血液過濾和血漿過濾的裝置和方法
2023-08-05 08:39:26 1
專利名稱：血液過濾和血漿過濾的裝置和方法
參考相關申請本申請是一件美國專利申請的部分繼續申請，原美國專利申請的序列號為07/832，080，1992年2月6日提交，現正待決。
背景技術：
本發明廣泛涉及體外處理血或血級分例如血濾液或血漿的裝置和方法，該裝置和方法用來選擇性地去除血和血級分中的毒素。
作為背景，曾廣泛地致力於發現安全而有效的方法，通過將患者的血進行體外處理以除去患者體內帶有的毒素。上述努力包括許多針對傳染、肝硬變、毒物損傷或其它原因引起的肝衰竭的體外處理方法所進行的研究。已提出了許多方法來去除那些認為能引起昏迷和肝衰竭病的小分子毒素、與蛋白質結合的分子或較大分子。迄今已經明顯知道，引起有害作用的是那些未與蛋白質結合的小分子，例如氨、酚、硫醇、短鏈脂肪酸、芳族胺基酸、神經抑制劑(GABA，穀氨酸鹽)、假神經傳遞質(真蛸胺)、和膽汁鹽。其中酚和硫醇，與膽紅素和細菌內毒素一起，還形成牢固的與蛋白質結合的毒素，因而更難以從血中有效地去除。此外，還有多種中等分子量的肝功能衰竭的毒素，其分子量為約300至約10,000，它們也難以有效地去除。
至於特效的處理方法，以前提出並使用的包括在異質肝部分上或越過與肝細胞接觸的膜進行血灌注。還提出並使用的是通過塗覆了的活性炭柱或大網絡樹脂柱的血液灌注法、血交換法、以血漿置換的血漿除去法、通過能結合膽紅素和芳族胺基酸的吸附劑的以血漿灌注的血漿除去法、標準血液透析法、帶有胺基酸透析液和血漿交換的標準血液透析法、高滲透的血液透析法、用浸有活性炭的膜進行的透析法、連續血液過濾法、腹膜透析法、口服吸附劑和許多其它療法。
上述各種處理方法中的一些方法，對於昏迷二期和三期在神經病學方面有些改進，並有助於肝在損害後的再生，但對於昏迷四期用呼吸器的患者而言，未見有多大臨床上的好轉。此外，這些各種各樣的處理方法，每種都對患者產生有害的作用而抵消其益處。通常可參閱Ash，S.R，Treatment of Acute Hepatic Failure With EncephalopathyAReview，Int.J.of Artif.Organs，Vol.14，pp.191-195(1991)。
例如，雖然每天進行活性炭血液灌注，對於肝衰竭和昏迷的患者在神經病學方面和生理方面有所改進，參見Winchester，J.F.，Hemoperfusion，inReplacement of Renal Function by Dialysis(Maher，J.F.，ed.)，DordrechtKluwer Academic Publishers，pp.439-459，(1989)，然而血液灌注需要系統的抗凝固措施，並還會減少血中的凝血因子和血小板。此外，在血液灌注柱中所用的相對較大的吸附劑顆粒，其表面積有限(約為1000-10,000m2)。因而可利用的吸附劑表面積在幾小時內就被飽和，對結合型化學毒物的清除能力迅速降低而必須換用新柱。
另外，活性炭血液灌注法的臨床得益，可能被生物不配伍性的有害影響所抵消。在一個實例中，在對一些急性肝衰竭患者都進行深入細緻護理，包括對大腦內壓的監測的情況下，對照研究結果表明，用血液灌注法治療的患者通常比僅採用深入細緻護理的患者的存活率低。據報導，唯一的例外是對因A型肝炎或B型肝炎而引起的急性肝衰竭患者而言，採用活性炭灌注法治療有提高存活的趨勢。參見O』Grady，J.G.et al.，ControlledTrials of Charcoal Hemoperfusion and Prognostic Factors inFulminant Hepatic Failure，Gastroenterology，Vol.94，pp.1186-92(1988)。
如上所述，也曾研究將標準血液透析法(即只用透析液的血透析法)當作治療肝衰竭的可能方法。然而，血液透析的得益可能因一些已知並不是肝衰竭毒素的物質(例如尿素)被除去而受到掩蓋。此外，血液透析需用大量的透析液，這限制了透析設備的機動性並增加其複雜性，或需要配備吸附柱來「再生」該透析液。
根據上述背景情況可見，為了有效地去除毒素，包括可溶性毒素和與蛋白質結合的毒素，仍需有更好的用於體外處理血或血級分的裝置和方法。本發明可以滿足上述需要。
發明概述本發明提供了一種獨特的過濾方法(例如血液過濾法或血漿過濾法)，該法可高度有效地去除與蛋白質結合的毒素和中等分子量的毒素。本發明的方法包括以下步驟將一種液體，例如含有與蛋白質結合的毒素或中等分子量血毒素的血，通過空心纖維膜的內部；以及在血通過之際，將吸附劑懸浮液緊貼著該空心纖維膜的外表面循環。另一個步驟是，在血通過和吸附劑懸浮液循環之際，使血中的血漿級分交替地離開和再進入該空心纖維膜的內部。由此，血漿在從該膜的內部離開之際即與吸附劑懸浮液接觸，以實現從血中去除這些毒素。本發明的這一實施方案優選適用於全血；然而本發明並不局限於此，因為本發明也可以應用於處理其它含中等分子量毒素和/或與蛋白質結合的血毒素的液體，例如分離的血漿之類的血級分，或含有其它血毒素的液體，如血濾液之類。
本發明的另一個優選實施方案提供了一種裝置，該裝置可高度有效地從諸如血、血漿或血濾液之類的液體中去除與蛋白質結合的毒素或中等分子量毒素。本發明的這一優選的裝置包括空心纖維膜和與該膜的內部靈活地(fluidly)相連的泵，該泵適用於將血(或其它含毒素的液體)通過該膜的內部。該裝置還包括環繞著空心纖維膜的外室，該室還與含固體吸附劑微粒的吸附劑懸浮液供應源靈活地相連。用泵將此吸附劑懸浮液循環通過該外室而與該空心纖維膜外表面接觸。還配備有可使在該膜內部流通的血或其它液體或它們的級分交替地離開和再進入此空心纖維膜內部的裝置。
本發明的再一個優選實施方案提供了一種在體外處理血或血級分的裝置中將吸附劑懸浮液循環的方法。本發明的這種方法包括在裝置中配有以膜與膜間分開的吸附劑循環迴路和血循環迴路，該膜具有柔性，它能與交替施加於吸附劑循環迴路的正壓和負壓相呼應而擴張和收縮，由此推動吸附劑懸浮液通過該吸附劑懸浮液循環迴路。還配有一個蓄液罐，它與吸附劑循環迴路靈活地相連，並能與交替施加於其上的負壓和正壓相呼應而將吸附劑懸浮液交替地蓄積和排出。由此，蓄液罐將這樣交替的負壓和正壓傳遞給吸附劑循環迴路。本方法還包括交替施加正壓和負壓於蓄液罐上，以致同樣地將其傳遞給吸附劑循環迴路並使上述柔性膜擴張和收縮，從而推動吸附劑懸浮液通過吸附劑懸浮液迴路。
本發明的又一個優選實施方案提供了一種用於體外處理血或血級分的裝置。該裝置具有通過膜與膜間分開的吸附劑循環迴路和血循環迴路，其中的這些膜具有柔性，能與交替施加於吸附劑循環迴路的正壓和負壓相呼應而擴張和收縮，由此推動吸附劑懸浮液通過吸附劑懸浮液循環迴路。在吸附劑循環迴路上靈活地連結有一個蓄液罐，該罐能與交替施加於其上的負壓和正壓相呼應而將吸附劑懸浮液交替地蓄積和排出，該罐從而可將交替的負壓和正壓傳遞給吸附劑循環迴路。本裝置還包括正壓和負壓源，它與蓄液罐靈活地相連。當交替的正壓和負壓交替地施加於蓄液罐上時，同樣地將其傳遞給吸附劑循環迴路而使上述柔性膜擴張和收縮，從而推動吸附劑懸浮液通過吸附劑懸浮液迴路。
這樣，本發明提供了可以實現從血、血漿或血濾液中顯著地去除與蛋白質結合的血毒素和中等分子量血毒素的方法和裝置，藉此還可在許多不同類型體外處理裝置的吸附劑一側實現吸附劑的有效循環。本發明另外的目的、特徵和優點，可從以下的闡述明顯看出。
附圖簡述
圖1是可用於本發明的優選壓縮空氣/真空操作透析系統的透視圖。
圖2是圖1透析系統中液流系統的示意圖。
圖3是圖1優選的直接壓縮空氣/真空操作透析系統的操作結構示意圖。
圖4是將圖1系統與空心纖維血漿過濾器串連在一起的聯合裝置的液流迴路示意圖。
圖5(a)所示為圖4聯合裝置中圖1系統與血漿過濾器之間血的一側，在幾次流入—流出循環期間的壓力曲線。
圖5(b)所示為圖4聯合裝置的血漿過濾膜組件中吸附劑一側的壓力曲線。血—吸附劑平均壓差近似為零。
圖6(a)所示為活性炭從首先與磺溴酞鈉(BSP)結合的鹽水(上部曲線)和豬血漿(下部曲線)中結合此BSP的朗格繆爾等溫線。
圖6(b)所示為活性炭從首先與非結合型膽紅素結合的豬血漿中結合此膽紅素的朗格繆爾等溫線。
優選實施方案的描述為了促進對本發明原理的理解，將提及某些實施方案，並將專門加以描述。然而，應認為絕不因此而限制本發明所涉及的範圍，對於與本發明有關領域的技術人員而言，通常總是會企圖對本文所述的本發明原理作一些變換、進一步修改和應用。
如上所述，本發明的一種優選實施方案涉及可安全、有效且始終如一地去除毒素的方法，所述毒素包括與蛋白質結合的血毒素和中等分子量血毒素，該方法可用於血或血級分的體外過濾處理，例如血漿過濾(其中血漿穿過濾膜)或血液過濾(其中分子量約300至約10,000的中等分子量分子穿過濾膜)。本過濾法可單獨使用，或者與血或血級分的透析法連用，例如用我以前在1992年2月6日提交的美國專利申請(其申請序列號為07/832,080)所述的透析裝置和方法，現特將其作為一個整體引入本文作為參考。同樣地，以前的這項發明所述的有利的吸附劑循環系統和方法，對推動吸附劑懸浮液通過空心纖維血漿過濾器和血液過濾器而言，也是有效的，並可廣泛應用來推動吸附劑懸浮液通過各種以膜將血和吸附劑兩側分開的體外處理裝置，因此這種吸附劑循環系統和方法也成為本申請人發明的一部分。
本發明所用的吸附劑懸浮液可包括粉狀表面吸附劑、生理電解質和大分子流動誘導劑。一般都存在有效量的這些組分，使得從患者的血中去除毒物能達到所需程度，並使患者的血能達到電解質平衡，同時還能保持該吸附劑懸浮液的穩定性和流動性。因為用於本發明的血漿過濾膜有可能使內毒素透過，所以優選的吸附劑懸浮液應不含可測出的內毒素。通常的吸附劑懸浮液配製技術已能滿足這些要求，如果必要，還可採取措施對懸浮液進行消毒或滅菌，例如用加熱或輻射(如γ-輻射)，以保證該懸浮液基本上沒有細菌或其它可能產生內毒素或別的有害物質的微生物滋長。
粉狀表面吸附劑可以是許多已知用於本領域的吸附劑中的任一種，但優選的是粉狀活性炭。再者，優選的粉狀表面吸附劑，其平均粒徑應不大於約100微米。更優選的是，其平均粒徑應小於約50微米，而且其中90％或以上的微粒粒徑應不大於約75微米。如果必要，可將粒徑超過75微米的微粒篩除。例如，American Norit Company，Inc.of Jacksorville，Florida，U.S.A.，可提供適宜的細粉狀活性炭，並可將那些大於所需粒徑的微粒篩除。
大分子流動誘導劑的作用是保持配成的吸附劑懸浮液的穩定性(即幫助防止固體從懸浮液中沉下來)和保持該懸浮液的流動性。合乎需要的流動誘導劑之一是非離子型的含羥基聚合物，例如乙二醇衍生物。BASFWyandotte of Parsippany，New Jersey，U.S.A.，可提供適宜的這類藥劑，其商標為「Pluronic」多元醇。這些Pluronic多元醇是丙二醇的聚氧化烯衍生物。至今為止，本申請人已採用Pluronic F68來作為流動誘導劑和消泡劑。另一已包含在優選的懸浮液中的流動劑是大網狀的聚乙烯吡咯烷酮。
在配成的懸浮液中所含的電解質類型和數量根據患者的具體需要而定，通過內科醫生或其他本領域的技術人員很容易確定。這些電解質通常包括鈉和氯離子(例如任選由氯化鈉提供)，還包括碳酸氫根、鉀、鈣或任何其它的患者有待調節的電解質。然而，如上所述，電解質的類型和數量可能隨患者需要而有很大改變。
配成的吸附劑懸浮液還可以包括離子交換劑以結合患者血中可能存在的離子型化學物質，例如銨離子等。許多適宜的離子交換劑，包括樹脂類和其它材料例如沸石，在本領域都是已知的。當包括離子交換劑時，優選採用鈉型或鈣型陽離子交換樹脂。例如，至今聚苯乙烯磺酸鈉是一種優選的材料。
表面吸附劑、電解質、流動誘導劑和任何其它添加劑通常約佔配成的吸附劑懸浮液總量的5％至30％(重量)，其餘部分為水。通常，固體吸附劑約佔懸浮液配方總量的2％至25％(重量)，電解質約佔懸浮液配方總量的1％至5％(重量)。在這些參數中，更優選配成的吸附劑懸浮液包括約2％至20％的粉狀表面吸附劑、至多約10％的離子交換劑和至多約1％的流動劑，例如多元醇和/或聚乙烯吡咯烷酮。
吸附劑懸浮液還可包括活的肝細胞，例如異種的或異發的細胞，單獨使用或與上述的一種或多種固體吸附劑和其它材料合用，以有助於有效去除毒素。例如，按Dixit等人所述，參見Hepatology 1990121342，可將肝細胞從適宜的給體組織中分出，加以純化和裝於微囊中。然後這些裝在微囊中的細胞可直接用在吸附劑懸浮液中或冷凍貯藏直至使用，例如按Dixit等人所述的方法進行，參見Transplantation1993；55616-22。當如此使用肝細胞時，血漿透過血漿過濾器的膜而有效地從血中分出，蛋白質和毒素則借對流與膜外循環的肝細胞接觸。在這些肝細胞對毒素起作用後，血漿再通過該膜返回並流回患者體內。
關於血漿過濾或血液過濾的裝置和方法，已知有許多種適用於血的血漿過濾或血液過濾的空心纖維膜，本領域的技術人員能很容易地選用適合本發明的膜。例如這種膜可以是纖維質膜(例如乙酸纖維素)，其孔尺寸應大到足以使血漿蛋白質透過(例如血漿過濾時)和/或使中等分子量血毒素透過(例如血液過濾時)，適宜的截止分子量約為50,000或以上，例如50,000至6,000,000。適宜的血漿過濾和血液過濾膜包括，例如，下述的幾種牌號F-80(截止分子量50,000，Fresenius USA，Inc.，WalnutCreek，CA)；Altrex140(截止分子量70,000，Althin Medical，Inc.，MiamiLakes，FL)；CT190G(截止分子量60,000，Baxter，Deerfield，IL)；和Plasmaflo AP-05H(L)(截止分子量約1,000,000，Asahi MedicalCo.，Ltd.，Tokyo，Japan)。更優選的血漿過濾膜，其孔尺寸應能以高於對較大分子的選擇性透過白蛋白或中等分子量的分子，因此可在儘量減小對其它血功能的影響的同時，實現毒素的去除。例如，Plasmaflow AP-05H(L)的血漿分離器(0.5平方米)在單向過濾時白蛋白的拒斥率約為5％，但巨球蛋白的拒斥率約為80％。
關於本發明使用的透析法，已知有許多用於透析體液例如血的透析器膜，本領域的技術人員可很容易地選用適合本發明的膜。有一種適宜的膜是纖維質膜，特別是由再生的銅銨纖維素組成的膜(銅紡(Cuprophan))。
在只需要血或其它液體的血漿過濾或血液過濾(不需要透析)時，透析器中的膜不需要用透析膜，因此可用一種不透血及其組分的膜，例如由適宜的柔性塑料膜製成的膜。再者，當只需要血漿過濾或血液過濾時，完全不需要用透析器，任何將吸附劑懸浮液循環接觸空心纖維膜外面，同時將血或其它流體通過該膜的內部(並能使血或流體雙向透過該膜)的方法都將是適宜的。例如，空心纖維膜外筒的吸附劑懸浮液接口可與一裝滿吸附劑懸浮液的容器相連。當利用，例如，滾柱泵將吸附劑懸浮液循環通過該外筒時，血一側的壓力變化(由滾柱泵自動引起的)可引起所需的血漿或其它液體雙向透過該膜。這種系統既非常簡單又價格低廉，對與蛋白質結合的毒素或中等分子量毒素能有高的清除效果。
本發明創造性的血漿過濾或血液過濾方法在與優選的透析系統聯用時，包括用平行板透析器和通過直接對透析液一側交替施加負壓和正壓來使吸附劑懸浮液作逆液運動是有利的。下列實施例1和實施例2中有詳細描述。該優選系統還可使配成的吸附劑懸浮液產生輕微的前後運動，這可起到攪拌、局部混合和有助於避免懸浮液沉降的作用。
本發明體外處理血的方法可用來安全而有效地治療昏迷和肝衰竭病，並改善患者生理方面和神經病學方面的臨床狀況。本發明的方法還可成功地用於醫治過量服藥，即使是能與蛋白質高度結合的藥物(即有75％或以上能與蛋白質結合的藥物)。可以預期的是，本發明的方法和裝置還可有效地治療腎衰竭、尿毒症或其它症狀，經去除血中毒素後能有益處的患者。再者，本發明的血漿過濾和/或透析方法可用於血液過濾以處理和除去血液過濾的超濾液中的毒素。以這種方式可將使用大量無菌置換液的局面改善或消除。
現將參照以下的一些具體實施例詳細說明本發明，這些實施例是說明性的，對本發明絕無限制。
實施例1優選真空/壓縮空氣操作流通式透析系統的操作和其組成部分圖1是放在標準醫院手推車上的優選透析系統11的透視圖，該系統可在本發明的方法中使用。一般說來，優選透析系統11在一些方面與我以前的1987年4月28日頒發的美國專利4,661,246中公開的透析器相似，現特將其作為一個整體引入本文作為參考。然而，為了使透析器充滿血和排空血，本系統採取直接應用壓縮空氣和真空來產生透析液的正壓和負壓的變化。這增加血的流動、提高配成的吸附劑懸浮液的混合強度，並有助於保持穿過透析膜的最佳化學物質濃度梯度。
繼續參見圖1，透析系統11包括底座12、貯液槽13、貯槽蓋14、裝有吸附劑懸浮液物料的吸附劑袋15、一次性的組件16(包括平板透析器)和動力源17(提供真空、壓縮空氣和直流電源至底座。現再參見圖2和圖3，圖2是該透析系統的液流示意圖；圖3分成部分A和部分B分別概述該系統在血流入和血流出期間操作的結構和液流狀態。一般說來，在下述的討論中，編號20至47將用來標示一次性的組件16上的各組成部分，而編號50和以上將標示底座12上的各組成部分。在圖1中，底座12和一次性的組件16是分開表示的。當然，使用時是在一起的，組件16安放在底座12上，它們的各組成部分一般按如下方式裝配。
將真空/壓縮空氣管線20從蓄液罐22頂部接口21連至底座12上的真空/壓縮空氣接口50，它從動力源17中相應的真空源和壓縮空氣源提供真空和壓縮空氣。將起動液管23放入起動/衝洗夾51的上部並通過起動液傳感器52。將血流入管24放入起動衝洗夾51的下部、血流入夾53和血流入傳感器54中。將血流出管25放入血流出夾55和血流出傳感器56中，並將液面傳感器57放在蓄液罐22上。將再輸注液管26裝入再輸注液泵58和再輸注液傳感器59中。將透析液管27(「Y」岔管以前的部分)裝在透析液泵60中，並將該管的端部連在水接口61上。將與透析器30上的透析液進口29相連的透析液支管28(「Y」岔管以後的部分)放入透析液流入夾62中。將濾液管線31裝入濾液泵63和濾液傳感器64中。濾液管線31還與有排氣孔的濾液處置袋32相連。將3升無菌水加入貯液槽13中。再將吸附劑袋15從貯液槽蓋14懸掛下來。將管33(通至透析液進口29)和管34(通至蓄液罐22的出口，並經管線36與透析液出口35相連)與裝在吸附劑袋15上並引入其中的管線37和管線38相連。
下述各步驟都是在無菌條件下進行的。將血流入管線24和血流出管線25分別與透析器30上的血進口39和血出口40相連。將再輸注液(例如CaCl2溶液和適量的KCl和/或NaCl溶液)注入再輸注液袋41中。將再輸注液管線26與再輸注液袋41相連，並將該管線上的滴注器部分充滿。將起動液管23與裝有起動液，例如5％葡萄糖的起動液瓶42相連。如果需要，可經過液體置換管線43提供置換液。
這樣，在完成上述組裝工作後，從單路進血管線44來的血流入管24和血流出管25，經過夾子53和55以及光學檢測器54和56而與透析器30的血一側的頂部開孔39和底部開孔40相連。園筒形蓄液罐22與透析器30的透析液一側的頂部開孔35處的透析液相接觸，而蓄液罐22中交替的強烈真空(即負壓)和適中的正壓(由管線20經該蓄液罐液面上的接口21提供)將透析液交替地引入和排出蓄液罐，並使透析器30的膜經受擴張和壓縮(如圖5中以箭頭所示)，這時自動控制的血流入夾53和血流出夾55保證血單方向流過透析器30，其平均流速至多為250ml/min(5個循環平均)。流入/流出循環的時間比決定其超濾速度，從時間比約為1.45的最小超濾速度約200ml/hr至時間比約為2.45的超濾速度約600ml/hr。
在本實施例使用的優選透析系統11中，透析器是1.6m2COBE平行篩板式透析器，其透析膜是由再生的銅銨纖維素組成的膜(銅紡)，該膜的截止功能分子量約3000道爾頓，即只有約3000道爾頓或更低的分子可透過該膜。
與許多以前所知的透析系統相反，用在本發明中的這種系統，其透析液中含有吸附劑懸浮體而不是僅為一種透析溶液。該懸浮液一般是逆流流動，且在蓄液罐22和透析器30之間作雙向流動，而且在透析器30和吸附劑袋15之間作循環流動。
總起來說，在血流入的初始期間(詳見圖3A)，透析液流入管線33上的夾子62打開，使吸附劑懸浮液從吸附劑袋15流過整個透析器30，並注入蓄液罐22直至其中液面到達傳感器57。然後夾子62關閉，而且在血流入的其餘期間和全部血流出期間(詳見圖3B)，該夾子一直保持關閉狀態，當蓄液罐22中為正壓時，使一部分懸浮液返回至透析器30，並使另一部分經過單向閥45沿透析液返回管線34返回至吸附劑袋15。在典型操作中，每分鐘約有900ml吸附劑懸浮液流入蓄液罐22(5個循環平均)。其中600ml吸附劑懸浮液流回至透析器30中，300ml從蓄液罐22流至吸附劑袋15。這與透析器膜的擴張和收縮一起使吸附劑懸浮液在透析器膜的表面處充分地混合。典型的血一側和透析液一側的壓力，以及該透析器在如此操作期間的血體積情況示於圖4。可以看出，血一側和透析液一側的壓力都是時而正壓，時而負壓，與此同時平板透析器膜的彈性作用保證從血一側向透析液一側持續地存在有正壓梯度。
在一個適宜的系統中，吸附劑袋15起初裝有幹的吸附劑材料，在該系統起動期間，1.5升無菌水自動地從貯液槽13經接口61加至吸附劑袋15中。這一操作是由透析液泵60驅動的。對下述實施例而言，吸附劑袋15中的吸附劑材料包括如下組分140克粉狀活性炭(300,000平方米表面積，平均粒徑5微米至53微米，最大粒徑70微米)；80克陽離子交換劑(聚苯乙烯磺酸鈉，PSS，80mEq交換容量(functional binding))；1.5克Pluronic F68；3.0克聚乙烯吡啶烷酮；碳酸氫鈉和氯化鈉，其量為在該系統起動後含吸附劑懸浮體的透析液中應達到生理起始濃度(鈉為140mEq/L，碳酸氫根為35mEq/L，氯根為105mEq/L)。
用於該透析系統血一側的起動液是1升5％的葡萄糖溶液，它來自經管23與血流入管24相接的容器42。在起動期間，起動/衝洗夾自動打開起動液管23，同時關閉血流入管24。這樣，不是將血而是將起動液抽入該系統中。這時葡萄糖透過透析器30的膜，有20克葡萄糖與透析液中的活性炭相結合，與此同時氯化鈉和碳酸氫鈉則從該懸浮液移至起動液中。在透析期間，葡萄糖從活性炭上離解而返回至患者(除非患者的葡萄糖量太高)。在整個治療過程中，用再輸注液泵58將無菌氯化鈣和氯化鉀再輸注液從容器41經管26以緩慢速度送至血流出管線25中，以補償被陽離子交換劑除去的量。
為使操作安全、簡單和高度自動化，該系統還裝有各種傳感器，這包括一臺磅秤，這是用來秤得整個裝置的最高總重(entire top)，從而計量從患者超濾出的和返回至患者的液體體積；血傳感器(54和56)，這是用來檢測血流入管24和血流出管25中血的泡沫、氣泡和微粒，並檢測血流入管24中的流速；血紅蛋白傳感器46，用於化學法檢驗吸附劑懸浮液中的血紅蛋白，如果有膜出現血漏洩的話；為此，濾液收集器47將無固體的透析液試樣提供給血紅蛋白靈敏試帶，如有血紅蛋白存在，則該試帶會變色；該試帶自動地受到透析液試樣的潤溼、向前移動再受到反射計監測其顏色變化；該試帶的潤溼由濾液泵63控制，該泵還將多餘的濾液經過管31送至收集容器32中；裝在所有充滿液體的各管線上的空管傳感器；環繞著吸附劑袋15的貯液槽13中液體的溫度傳感器(最好用配在裝置中的加熱元件加熱至約37°至40℃)。
該系統的計算機使許多處理步驟自動化，這包括裝置的起動，觀察各管線，確認其中所有空氣都已除去；當達到所需的最終裝置重量時或根據指令(這時自動調節超濾過程來達到所需的最終裝置重量)，將液體返回至患者；在治療結束時衝洗透析器和血管線；和記錄、儲存和傳遞有關每次治療進展的數據。
實施例2透析/血漿過濾或血液過濾聯合裝置圖4給出了按照本發明的透析/血漿過濾聯合裝置的液流示意圖。如圖所示，該裝置將平行板透析器(「PPD」)與空心纖維膜組件(「HFD」)串連在一起。關於這一點，應該認為本發明並不局限於這種聯合裝置，而HFD可以單獨使用來處理血。再者，當與PPD聯合使用時，HFD可以在PPD的吸附劑循環一側的任何適宜位置處相連。優選的是，HFD應如此連接，使得血漿達到高速地雙向透過HFD的膜，而其淨流量約為零以避免增加吸附劑的體積(這將增加白蛋白分布的體積，並增加患者白蛋白的損失)。該HFD還需要如此連接，使得血處理速度大於150ml/min，並使與蛋白質結合的物質或中等分子量物質有高的透過該膜的過濾速度和得到高的清除效果。
在圖4中，HFD與PPD如此串連起來，使離開吸附劑袋的吸附劑懸浮液先通過PPD，再通過HFD。更具體而言，吸附劑首先從吸附劑袋101中抽出，進入PPD的吸附劑進口102。吸附劑離開吸附劑出口103而抽至蓄液罐104中，之後，將吸附劑從蓄液罐104中排出並通過單向閥105。然後該吸附劑懸浮液流入HFD入口106並通過HFD的外室，這樣即與HFD中的空心纖維107的外表面相接觸。吸附劑懸浮液從出口108離開該HFD，再流過血漏洩檢測器109後，返回至吸附劑袋101中。PPD可按以上實施例1中所述的方式來適宜地操作。這樣，在HFD中膜的表面處吸附劑懸浮液也能得到有效的攪拌和混合。此外，當交替的正壓和負壓通過蓄液罐104施加於吸附劑迴路時，單向閥105可阻止負壓施加於HFD的吸附劑一側而僅形成周期性的正壓(圖5(b))。在該系統中，血一側的(見圖5(a))和透析液一側的壓力隨每一循環而變化，但平均起來是平衡的，這樣在第一循環中即形成一雙向流動而使其淨過濾量為零(在HFD中有淨的吸附劑一側至血一側的過濾量以抵消PPD的超濾量，約幾百ml/hr。)。
在血一側，血從患者進血管線流至PPD的血入口110內，其間從受器111添加鹽水。在PPD中裝有透析膜(與不透性膜相反)的情況下，血如以上所述那樣在該PPD中得到透析。然後血經出口112離開PPD而流入HFD的空心纖維的內部通道中(HFD組件商品是一種裝有許多空心纖維膜的組件)。這時施加於吸附劑一側的交替的正壓和負壓使血漿雙向透過這些空心纖維膜，即血漿離開然後再進入這些空心纖維膜。當在血液過濾或血漿過濾膜的外部時，中等分子量毒素和/或血漿蛋白質，包括結合有毒物的蛋白質，即與吸附劑懸浮液接觸。這些毒物被吸附劑吸附，在血漿過濾時，這些已除去毒素的蛋白質又返回至空心纖維膜內部。這樣，在血通過該HFD時，它可得到有效的血漿過濾或血液過濾。血經過出口113離開HFD，再通過患者進血管線返回至患者。
血一側和吸附劑一側的壓力隨所用的特定HFD組件的不同而異。因此，對一特定的HFD組件而言，可進行體外試驗測定其過濾速度，調節用來操作該系統的真空和壓縮空氣以達到零淨過濾量。再者，為了優化血流動情況，可對流入/流出時間比進行調節。如同實施例1所述的系統，這種PPD/HFD聯合系統可用將整個裝置，包括吸附劑袋在內，秤量最高總重的方法來計量超濾速度。但是，由於目標是淨超濾量約為零，所以不需要實施例1系統那樣的長流入時間。採用大約相等的流入和流出時間，可得到更好的血流動情況。在進行體外試驗(例如用豬血)期間，驅動壓力可按上述方法調節，然後測定淨血流速(通過觀察每一循環期間3升容器的重量變化的情況)。然後調節流入—流出時間，以達到最大血流速。優選的是，將實施例1系統的平均血流速保持為200-225ml/min。
實施例3用透析/血漿過濾或血液過濾裝置處理血活性炭具有非常有效地吸附中等分子量分子和與蛋白質結合的毒素的能力(例如，參見圖6(a)和圖6(b)提供的從血漿和鹽水中吸附BSP的朗格繆爾等溫線和從血漿中吸附膽紅素的朗格繆爾等溫線)。在下述研究中，採用實施例2所述的PPD/HFD裝置來測定從血中清除一些與蛋白質結合的物質和中等分子量物質的效率。在3升新鮮豬血中摻入不同物質(列於下述表1中)，再將該血用PPD/HFD裝置處理。在數小時的處理期間，將該血與這些物質以預定的速度連續輸注以保持一恆定濃度(由預計的該系統的清除效率來計算的)。然後用摻入物質的穩態濃度除輸注速度求得清除效率。如果血體積變化，則將這種變化包括在清除效率的計算中。結果列於表1中，表中「Creat」＝肌酸酐，「Bili」＝膽紅素，「BSP」＝磺溴酞鈉和「Vanco」＝萬古黴素。其中，肌酸酐是小分子量的非與蛋白質結合的物質，膽紅素、鹽酸阿米替林和SBP是小的與蛋白質高度結合的分子，而萬古黴素是中等分子量的非與蛋白質結合的物質。
表1血流速和清除效率(ml/min)Ave膜Ob. 肌酸酐 膽紅素磺溴酞鈉鹽酸阿米替林萬古黴素只用PPD 200140 0 0 12 0F-80 150130 12n/a 40 -Altrex140 180130 5 n/a --(70K)Althin*140905 n/a 19 37CT190G160850 - -62Plasmaflo 1409543n/a n/a 35AP-05H(L)-(短劃)＝無數據n/a＝目前尚未取得數據*Althin Medical，Inc.開發的過濾膜，截止分子量＝100,000。
可以看出，使用HFD可明顯提高對中等分子量的物質和與蛋白質結合的物質的清除效率；在與PPD聯用時可對小分子和較大分子的，與蛋白質結合的或非與蛋白質結合的物質進行有效的總清除。
儘管已用圖和前面的描述來對本發明作了詳細闡述，但仍應看作是說明性的而絕非是限制性的，應該理解所列出和描述的只是優選的實施方案，所有來自本發明的精神範圍的改變和改進都要求加以保護。
權利要求書按照條約第19條的修改1.一種去除血毒素的過濾方法，該方法包括將含有與蛋白質結合的血毒素和/或中等分子量血毒素的液體通過空心纖維膜的內部；在該液體通過之際，將吸附劑懸浮液緊貼著該空心纖維膜的外表面循環；在該液體通過和吸附劑懸浮液循環之際，將周期性的正壓脈衝施加於該吸附劑懸浮液，使該液體或其級分交替地離開和再進入該空心纖維膜的內部，其中所述離開空心纖維膜內部的液體或級分含有與蛋白質結合的毒素和/或中等分子量的毒素，它與所述的吸附劑懸浮液接觸以實現從該液體中去除這些毒素，並將所述毒素傳遞給所述吸附劑懸浮液中。
2.權利要求1的方法，其中所述的空心纖維膜是一種血液過濾膜，可藉以將中等分子量毒素從該液體中去除。
3.權利要求1的方法，其中所述的空心纖維膜是一種血漿過濾膜，可藉以將中等分子量毒素和與蛋白質結合的毒素從該液體中去除。
4.權利要求1的方法，其中所述的液體是血。
5.權利要求3的方法，其中所述的血漿過濾膜能以高於對較大蛋白質的選擇性透過白蛋白。
6.一種血透析裝置，該裝置包括一種空心纖維膜；一種與該空心纖維膜內部靈活地相連的泵，該泵適用於將含有中等分子量的血毒素和/或與蛋白質結合的血毒素的液體通過該空心纖維膜內部；一個環繞著該空心纖維膜的外室，該室還與吸附劑懸浮液供應源靈活地相連；一種適用於將所述吸附劑懸浮液循環通過所述外室，而與該空心纖維膜外表面接觸的泵；和用來使在該空心纖維膜內部流過的所述液體或其級分交替地離開和再進入該膜內的裝置。
7.權利要求6的裝置，其中所述的空心纖維膜是一種血液過濾膜。
8.權利要求6的裝置，其中所述的空心纖維膜是一種血漿過濾膜。
9.權利要求8的裝置，其中所述的血漿過濾膜能以高於對較大蛋白質的選擇性透過白蛋白。
10.權利要求6的裝置，該裝置還包括一種與該空心纖維膜內部靈活地串連的適用於透析所述液體的透析器。
權利要求
1.一種去除血毒素的過濾方法，該方法包括將含有與蛋白質結合的血毒素和/或中等分子量血毒素的液體通過空心纖維膜的內部；在該液體通過之際，將吸附劑懸浮液緊貼著該空心纖維膜的外表面循環；在該液體通過和吸附劑懸浮液循環之際，使該液體或其級分交替地離開和再進入該空心纖維膜的內部，其中所述離開的液體或級分含有與蛋白質結合的毒素和/或中等分子量的毒素，它與所述的吸附劑懸浮液接觸以實現從該液體中去除這些毒素。
2.權利要求1的方法，其中所述的空心纖維膜是一種血液過濾膜，可藉以將中等分子量毒素從該液體中去除。
3.權利要求1的方法，其中所述的空心纖維膜是一種血漿過濾膜，可藉以將中等分子量毒素和與蛋白質結合的毒素從該液體中去除。
4.權利要求1的方法，其中所述的液體是血。
5.權利要求3的方法，其中所述的血漿過濾膜能以高於對較大蛋白質的選擇性透過白蛋白。
6.一種血透析裝置，該裝置包括一種空心纖維膜；一種與該空心纖維膜內部靈活地相連的泵，該泵適用於將含有中等分子量的血毒素和/或與蛋白質結合的血毒素的液體通過該空心纖維膜內部；一個環繞著該空心纖維膜的外室，該室還與吸附劑懸浮液供應源靈活地相連；一種適用於將所述吸附劑懸浮液循環通過所述外室，而與該空心纖維膜外表面接觸的泵；和用來使在該空心纖維膜內部流過的所述液體或其級分交替地離開和再進入該膜內的裝置。
7.權利要求6的裝置，其中所述的空心纖維膜是一種血液過濾膜。
8.權利要求6的裝置，其中所述的空心纖維膜是一種血漿過濾膜。
9.權利要求8的裝置，其中所述的血漿過濾膜能以高於對較大蛋白質的選擇性透過白蛋白。
10.權利要求6的裝置，該裝置還包括一種與所述裝置靈活地串連的適用於透析所述液體的透析器。
11.一種在體外處理血或血級分的裝置中將吸附劑懸浮液循環的方法，該方法包括以下步驟在該裝置中配有以膜與膜間分開的吸附劑循環迴路和血循環迴路，該膜具有柔性，它能與交替施加於吸附劑循環迴路的正壓和負壓相呼應而擴張和收縮，由此推動吸附劑懸浮液通過該吸附劑懸浮液循環迴路；配有一個與該吸附劑循環迴路靈活地相連的蓄液罐，它能與交替施加於其上的負壓和正壓相呼應而將吸附劑懸浮液交替地蓄積和排出，由此該蓄液罐將交替的負壓和正壓傳遞給該吸附劑循環迴路；交替施加正壓和負壓於該蓄液罐上，以便同樣地將所述正壓和負壓傳遞給該吸附劑循環迴路並使所述的柔性膜擴張和收縮，藉此推動該吸附劑懸浮液通過該吸附劑懸浮液迴路。
12.權利要求11的方法，其中所述的膜是透析膜。
13.權利要求12的方法，其中所述的膜是不透性膜。
14.一種用於體外處理血或血級分的裝置，該裝置包括以膜與膜間分開的吸附劑循環迴路和血循環迴路，這種膜具有柔性，能與交替施加於吸附劑循環迴路的正壓和負壓相呼應而擴張和收縮，由此推動吸附劑懸浮液通過該吸附劑懸浮液循環迴路；與該吸附劑循環迴路靈活地相連的蓄液罐，該罐能與交替施加於其上的負壓和正壓相呼應而將吸附劑懸浮液交替地蓄積和排出，由此該蓄液罐將交替的負壓和正壓傳遞給該吸附劑循環迴路；與該蓄液罐靈活地相連的正壓和負壓源，其中當交替的正壓和負壓交替地施加於蓄液罐上時，同樣地將所述正壓和負壓傳遞給該吸附劑循環迴路而使上述柔性膜擴張和收縮，藉此推動該吸附劑懸浮液通過該吸附劑懸浮液迴路。
15.權利要求14的裝置，其中所述的膜是透析膜。
16.權利要求14的裝置，其中所述的膜是不透性膜。
全文摘要
公開了體外處理血的裝置和方法，它們能有效地用於血漿過濾或血液過濾。該裝置包括與平行板透析器(PPD)串聯的空心纖維膜組件(HFD)。與對蓄液罐(104)施加交替的正壓和負壓作用相呼應，吸附劑袋(101)中的吸附劑懸浮液首先流入PPD的吸附劑入口(102)，再流出吸附劑出口(103)，而被引入蓄液罐(104)，再由蓄液罐(104)排出並通過單向閥(105)。然後該吸附劑懸浮液流入HFD入口(106)並通過HFD的外室，從而使該吸附劑懸浮液在攪拌混合作用下與HFD中空心纖維(107)的外表面接觸。該吸附劑懸浮液從HFD出口(108)流出，經過血漏洩檢測器(109)再返回至吸附劑袋(101)中。
文檔編號A61M1/14GK1143334SQ95191976
公開日1997年2月19日 申請日期1995年1月11日 優先權日1994年1月11日
發明者S·R·阿什 申請人:希莫克林斯有限公司