入口、CBo模塊出口的白蛋白濃度(5)強制溶出實驗中向水層移動的親水性高分子聚乙烯吡咯烷酮濃度的測定將透析模塊由血液側到透析液側用純水1升洗滌，將由模塊取出的中空絲1g溶解於二氯甲烷10ml(裝入量10wt/vol％)，用0.1N氯化銨溶液(pH9.5)10ml萃取，直接將得到的二氯甲烷-水溶液用超離心機(20000rpm×15min)分離，用細孔徑為0.5微米的濾器過濾水層，得到試樣液。
使用東So-TSK-gel-GMPWXL 2根串連且理論塔板數(8900塔板×2)的柱，以0.1N氯化銨溶液(pH9.5)作為移動相，流量為1.0ml/min，試樣注入量為0.2ml，在23℃下對該溶液進行分析。以9種單分散聚乙二醇作為標準物質進行分子量校正，製作標準品PVP的峰面積-濃度標準曲線，由試樣的PVP峰面積求出向水層(5ml)移動的PVP濃度。檢測出PVP的試樣由標準品求出回收率(向水相的移動量)，以該回收率為基礎，由水相的PVP濃度換算出單位中空絲的溶出量。
(6)採用元素分析法的聚乙烯吡咯烷酮含量測定將γ射線照射後的試樣在常溫下用真空泵乾燥固化，用CHN編碼器對其中10mg進行分析，由氮含量計算聚乙烯吡咯烷酮的含量。
(7)不溶物的量的測定取γ射線照射後的中空絲膜10g，溶解於100ml二甲基甲醯胺。用離心分離機以1500rpm分離不溶物10分鐘，棄掉上清液。該操作反覆進行3次，蒸發乾燥殘留的固體，最後用真空泵乾燥。由其重量求出不溶物的含量。
實施例1將聚碸(Amoco公司Udel-P3500)4份、(Amoco公司Udel-P1700)12份、聚乙烯吡咯烷酮(International Special Products公司，以下簡稱為ISP公司)K30 4份、聚乙烯吡咯烷酮(ISP公司K90)2份加熱溶解於二甲基乙醯胺77份、水1份，得到制膜原液。
原液粘度在50℃下為13.4Pa·s。將該原液送入溫度為50℃的紡絲噴嘴部，由外徑為0.35mm、內徑為0.25mm的2重裂縫管吐出芯液，即由二甲基乙醯胺65份、水35份構成的溶液，形成中空絲膜後，在溫度30℃、露點28℃下調溼，經過加入了10微米以下幹霧的250mm乾燥區段空氣，使之通過由二甲基乙醯胺20重量％、水80重量％構成的溫度40℃的凝固浴，在80℃下水洗60秒，在135℃下乾燥2分鐘，在160℃下皺縮，將得到的中空絲膜捲成束。將該中空絲膜切成1.6m2，填充在外殼中，澆注，使端部兩面開口，得到透析模塊。模塊化後，經過脫氣，用溫水(37℃)以每分200ml/min填充血液側1分鐘後，停止填充血液側，用惰性氣體(氮氣)以壓力0.1MPa、15秒壓出填充的水。這時中空絲膜的水合率為320％。
透析液側也用惰性氣體置換後，最後在封入惰性氣體的狀態下，直接以溼潤狀態進行γ射線照射(25KGy)。測定透水性能、各溶質的清除率、白蛋白透過率，尿素、肌酸酐、尿酸、磷酸、VB12的清除率分別為195ml/min、185ml/min、180ml/min、186ml/min、145ml/min，透水性能為756ml/hr/m2/mmHg，白蛋白的透過率為1.5％。
另外，乾燥後的水分為0％，中空絲膜的透水性能為772ml/hr/m2/mmHg，未觀測到性能降低。而且，採用元素分析法測定中空絲膜中的聚乙烯吡咯烷酮量為3.5％。另外，測定γ射線照射後的中空絲的不溶物量為7.2％。考察強制溶出實驗中由中空絲膜向水層移動的PVP濃度，結果沒有出現峰，未檢出。
實施例2將聚碸(Amoco公司Udel-P3500)4份、(Amoco公司Udel-P1700)12份、聚乙烯吡咯烷酮(ISP公司K30)3份、聚乙烯吡咯烷酮(ISP公司K90)3份加熱溶解於二甲基乙醯胺77份、水1份，得到制膜原液。原液粘度在50℃下為18Pa·s。經過與實施例1同樣的步驟，製成模塊。壓出水後中空絲膜的水合率為330％。透析液側也用惰性氣體置換後，最後在封入惰性氣體的狀態下，直接以溼潤狀態進行γ射線照射(25KGy)。測定透水性能、各溶質的清除率、白蛋白透過率，尿素、肌酸酐、尿酸、磷酸、VB12的清除率分別為193ml/min、182ml/min、178ml/min、184ml/min、142ml/min，透水性能為720ml/hr/m2/mmHg，白蛋白透過率為1.8％。乾燥後的水分為0％，中空絲膜的透水性能為734ml/hr/m2/mmHg，未觀測到性能降低。
而且，採用元素分析法測定中空絲膜中的聚乙烯吡咯烷酮量為4.0％。另外，測定γ射線照射後的中空絲的不溶物量為7.8％。考察強制溶出實驗中由中空絲膜向水層移動的PVP濃度，結果與實施例1同樣未檢出。
實施例3將聚碸(Amoco公司Udel-P3500)4份、(Amoco公司Udel-P1700)12份、聚乙烯吡咯烷酮(ISP公司K30)2份、聚乙烯吡咯烷酮(ISP公司K90)4份加熱溶解於二甲基乙醯胺77份、水1份，得到制膜原液。原液粘度在50℃下為23Pa·s。經過與實施例1同樣的步驟，製成模塊。
壓出水後中空絲膜的水合率為400％。透析液側也用惰性氣體置換後，最後在封入惰性氣體的狀態下，直接以溼潤狀態進行γ射線照射(25KGy)。γ射線照射(25KGy)後，測定透水性能、各溶質的清除率、白蛋白透過率，透水性能為702ml/hr/m2/mmHg，尿素、肌酸酐、尿酸、磷酸、VB12的清除率分別為191ml/min、180ml/min、175ml/min、181ml/min、140ml/min，白蛋白透過率為1.0％。乾燥後的水分為0％，中空絲膜的透水性能為727ml/hr/m2/mmHg，未觀測到性能降低。
而且，採用元素分析法測定中空絲膜中的聚乙烯吡咯烷酮量為4.7％。另外，測定γ射線照射後的中空絲的不溶物量為8.3％。考察強制溶出實驗中由中空絲膜向水層移動的PVP濃度，結果與實施例1同樣未檢出。
實施例4將聚碸(Amoco公司Udel-P3500)4份、(Amoco公司Udel-P1700)12份、聚乙烯吡咯烷酮(ISP公司K30)1份、聚乙烯吡咯烷酮(ISP公司K90)5份加熱溶解於二甲基乙醯胺77份、水1份，得到制膜原液。原液粘度在50℃下為29Pa·s。經過與實施例1同樣的步驟，製成模塊。
壓出水後中空絲膜的水合率為380％。透析液側也用惰性氣體置換後，最後在封入惰性氣體的狀態下，直接以溼潤狀態進行γ射線照射(25KGy)。γ射線照射(25KGy)後，測定透水性能、各溶質的清除率、白蛋白透過率，透水性能為675ml/hr/m2/mmHg，尿素、肌酸酐、尿酸、磷酸、VB12的清除率分別為190ml/min、179ml/min、173ml/min、179ml/min、138ml/min，白蛋白透過率為0.9％。乾燥後的水分為0％，中空絲膜的透水性能為668ml/hr/m2/mmHg，未觀測到性能降低。
而且，採用元素分析法測定中空絲膜中的聚乙烯吡咯烷酮量為5.1％。另外，測定γ射線照射後的中空絲的不溶物量為8.9％。考察強制溶出實驗中由中空絲膜向水層移動的PVP濃度，結果與實施例1同樣未檢出。
實施例5將聚碸(Amoco公司Udel-P3500)4份、(Amoco公司Udel-P1700)12份、聚乙烯吡咯烷酮(ISP公司K90)6份加熱溶解於二甲基乙醯胺77份、水1份，得到制膜原液。原液粘度在50℃下為38Pa·s。經過與實施例1同樣的步驟，製成模塊。
壓出水後中空絲膜的水合率為350％。透析液側也用惰性氣體置換後，最後在封入惰性氣體的狀態下，直接以溼潤狀態進行γ射線照射(25KGy)。γ射線照射(25KGy)後，測定透水性能、各溶質的清除率、白蛋白透過率，透水性能為620ml/hr/m2/mmHg，尿素、肌酸酐、尿酸、磷酸、VB12的清除率分別為189ml/min、177ml/min、169ml/min、178ml/min、137ml/min，白蛋白透過率為0.8％。乾燥後的水分為0％，中空絲膜的透水性能為656ml/hr/m2/mmHg，未觀測到性能降低。
而且，採用元素分析法測定中空絲膜中的聚乙烯吡咯烷酮量為5.5％。另外，測定γ射線照射後的中空絲的不溶物量為9.2％。考察強制溶出實驗中由中空絲膜向水層移動的PVP濃度，結果與實施例1同樣未檢出。
實施例6將聚碸(Amoco公司Udel-P3500)16份、聚乙烯吡咯烷酮(ISP公司K30)4份、聚乙烯吡咯烷酮(ISP公司K90)2份加熱溶解於二甲基乙醯胺77份、水1份，得到制膜原液。原液粘度在50℃下為14.0Pa·s。經過與實施例1同樣的步驟，製成模塊。
壓出水後中空絲膜的水合率為260％。透析液側也用惰性氣體置換後，最後在封入惰性氣體的狀態下，直接以溼潤狀態進行γ射線照射(25KGy)。γ射線照射後(25KGy)，測定透水性能、各溶質的清除率、白蛋白透過率，透水性能為330ml/hr/m2/mmHg，尿素、肌酸酐、尿酸、磷酸、VB12的清除率分別為195ml/min、185ml/min、180ml/min、187ml/min、145ml/min，白蛋白透過率為0.5％。乾燥後的水分為0％，中空絲膜的透水性能為360ml/hr/m2/mmHg，未觀測到性能降低。
而且，採用元素分析法測定中空絲膜中的聚乙烯吡咯烷酮量為3.1％。另外，測定γ射線照射後的中空絲的不溶物量為7.5％。考察強制溶出實驗中由中空絲膜向水層移動的PVP濃度，結果與實施例1同樣未檢出。
比較例1將聚碸(Amoco公司Udel-P3500)18份、聚乙烯吡咯烷酮(BASFK30)6份、聚乙烯吡咯烷酮(BASF K90)3份加熱溶解於二甲基乙醯胺72份、水1份，得到制膜原液。原液粘度在30℃下為70Pa·s。將該原液送入溫度為50℃的紡絲噴嘴部，由外徑為0.35mm、內徑為0.25mm的2重裂縫管吐出芯液，即由二甲基乙醯胺65份、水35份構成的溶液，形成中空絲膜後，經過溫度30℃、露點28℃的調溼250mm乾燥區段空氣，使之通過由二甲基乙醯胺20重量％、水80重量％構成的溫度40℃的凝固浴，在80℃下水洗20秒，用甘油保溼，將得到的中空絲膜捲成束。脫去甘油後，填充在外殼中，澆注，使端部兩面開口，製成模塊。衝洗甘油，填充水後，進行25KGy的γ射線照射。測定該模塊的透水性能、各溶質的清除率、白蛋白透過率，尿素、肌酸酐、尿酸、磷酸、VB12的清除率分別為194ml/min、185ml/min、176ml/min、183ml/min、135ml/min，透水性能為716ml/hr/m2/mmHg，白蛋白的透過率為0.7％。
採用元素分析法測定中空絲膜中的聚乙烯吡咯烷酮量為4.5％。另外，測定中空絲的不溶物量為8.0％。考察強制溶出實驗中由中空絲膜向水層移動的PVP濃度，結果與實施例1同樣未檢出。其次，去掉模塊中的填充液，直接用乾燥機將中空絲膜乾燥，測定透水性能、各溶質的清除率、白蛋白透過率，尿素、肌酸酐、尿酸、磷酸、VB12的清除率分別為186ml/min、177ml/min、169ml/min、176ml/min、119ml/min，水分為0％，透水性能為10ml/hr/m2/mmHg，白蛋白的透過率為0.1％，可見性能大幅度降低。由模塊取出乾燥前的中空絲，按照上述方法進行乾燥，也同樣確認透水性能降低。
比較例2將聚碸(Amoco公司Udel-P3500)17份、聚乙烯吡咯烷酮(BASFK30)5份、聚乙烯吡咯烷酮(BASF K90)4份加熱溶解於二甲基乙醯胺73份、水1份，得到制膜原液。原液粘度在50℃下為40Pa·s。之後，與比較例1同樣製得模塊，填充水，進行γ射線照射。測定該模塊的透水性能、各溶質的清除率、白蛋白透過率，尿素、肌酸酐、尿酸、磷酸、VB12的清除率分別為195ml/min、186ml/min、177ml/min、184ml/min、137ml/min，透水性能為600ml/hr/m2/mmHg，白蛋白的透過率為1.2％。
採用元素分析法測定中空絲膜中的聚乙烯吡咯烷酮量為4.8％。另外，測定中空絲的不溶物量為10.0％。考察強制溶出實驗中由中空絲膜向水層移動的PVP濃度，結果與實施例1同樣未檢出。其次，去掉模塊中的填充液，直接用乾燥機將中空絲膜乾燥，測定透水性能、各溶質的清除率、白蛋白透過率，尿素、肌酸酐、尿酸、磷酸、VB12的清除率分別為189ml/min、179ml/min、172ml/min、178ml/min、126ml/min，水分為0％，透水性能為200ml/hr/m2/mmHg，白蛋白的透過率為0.2％，可見性能大幅度降低。由模塊取出乾燥前的中空絲，按照上述方法進行乾燥，也同樣確認透水性能降低。
比較例3將聚碸(Amoco公司Udel-P3500)17份、聚乙烯吡咯烷酮(BASFK30)5份、聚乙烯吡咯烷酮(BASF K90)3份加熱溶解於二甲基乙醯胺74份、水1份，得到制膜原液。原液粘度在50℃下為33Pa·s。之後，與比較例1同樣製得模塊，填充水，進行γ射線照射。測定該模塊的透水性能、各溶質的清除率、白蛋白透過率，尿素、肌酸酐、尿酸、磷酸、VB12的清除率分別為196ml/min、187ml/min、178ml/min、185ml/min、138ml/min，透水性能為525ml/hr/m2/mmHg，白蛋白的透過率為0.8％。
採用元素分析法測定中空絲膜中的聚乙烯吡咯烷酮量為4.0％。另外，測定中空絲的不溶物量為9.3％。考察強制溶出實驗中由中空絲膜向水層移動的PVP濃度，結果與實施例1同樣未檢出。其次，去掉模塊中的填充液，直接用乾燥機將中空絲膜乾燥，測定透水性能、各溶質的清除率、白蛋白透過率，尿素、肌酸酐、尿酸、磷酸、VB12的清除率分別為191ml/min、181ml/min、173ml/min、180ml/min、126ml/min，水分為0％，透水性能為340ml/hr/m2/mmHg，白蛋白的透過率為0.5％，可見性能大幅度降低。由模塊取出乾燥前的中空絲，按照上述方法進行乾燥，也同樣確認透水性能降低。
比較例4將聚碸(Amoco公司Udel-P3500)16份、聚乙烯吡咯烷酮(ISP公司K30)4份、聚乙烯吡咯烷酮(BASF K90)2份加熱溶解於二甲基乙醯胺77份、水1份，得到制膜原液。原液粘度在50℃下為14.0Pa·s。經過與實施例1同樣的步驟，製得模塊。但是，乾式部分沒有充滿幹霧。
壓出水後中空絲膜的水合率為230％。透析液側也用惰性氣體置換後，最後在封入惰性氣體的狀態下，直接以溼潤狀態進行γ射線照射(25KGy)。γ射線照射後(25KGy)，測定透水性能、各溶質的清除率、白蛋白透過率，透水性能為350ml/hr/m2/mmHg，尿素、肌酸酐、尿酸、磷酸、VB12的清除率分別為190ml/min、180ml/min、175ml/min、182ml/min、138ml/min，白蛋白透過率為0.6％。乾燥後的水分為0％，中空絲膜的透水性能為340ml/hr/m2/mmHg，未觀測到性能降低。
而且，採用元素分析法測定中空絲膜中的聚乙烯吡咯烷酮量為3.3％。另外，測定γ射線照射後的中空絲的不溶物量為7.8％。考察強制溶出實驗中由中空絲膜向水層移動的PVP濃度，結果與實施例1同樣未檢出。
比較例5將聚碸(Amoco公司Udel-P3500)16份、聚乙烯吡咯烷酮(ISP公司K30)4份、聚乙烯吡咯烷酮(BASF K90)2份加熱溶解於二甲基乙醯胺77份、水1份，得到制膜原液。原液粘度在50℃下為14.0Pa·s。經過與實施例1同樣的步驟，製得模塊。壓出水，不用惰性氣體置換。這時中空絲膜的水合率為260％。在填充空氣的狀態下，直接以溼潤狀態進行γ射線照射(25KGy)。γ射線照射後(25KGy)，測定透水性能、各溶質的清除率、白蛋白透過率，透水性能為350ml/hr/m2/mmHg，尿素、肌酸酐、尿酸、磷酸、VB12的清除率分別為195ml/min、185ml/min、180ml/min、187ml/min、145ml/min，白蛋白透過率為0.5％。乾燥後的水分為0％，中空絲膜的透水性能為340ml/hr/m2/mmHg，未觀測到性能降低。
而且，採用元素分析法測定中空絲膜中的聚乙烯吡咯烷酮量為3.1％。另外，測定γ射線照射後的中空絲的不溶物量為7.8％。考察強制溶出實驗中由中空絲膜向水層移動的PVP濃度，結果檢出1255ppm。
按照本發明，可以提供內部裝有具有輕質、不凍結等優點的乾燥型半透膜，而且該半透膜的透水性能、透析性能均優良的血液處理用透析器，和輕質、處理性能優良、可以抑制親水性高分子溶出的血液處理用透析器，以及適於它的血液處理用半透膜的製造方法。
表權利要求
1.血液處理用透析器，其內部裝有作為構成成分的聚碸類樹脂和聚乙烯吡咯烷酮而成的半透膜，相對於該聚碸類樹脂，該聚乙烯吡咯烷酮的含量為1～10重量％，半透膜的乾燥後的透水性能是乾燥前的透水性能的1/2以上，並且從半透膜中溶出的聚乙烯吡咯烷酮的量為10ppm以下。
2.如權利要求1所述的血液處理用透析器，其中，半透膜的乾燥前的透水性能在330ml/m2/hr/mmHg以上。
3.如權利要求1所述的血液處理用透析器，其中，維生素B12的清除率按照1.6m2換算為135ml/min以上。
4.如權利要求1所述的血液處理用透析器，其中，白蛋白透過率為3％以下。
5.如權利要求1所述的血液處理用透析器，其中，乾燥前的半透膜相對於半透膜自重為100％以上，600％以下。
6.如權利要求1所述的血液處理用透析器，其中，乾燥後的半透膜的水分率為5％以下。
全文摘要
本發明涉及一種內部裝有含疏水性高分子、親水性高分子作為構成成分的半透膜的血液處理用透析器，其特徵在於，該半透膜乾燥後的透水性能相對於乾燥前的透水性能為1/2以上，並且滿足以下條件，A.維生素B12的清除率按照1.6m2換算為135ml/min以上，B.該親水性高分子從半透膜中溶出的量為10ppm以下。
文檔編號B01D71/00GK1611272SQ20041009550
公開日2005年5月4日 申請日期2000年12月20日 優先權日1999年12月21日
發明者小澤英俊, 中島秀和, 和田茂久 申請人:東麗株式會社