用於治療心血管疾病的新的取代吡唑衍生物的製作方法

2023-07-24 19:42:16

專利名稱：用於治療心血管疾病的新的取代吡唑衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及新的取代吡唑衍生物、其製備方法以及其藥物用途，特別是作為治療心血管疾病的藥物的用途。
1-苄基-3-(取代雜芳香基)-稠合吡唑衍生物抑制血小板聚集的作用已經被公開(參見EP667345A1)。
本發明涉及通式(Ⅰ)所代表的新的取代吡唑衍生物和其同分異構體以及鹽，
其中R1代表飽和或芳香5元或6元雜環，其中雜環含有最高可達3個選自S、N和/或O的雜原子，雜環可通過氮原子成鍵，並且可任意地被相同或不同的氨基、疊氮基、甲醯基、巰基、羧基、羥基、或含有最高可達6個碳原子的直鏈或支鏈醯基、烷氧基、硫烷基、或烷氧羰基、或硝基、氰基、滷素、苯基或含有最高可達6個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代最高可達3次，其中所述的直鏈或支鏈烷基可被羥基、氨基、疊氮基、羧基、或含有最高可達5個碳原子的直鏈或支鏈醯基、烷氧基、烷氧羰基、或醯氨基取代或被式-OR4代表的基團取代，其中R4代表含有最高可達5個碳原子的直鏈或支鏈醯基或式-SiR5R6R7代表的基團，其中R5、R6和R7是相同或不同的基團，並且代表含有6-10個碳原子的芳基或含有最高可達6個碳原子的烷基，和/或雜環被式
或或-S(O)c-NR9R10代表的基團取代，其中a、b和b』是相同或不同的數字並且代表0、1、2或3，R8代表氫或含有最高可達4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，c代表1或2，R9和R10是相同或不同的基團，並且代表氫或含有最高可達10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中烷基可任意地被含有3-8個碳原子的環烷基或含有6-10個碳原子的芳基取代，環烷基和芳基可被滷素取代，或R9和R10代表含有6-10個碳原子、可任意地被滷素取代的芳基，或代表含有3-7個碳原子的環烷基，或R9和R10與氮原子一起形成一個5元或7元飽和雜環，其中雜環中可任意地進一步含有氧原子或-NR11代表的基團，其中R11代表氫、含有最高可達4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、或式
代表的基團或代表苄基或苯基，其中所述環系可任意地被滷素取代，R2和R3，包括兩者之間的雙鍵在內，一起形成一個6元飽和或其中含有最高可達3個選自S、N和/或O的雜原子的芳香雜環，可任意地被相同或不同的甲醯基、羧基、羥基、巰基、或含有最高可達6個碳原子的直鏈或支鏈醯基、硫烷基或烷氧基碳基、或硝基、氰基、滷素或含有最高可達6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基取代最高可達3次，其中所述的直鏈或支鏈烷基或烷氧基可被羥基、氨基、羧基、或含有最高可達5個碳原子的直鏈或支鏈醯基、烷氧基或烷氧基碳基取代，和/或雜環可任意地被-NR12R13或-S(O)c』NR9』R10』代表的基團取代，其中R12和R13是相同或不同的基團，並且代表氫或含有最高可達6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或R12代表氫並且R13代表甲醯基，c』、R9』和R10』的定義與上面的c、R9和R10一樣，並且和c、R9和R10是相同或不同的基團，和/或雜環可任意地被苯基取代，其中苯基可被相同或不同的滷素或含有最高可達6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基取代最高可達2次，和/或雜環可任意地被式-N=CH-NR14R15代表的基團取代，
其中R14和R15是相同或不同的基團，並且代表氫、苯基或含有最高可達6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，A代表含有最高可達3個選自S、N和/或O的雜原子的5元或6元芳香或飽和雜環或苯基，每一雜環或苯基可任意地被相同或不同的氨基、巰基、羥基、甲醯基、羧基、或含有最高可達6個碳原子的直鏈或支鏈醯基、硫烷基、烷基氧醯基、烷氧基或烷氧基羰基、或硝基、氰基、三氟甲基、疊氮基、滷素、苯基或含有最高可達6個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代最高可達3次，其中所述的直鏈或支鏈烷基可被羥基、羧基、含有最高可達5個碳原子的直鏈或支鏈醯基、烷氧基或烷氧基碳基取代，和/或雜環可被式-(CO)d-NR16R17代表的基團取代，其中d代表數字0或1，R16和R17是相同或不同的基團，並且代表氫、苯基、苄基或含有最高可達5個碳原子的直鏈或支鏈烷基或醯基。
根據本發明的通式(Ⅰ)化合物也可以其鹽的形式存在。本發明一般涉及通式(Ⅰ)化合物與有機或無機鹼或酸成的鹽。
在本發明中，生理可接受鹽是優選的。根據本發明的化合物的生理可接受鹽可以是根據本發明的化合物與無機酸、羧酸或磺酸形成的鹽。特別優選的鹽有，例如，與鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸或苯甲酸成的鹽。
在本發明中，生理可接受鹽還可以是含有游離羧基的化合物的金屬或銨鹽。特別優選的是，例如，鈉、鉀、鎂或鈣鹽，和與氨或有機胺如乙胺、二乙胺或三乙胺、二乙醇胺或三乙醇胺、二環己基胺、二甲氨基乙醇、精氨酸、賴氨酸或乙二胺形成的銨鹽。
根據本發明的化合物可以立體異構體的形式存在，其立體異構體既可以互為像和鏡像(對映異構體)，也可以不互為像和鏡像(非對映異構體)。本發明涉及對映異構體，也涉及非對映異構體，還涉及其各自的混合物。象非對映異構體一樣，外消旋的化合物也能通過已知技術拆分成立體異構體的單一組分。
本發明中所述的雜環，根據上面提到的取代基，通常代表飽和或芳香5元或6元雜環，其中含有最高可達3個選自S、N和/或O的雜原子，並且可通過N原子成鍵，雜環的實例有噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、1,2,3-三唑基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、嗎啉基或哌啶基。優選噻唑基、呋喃基、噁唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基和四氫吡喃基。
優選的通式(Ⅰ)化合物為其中R1代表嘧啶基、噠嗪基、吡啶基、吡嗪基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡喃基或嗎啉基，其中每一雜環都可任意地被相同或不同的氨基、甲醯基、巰基、羧基、羥基、或含有最高可達5個碳原子的直鏈或支鏈醯基、烷氧基、硫烷基、或烷氧羰基、或硝基、氰基、疊氮基、氟、氯、溴、苯基或含有最高可達5個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代最高可達3次，其中所述的直鏈或支鏈烷基可被羥基、氨基、疊氮基、羧基、或含有最高可達5個碳原子的直鏈或支鏈醯基、烷氧基、烷氧羰基、或醯氨基取代或被式-OR4代表的基團取代，其中R4代表含有最高可達4個碳原子的直鏈或支鏈醯基和/或雜環被式
或-S(O)c-NR9R10代表的基團取代，其中a、b和b』是相同或不同的數字並且代表0、1、2或3，R8代表氫或含有最高可達3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，c代表1或2，並且R9和R10是相同或不同的基團，並且代表氫或含有最高可達9個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中烷基可任意地被環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或萘基或苯基，所述的取代基可被氟或氯取代，或R9和R10代表可任意地被氟或氯取代的苯基或萘基，或R9和R10代表環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基，或R9和R10與氮原子一起形成一個嗎啉環或式
或
代表的基團，其中R11代表氫、甲基或式
代表的基團或代表苄基或苯基，其中所述的環系可任意地被氟或氯取代，R2和R3，包括兩者之間的雙鍵在內，一起形成一個吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、或噠嗪基環，其中每一雜環都可任意地被相同或不同的甲醯基、羧基、羥基、巰基、或含有最高可達5個碳原子的直鏈或支鏈醯基、烷硫基或烷氧基羰基、或硝基、氰基、疊氮基、氟、氯、溴或含有最高可達5個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基取代最高可達3次，其中所述的直鏈或支鏈烷基或烷氧基可被羥基、氨基、羧基、或含有最高可達4個碳原子的直鏈或支鏈醯基、烷氧基或烷氧基羰基取代，和/或上述雜環可任意地被式-NR12R13或-S(O)c』NR9』R10』代表的基團取代，其中R12和R13是相同或不同的基團，並且代表氫或含有最高可達4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或R12代表氫並且R13代表甲醯基，c』、R9』和R10』的定義與上面的c、R9和R10一樣，並且和c、R9和R10是相同或不同的基團，和/或上述雜環可任意地被苯基取代，其中苯基可被氟、氯、溴或含有最高可達4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基取代，和/或上述雜環可任意地被式-N=CH-NR14R15代表的基團取代，其中R14和R15代表氫或含有最高可達4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，A代表噻吩基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、苯基、嗎啉基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或吡啶基，每一雜環或苯基可任意地被相同或不同的羥基、甲醯基、羧基、或含有最高可達4個碳原子的直鏈或支鏈醯基、硫烷基、烷基氧醯基、烷氧基或烷氧基羰基、或氟、氯、溴、硝基、氰基、三氟甲基、或含有最高可達4個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代最高可達2次，其中所述的直鏈或支鏈烷基可被羥基、羧基、含有最高可達4個碳原子的直鏈或支鏈醯基、烷氧基或烷氧基羰基取代，和/或雜環可被式-(CO)d-NR16R17代表的基團取代，其中d代表數字0或1，R16和R17是相同或不同的基團，並且代表氫、苯基、苄基或含有最高可達4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或醯基，的化合物和其同分異構體以及鹽。
特別優選的根據本發明的通式(Ⅰ)化合物是其中R1代表咪唑基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、異噁唑基、噁唑基或噻唑基，其中每一雜環都可任意地被相同或不同的甲醯基、氟、氯、氨基、巰基、氰基、或含有最高可達4個碳原子的直鏈或支鏈醯基、硫烷基、烷氧基或烷氧羰基或含有最高可達4個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代最高可達3次，其中所述的直鏈或支鏈烷基可被羥基、羧基、氨基、疊氮基、或含有最高可達3個碳原子的直鏈或支鏈醯基、烷氧基、烷氧羰基或醯氨基取代，和/或雜環被式
或-S(O)c-NR9R10代表的基團取代，其中a、b和b』是相同或不同的數字並且代表0、1或2，R8代表氫或甲基，c代表1或2，並且R9和R10是相同或不同的基團，並且代表氫或含有最高可達9個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中烷基可任意地被萘基或苯基取代，或R9和R10代表可任意地被氟或氯取代的苯基或萘基，或R9和R10代表環丙基或環庚基，或R9和R10與氮原子一起形成一個嗎啉環或式
或
代表的基團，其中R11代表氫、甲基或式
代表的基團或代表苄基或苯基，其中所述的環系可任意地被氯取代，R2和R3，包括兩者之間的雙鍵在內，一起形成一個吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、或噠嗪基環，其中每一雜環都可任意地被相同或不同的甲醯基、巰基、羧基、羥基、或含有最高可達4個碳原子的直鏈或支鏈醯基、烷氧基、硫烷基或烷氧基羰基、或硝基、氰基、氟、氯或含有最高可達3個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基取代最高可達3次，其中所述的直鏈或支鏈烷基或烷氧基可被羥基、氨基、羧基、或含有最高可達3個碳原子的直鏈或支鏈醯基、烷氧基或烷氧基羰基取代，和/或雜環可任意地被氨基、N,N-二甲基-氨基或式-NH-CHO或-N=CH-N(CH3)2和/或苯基取代，其中苯基可被式-O(CH2)2-CH3代表的基團取代，A代表四氫吡喃基、苯基、嘧啶基、噻吩基或吡啶基，其中每一雜環或苯基可任意地被相同或不同的甲醯基、羧基、或含有最高可達3個碳原子的直鏈或支鏈醯基、硫烷基、烷基氧醯基、烷氧基或烷氧基羰基、或氟、氯、溴、硝基、氰基、三氟甲基、或含有最高可達3個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代最高可達2次，其中所述的直鏈或支鏈烷基可被羥基、羧基、含有最高可達3個碳原子的直鏈或支鏈醯基、烷氧基或烷氧基羰基取代，的化合物和其同分異構體以及鹽。
更加特別優選的根據本發明的通式(Ⅰ)化合物是其中A代表苯基、嘧啶基或氟取代苯基或氟取代嘧啶基的化合物和其同分異構體以及鹽。
此外，也發現了製備根據本發明的通式(Ⅰ)化合物的方法，其特徵在於，取決於上面所述的R2和R3所形成的不同雜環之定義，[A]通式(Ⅱ)的化合物R1-D(Ⅱ)其中R1的定義同上所述，並且D代表式
或
代表的基團，其中R18代表C1-C4-烷基，通式(Ⅲ)的化合物A-CH2-NH-NH2(Ⅲ)其中A的定義同上所述，通式(Ⅱ)的化合物與通式(Ⅲ)的化合物在惰性溶劑中，如果需要的話加入鹼，反應生成通式(Ⅳ)或(Ⅳa)的化合物
和
其中A和R1的定義同上所述，並且，當生成通式(Ⅳa)化合物時，用羧酸、腈、甲醯胺或胍鹽使其環化，當生成通式(Ⅳ)化合物時，在酸存在的情況下，並且如果需要的話，在微波條件下，用1,3-二羰基衍生物、其鹽、互變異構體、烯醇醚或烯胺使化合物環化，或[B]當R2和R3一起形成一個吡嗪環時，先將通式(Ⅳ)化合物進行亞硝化反應使其轉化成通式(Ⅴ)化合物
其中A和R1的定義同上所述，然後在第二步反應中，通過還原反應製備通式(Ⅵ)化合物，最後，用1,3-二羰基衍生物、優選乙二醛水溶液將通式(Ⅵ)化合物環化，
其中A和R1的定義同上所述，或[C]通式(Ⅶ)的化合物
其中A1、R2和R3的定義同上所述，並且L代表式-SnR19R20R21、ZnR22、碘、溴或三氟甲基磺酸酯，其中R19、R20和R21是相同或不同的基團，並且代表含有最高可達4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，並且R22代表滷素，通式(Ⅷ)R1-T(Ⅷ)其中R1的定義同上所述，並且當L=SnR19R20R21或ZnR22時，T代表三氟甲基磺酸酯或滷素，優選溴，當L=碘、溴或三氟甲基磺酸酯時，T代表SnR19』R20』R21』、ZnR22』、或BR23』R24』，其中R19』、R20』、R21』和R22』具有與R19、R20、R21和R22相同的定義，並且與它們是相同或不同的基團，R23』和R24』是相同或不同的基團，並且代表羥基、含有6-10個碳原子的芳氧基或含有最高可達5個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，或R23』和R24』一起形成一個5元或6元碳環，通式(Ⅶ)化合物與通式(Ⅷ)化合物在惰性溶劑中進行鈀催化反應，如果需要的話，加入鹼，[D]如果R1=
其中R25代表可任意地被滷素取代的(C1-C6)-烷基，通式(Ⅸ)化合物
其中A、R2和R3的定義同上所述，通式(Ⅹ)的化合物
其中R25的定義同上所述，通式(Ⅰa)的化合物
其中R2、R3和A以及R25的定義同上所述，則通式(Ⅸ)化合物與通式(Ⅹ)化合物在NaOCO-CH3/N-甲基吡咯烷體系中反應直接生成通式(Ⅰa)化合物，然後，在甲醇中通過加入氫氧化鉀，除去乙醯基，或先將通式(Ⅸ)化合物與通式(Ⅹ)化合物反應來製備通式(Ⅺ)化合物
其中R2、R3、A和R25的定義同上所述，然後在下一步驟中加入氫氧化鉀來製備羥甲基化合物，當要製備具有-S(O)cNR9R10和-S(O)c』NR9』R10』取代基的通式(Ⅰ)化合物時，從未有這兩個取代基取代的通式(Ⅰ)化合物開始，在第一步中先與亞硫醯氯反應，在第二步與合適的胺反應，並且，如果適當的話，可根據常規方法，改變或引入上面提到的R1、R2、R3和/或A上的取代基，優選通過氯化、催化氫化、還原、氧化、去除保護基和/或親核取代基來達到上述目的。
也可以依據其它已知的雜環合成方法，將具有合適取代的通式(Ⅱ)化合物反應來引入上述由R2和R3形成的雜環。
通過下面具體的反應方案來舉例說明根據本發明的製備方法 和衍生反應
本發明各步反應所使用的合適的溶劑是在反應條件下不發生改變的惰性有機溶劑。
這些溶劑包括，醚如乙醚或四氫呋喃、DME、二氧六環、醇如甲醇和乙醇、滷代烴如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、1,2-二氯乙烷或三氯乙烯、烴如苯、二甲苯、甲苯、己烷、環己烷或石油餾份、硝基甲烷、二甲基甲醯胺、丙酮、乙腈或六甲基磷醯胺(Hexamethylphosphorsuretriamid)。也可以使用這些溶劑的混合物。四氫呋喃、二甲基甲醯胺、甲苯、二氧六環或二甲氧基乙烷是特別優選的。
在本發明製備方法中使用的鹼通常是無機或有機鹼。優選的鹼包括，鹼金屬的氫氧化物，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀，鹼土金屬的氫氧化物，例如氫氧化鋇，鹼金屬的碳酸鹽，例如碳酸鈉或碳酸鉀，鹼土金屬的碳酸鹽，例如碳酸鈣，或鹼金屬或鹼土金屬的醇鹽，例如甲醇鈉或甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀或叔丁醇鉀，或有機胺(三烷基(C1-C6)-胺)，例如三乙胺，或雜環，例如1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、二氨基吡啶、甲基哌啶或嗎啉。也可以使用類似於鹼的鹼金屬，例如鈉，和鹼金屬的氫化物，例如氫化鈉。優選碳酸鈉和碳酸鉀、三乙胺和氫化鈉。
相對於1mol通式(Ⅱ)化合物，鹼使用的量是1mol-5mol，優選1mol-3mol。
反應通常在0℃-150℃時進行，優選+20℃-+110℃。
反應可以在常壓、加壓或減壓(例如0.5-5bar)條件下進行。通常是在常壓條件下進行。
環化反應所用的合適的酸通常是質子酸。優選的酸包括，無機酸，例如鹽酸或硫酸，或含有1-6個碳原子、可任意地被氟、氯和/或溴取代的有機羧酸，例如乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸或丙酸，或含有C1-C4-烷基或芳基的磺酸，例如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或甲苯磺酸。
催化氫化通常是在水或惰性有機溶劑例如醇、醚或滷代烴、或其混合物中使用氫氣和催化劑如Raney鎳、鈀、吸附在動物炭上的鈀或鉑來進行的，或在惰性溶劑中用氫化物或硼烷，如果需要的話加入催化劑來進行的。
氯化反應通常是用常規氯化劑如PCl3、PCl5、POCl3或元素型的氯來進行的。在本發明中POCl3是優選的。
如果要製備的通式(Ⅰ)化合物中含有式-S(O)cNR9R10和-S(O)c』NR9』R10』取代基，則先用未被這兩個基團取代的化合物與亞硫醯氯反應。然後在下一步中，將產物與胺在一種上述的醚、優選二氧六環中反應。當c=2時，依據常規方法進行氧化反應。反應在0℃-70℃以及常壓條件下反應。
親核取代反應和Vilsmeier反應是依據常規、公開的方法來進行的。
還原反應通常用還原劑，優選用適於將羰基化合物還原成羥基化合物的還原劑來進行。在惰性溶劑中使用金屬氫化物或金屬氫化物絡合物來進行的還原反應是特別合適的，需要時可加入三烴硼烷。還原反應優選用金屬氫化物絡合物如硼氫化鋰、硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼氫化鋅、三烴硼氫化鋰、氫化二異丁鋁或氫化鋁鋰。用氫化二異丁鋁和硼氫化鈉進行還原反應是特別優選的。
相對於1mol將要還原的化合物，還原劑通常使用的量是1mol-6mol，優選1mol-4mol。
還原反應通常在-78℃-+50℃進行，當使用DIBAH時優選-78℃-+50℃，當使用NaBH4時優選0℃-室溫。
還原反應通常在常壓下進行，但是也可以在加壓或減壓條件下進行。通式(Ⅱ)和(Ⅲ)的化合物本身是已知的，或可通過常規方法製備(參見J.Hromatha et al.,Monatsh Chem.1976.107.233)。
通式(Ⅳ)、(Ⅳa)、(Ⅴ)和(Ⅵ)的化合物有一些是已知的，並且能按照上述方法製備。
適於在步驟[C]中使用的溶劑是在反應條件下不發生改變的惰性有機溶劑。這些溶劑包括，醚如乙醚或四氫呋喃、DME、二氧六環、滷代烴如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、1,2-二氯乙烯或三氯乙烯、烴如苯、二甲苯、甲苯、己烷、環己烷或石油餾份、硝基甲烷、二甲基甲醯胺、丙酮、乙腈或六甲基磷醯胺。也可以使用這些溶劑的混合物。四氫呋喃、二甲基甲醯胺、甲苯、二氧六環或二甲氧基乙烷是特別優選的。
此反應通常在0℃-150℃進行，優選+20℃-+110℃。
反應可以在常壓、加壓或減壓(例如0.5-5bar)條件下進行。通常是在常壓下進行。
適於在本發明中使用的鈀化合物通常有PdCl2(P(C6H5)3)2、雙-二亞苄基丙酮鈀(Pd(dba)2)、氯化[1,1』-雙-(二苯膦基)二茂鐵]-鈀(Ⅱ)(Pd(dppf)Cl2)或Pd(P(C6H5)3)4。優選Pd(P(C6H5)3)4。
通式(Ⅷ)的化合物本身是已知的，或可通過常規方法製備。
通式(Ⅶ)的化合物有一些是已知的，或當含有甲錫烷基時，它們是新化合物，並且能例如通過將通式(Ⅻ)化合物與通式(ⅩⅢ)化合物按照上文所述方法用鈀催化進行反應來製備
其中R2、R3和A的定義同上所述，L1代表三氟甲基磺酸酯或滷素，優選碘，
通式(ⅩⅢ)化合物(SnR19R20R21)2(ⅩⅢ)其中R19、R20、R21的定義同上所述。
通式(Ⅻ)和(ⅩⅢ)的化合物本身是已知的，或可通過常規方法製備。
本發明的步驟[D]反應是使用一種上述的鹼，優選在N-甲基吡咯烷酮中，在100℃-200℃、優選在150℃進行的。
通式(Ⅸ)和(Ⅹ)的化合物是已知的，或可通過常規方法製備。
通式(Ⅰa)和(Ⅺ)是新的，並且能用上文所述方法製備。
當在衍生化反應中引入了典型的保護基時，它們的除去通常是在一種上述的醇和/或THF或丙酮、優選甲醇/THF中，在鹽酸或三氟乙酸或甲苯磺酸存在的條件下，在0℃-70℃、優選室溫，以及常壓條件下進行的。
根據本發明的通式(Ⅰ)化合物呈現出意想不到的、有價值的藥理作用譜。
通式(Ⅰ)化合物能使血管舒張/抑制血小板聚集並且使血壓下降以及增加冠狀血流量。這些作用是通過直接刺激可溶性鳥苷酸環化酶和增加細胞內cGMP來實現的。此外，根據本發明的化合物能增加一些物質的活性，其中所說的物質是能提高cGMP水平的物質，例如EDRF(內皮衍生舒張因子)、NO供體、原卟啉Ⅸ、花生四烯酸或苯肼衍生物。
因此本發明的這些化合物可用在藥物中以治療心血管病，例如治療高血壓和心肌機能不全、穩定或不穩定的心絞痛、外周或心臟血管病、心律不齊，治療血栓栓塞症和局部缺血，例如心肌梗塞、中風、短暫性局部缺血發作、外周循環障礙，預防再狹窄，例如血栓溶解治療、經皮經管腔血管成形術(PAT)、經皮經管腔冠狀血管成形術(PACT)、和分流術後的再狹窄，還能治療動脈硬化和泌尿生殖系統障礙，例如前列腺肥大、勃起機能障礙和失禁。
此外，本發明還包括根據本發明的通式(Ⅰ)化合物與有機硝酸鹽(或酯)和NO供體的組合物。
本發明中的有機硝酸鹽和NO供體通常是通過釋放NO或NO類物質來發揮其治療活性的物質。優選硝普酸鈉、硝化甘油、二硝酸異山梨酯、一硝酸異山梨酯、嗎斯酮胺和SIN-1。
此外，本發明還包括通式(Ⅰ)化合物與能抑制環鳥苷酸(cGMP)降解的化合物的組合物。這些化合物是，特別是磷酸二酯酶1、2和5的抑制劑；根據Beavo和Reifsnyder(1990)TiPS 11 P150-155的命名。根據本發明的化合物的活性被加強了，並且這些抑制劑增強了所希望的藥理作用。
為了測定化合物的心血管活性，進行如下試驗在用血管細胞進行的體外試驗中，在有和沒有NO供體的條件下，測定形成的依賴於鳥苷酸環化酶的cGMP的流入量。化合物表現出抗用膠原刺激的人血小板聚集的特性。血管舒張活性是在用脫羥腎上腺素預收縮的兔主動脈環中測定的。降血壓活性是在麻醉的大鼠中測定的。在原生內皮細胞中利激可溶性鳥苷酸環化酶的作用用膠原酶溶液處理從兔主動脈中分離的原生內皮細胞。然後在37℃/5％CO2條件下在培養基中培養這些細胞直到發生細胞匯合，將細胞繼代移植，接種到24-孔細胞培養皿中，進行再次培養直到發生細胞匯合(約2×105細胞/孔)。為了刺激內皮細胞中的鳥苷酸環化酶，將培養基抽出並且用Ringer溶液把細胞洗一次。移去Ringer溶液後，將細胞在37℃/5％CO2條件下，在含有或不含有NO供體(硝普酸鈉，SNP，1μM)的刺激緩衝液中培養10分鐘。然後用吸量管向細胞中加入測試化合物，再培養10分鐘。達到培養時間後，將緩衝液抽出，向細胞中加入4℃的冷的中止緩衝液。然後在-20℃將細胞溶解16小時。將含有細胞內cGMP的上清液取出，用cGMP-SPA系統(Amersham Buchler,Brunswick)測定cGMP的濃度。表A
體外舒血管活性通過擊打兔子的頸使其麻醉並且放血，取出主動脈，去除上面附著的組織，切成寬1.5mm的環，將各個主動脈環置於5ml器官浴中以使其預收縮，其中器官浴中含有溫的、充入卡波金的Krebs-Henseleit溶液，溶液溫度是37℃，含有如下組分(mM):NaCl:119；KCl:4.8；CaCl2×2H2O:1；MgSO4×7H2O:1.4；KH2PO4:1.2；NaHCO3:25；葡萄糖10。
使用Statham UC2細胞來測定收縮作用，用A/D轉換器(DAS-1802 HC,Keithley Instruments Munich)將收縮作用放大和數位化，在線性記錄器上進行並列記錄。為了產生收縮作用，將脫羥腎上腺素以漸增的濃度累積加入到器官浴中。
經過幾個控制周期後，在每一測試樣本中，在劑量增加的每一步中，都測定要測試的物質的活性，收縮的高度與在最初一步中測定的收縮高度相比較。為了降低50％對照值(IC50)的高度，需要將濃度進行計算。標準給藥體積是5μl，並且DMSO在器官浴溶液中的比率相當於0.1％。表B
在麻醉的大鼠中進行血壓測定將體重為300-350g的雄性Wistar大鼠用硫噴妥(100mg/kgi.p)麻醉。把氣管切開後，將一個導管插入到股動脈中以測定血壓。將測試化合物以不同的劑量經胃管口服給藥，其中測試化合物是在纖基乙酸鈉溶液中形成懸浮液來給藥。表C
在體外抑制血小板的聚集為了測定化合物抑制血小板聚集的活性，使用從兩種性別的健康受試個體中提取的血液。作為抗凝血劑，將9份血液與1份強度為3.8％的檸檬酸鈉水溶液混合。通過離心，從血液中得到了富含血小板的檸檬酸鹽血清(PRP)(Jurgens/Beller,Klinische Methoden derBlutgerinnungsanalyse[Clinical Methods of Blood Coagulation Analysis]；Thieme Verlag,Struttgart,1959)。
為了進行這些測試，將445μl PRP和5μl活性化合物溶液在37℃的水浴中預培養。37℃條件下，使用比濁法(Born,G.V.R.,JPhysiol.(London),168,178-195,1963)在聚集測量儀(aggregometer)中測定血小板的聚集。為了這種測試，將預培養過的樣本用50μl膠原處理，其中膠原是一種聚集誘導劑，測定光密度的改變值。為了進行定量的評價，測定最大聚集反應，並且用其計算相對於對照的抑制百分比。本發明所述的化合物也具有治療特徵為NO/cGMP系統紊亂的中樞神經系統疾病。尤其是，本發明的化合物適於消除認識不足，適於改善學習和記憶功能並且適於治療阿耳茨海默氏病。本發明的化合物也適於治療中樞神經系統紊亂例如焦慮、緊張和抑鬱狀態，與中樞神經系統有關的性功能障礙和睡眠障礙，還能控制食品、茶、咖啡、酒精、菸草和成癮性藥物攝取的病理性失調。
此外，本發明的活性化合物也適於調控腦血流的循環，因此是控制偏頭痛的有效治療劑。
本發明的化合物還適於預防和治療大腦梗塞(大腦卒中)如中風、大腦局部缺血和顱腦創傷。根據本發明的化合物還能用來控制疼痛狀態。
本發明包括藥物製劑和這些製劑的製備方法，其中所說的製劑除了含有無毒、惰性的可藥用賦形劑以外，還含有一種或多種根據本發明的活性化合物，或製劑由一種或多種根據本發明的活性化合物組成。
活性化合物可任意地存在於一種或多種上述的賦形劑中並且還能製成微膠囊的形式。
在上述藥物製劑中，有治療活性的化合物的濃度應為約0.1-99.5％，優選約0.5-95％，其中百分比是基於總的混合物重量的百分比。
除了含有根據本發明的化合物以外，上述藥物製劑還可含有其它的活性化合物。
通常，據證明在人用和獸用藥物中，這些活性化合物每24小時以約0.5-約500mg/kg體重，優選5-100mg/kg體重的量給藥是有利的。如果合適的話，將化合物以幾個單獨劑量的形式給藥以獲得所需效果。每一單獨劑量優選含有約1-80mg/kg體重、特別優選3-30mg/kg體重的活性化合物。縮寫詞MeOH=甲醇E=乙醇EA=乙酸乙酯T=甲苯Ph=苯基在下面的表格中，在Rf欄下面，縮寫詞代表的溶劑後面的數字代表重量份。起始化合物實施例1A5-氨基-1-苄基-3-(5-羥甲基-2-呋喃基)-吡唑
在攪拌下將44.1g(817mmol)甲醇鈉加入到79.5g(408mmol)苯甲肼二鹽酸鹽的1.31乙醇溶液中。15分鐘後，加入67.4g(408mmol)2-氰甲基碳基-5-羥甲基呋喃，將混合物在攪拌下回流3小時。冷卻後，加入11水，將乙醇在真空內蒸發去，把沉澱的晶體抽濾。用水洗滌後，再用乙醚洗，然後用P2O5將沉澱乾燥，得到了91g產物(產率為83％)，熔點為163℃。
表1A中化合物是用類似方法製備的表1A
實施例5A5-氨基-1-(2-氟苄基)-3-(5-羥甲基-2-呋喃基)-4-亞硝基-吡唑
先將10g(34.8mmol)5-氨基-1-(2-氟苄基)-3-(5-羥甲基-2-呋喃基)-吡唑加入到66ml乙醇與26.7ml 5％的鹽酸水溶液的混合物中，用26.4ml 15％的亞硝酸乙酯的乙醇溶液處理5分鐘，在室溫下攪拌1小時。將此深紫色的反應液加入到碳酸鉀水溶液中，用乙酸乙酯萃取。將有機相在真空中蒸發掉後，得到了8g殘餘物，其可立即發生進一步反應。(Rf=0.17,T1E1,SiO2)。實施例6A4,5-二氨基-1-(2-氟苄基)-3-(5-羥甲基-2-呋喃基)-吡唑
將從實施例5A中得到的化合物(8g)溶於乙醇中。用0.5g 5％強度的吸附在碳上的鈀處理，在帕爾氏儀器中，用壓力為2bar的氫氣氫化15分鐘。將溶液用硅藻土抽濾，並且在下一製備中成批使用(Rf=0.21,T1E1,SiO2)。實施例7A3-氨基-2-(2-氟苄基)-吡唑是用與法國專利1403372類似的方法製備的(化學文摘，1965,63,14871a)。
實施例8A1-(2-氟苄基)吡唑並[3,4-b]嘧啶
將32g3-氨基-2-(2-氟苄基)-吡唑溶於1.51二氧六環中，用31.45g二甲基氨基丙烯醛處理。將混合物加熱到50℃，然後加入16.65g三氟乙酸。把混合物煮沸60小時，然後將溶劑在真空中蒸發掉，把得到的殘餘物用水處理，用乙酸乙酯萃取。把有機相用Na2SO4乾燥並且在真空中蒸發掉，將殘餘物在矽膠中進行色譜處理。用甲苯到9∶1的甲苯/乙酸乙酯洗脫後，得到了17.3g(產率為46.3％)Rf為0.69(SiO2,T1E1)的本實施例的標題化合物。實施例9A3-溴-1-(2-氟苄基)吡唑並[3,4-b]嘧啶
將8g(35.2mmol)1-(2-氟苄基)吡唑並[3,4-b]嘧啶溶於284ml氯仿中，在室溫下用14g(87.3mmol)溴緩慢處理。將混合物攪拌過夜，然後再進一步滴加1.2ml溴。2小時後，將反應中止，在真空中將溶劑蒸發掉。把殘餘物用20ml乙酸乙酯處理並且誘導其結晶。將晶體用乙醚洗滌後，獲得了7.5g(產率為70％)Rf為0.2(SiO2，甲苯)的本實施例的標題化合物。實施例10A1-(2-氟苄基)-3-三甲錫基吡唑並[3,4-b]嘧啶
在氬存在的情況下，將1.22g(4mmol)3-溴-1-(2-氟苄基)吡唑並[3,4-b]嘧啶溶於200ml二氧六環中，用4.5g(13.74mmol)六甲基二氫化錫和1.2g和1.2g tetrakis(三苯基膦鈀)處理。將混合物在100℃攪拌過夜，加入水並且用乙酸乙酯萃取。把有機相用Na2SO4乾燥並且在真空中蒸發掉，在矽膠中進行色譜處理。用甲苯洗脫後，獲得了1.4g(產率為89.7％)Rf為0.074(SiO2，甲苯)的本實施例的標題化合物。實施例11A
將500mg 1-(2-氟苄基)吡唑並[3,4-b]吡啶-3-羧酸(1.84mmol)部分溶解在10ml二氯甲烷中。加入400mg鹽酸N-(3-二甲氨丙基)-N』-乙基碳二亞胺(2.3mmol)。將混合物在室溫下攪拌10分鐘(完全溶解)，然後滴加5ml溶有260mg 1,1-二氯-3-氨基-丁-1-烯(1.84mmol)的二氯甲烷溶液。
約3小時後，將混合物濃縮並且用矽膠純化(溶劑∶環己烷/EA 1∶1)。獲得了340mg(產率為47％)1-(2-氟苄基)-3-(1,1二氯丁-1-烯-3-基-醯氨基)吡唑並[3,4-b]吡啶，Rf為0.35(環己烷/EA2∶1)。MS(ESIPOSITIVE):417(27,[M+Na]+)；415(42,[M+Na]+)；395(60,[M+H]+)；393(100,[M+H]+)。製備實施例實施例11-(2-氟苄基)-3-(2-羥甲基-2-呋喃基)吡唑並[3,4-b]吡嗪
把從實施例6A中得到的那批粗製產物用4.61g 40％強度的乙二醛水溶液處理，並且在室溫下攪拌10小時。將混合物在真空中蒸發，用甲苯/乙酸乙酯混合物在矽膠中進行色譜處理。用乙醚結晶後，獲得了0.57g(產率為7.6％)熔點為194℃的本實施例的標題化合物。實施例21-(2-氟苄基)-3-(2-呋喃基)-6-羥吡唑並[3,4-b]吡啶
將7g(27.2mmol)5-氨基-1-(2-氟苄基)-3-(2-呋喃基)-6-羥吡唑並[3,4-b]吡啶、3.49g(27.3mmol)3-乙氧基丙烯酸乙酯和1.96ml(27.3mmol)三氟乙酸充分混合，在微波爐中反應2分鐘。將混合物加入到500ml溶有10g K2HPO4的水溶液中，用500ml乙酸乙酯萃取。把有機相用MgSO4乾燥後，加入30g矽膠，將混合物在真空中蒸發。在矽膠柱中，用甲苯-乙酸乙酯梯度洗脫液對殘餘物進行色譜處理。把第一部分用乙醚結晶，獲得了1.8g(產率為21.44％)熔點為250℃的本實施例的標題化合物。
表1中所列的化合物是用與實施例2類似的方法製備的表1
*用乙醯乙酸乙酯實施例54-氨基-1-(2-氟苄基)-3-(2-呋喃基)吡唑並[3,4-b]嘧啶
先將2g(7.1mmol)5-氨基-4-氰基-1-(2-氟苄基)-3-(2-呋喃基)吡唑和30ml甲醯胺在100℃攪拌，然後在195℃攪拌3小時。把冷卻後結晶的物質抽濾出並且用甲醯胺洗滌，將殘餘物加入到乙酸乙酯中，把溶液用水洗滌。將有機相干燥和蒸發之後，獲得了2.13g(產率為97％)熔點為190℃的本實施例的標題化合物。Rf=0.07(T1E1)。
表2中所列的化合物是用類似方法製備的，例如用2-丙氧基苯腈、苯甲腈或碳酸氫胍鎓製備表2
實施例101-苄基-3-(2-呋喃基)-4-羥吡唑並[3,4-b]嘧啶
將6.14g(23.2mmol)5-氨基-1-苄基-4-氰基-3-(2-呋喃基)吡唑(Rf=0.6)在100ml甲酸中煮沸3.75小時。然後將混合物在真空中蒸發。把殘餘物用水處理，混合物用乙酸乙酯搖動萃取。把不溶部分抽濾，得到了5.1g本實施例的標題化合物(熔點=242℃,Rf=0.3,SiO2，甲苯/乙酸乙酯=1∶1)。通過蒸發有機相，可進一步分離到標題化合物。實施例111-苄基-4-氯-3-(2-呋喃基)吡唑並[3,4-b]嘧啶
將6.6g 1-苄基-3-(2-呋喃基)-4-羥吡唑並[3,4-b]嘧啶在100ml POCl3中煮沸12小時。把混合物在真空中蒸發，將殘餘物與K2HPO4水溶液一起攪拌，混合物用乙酸乙酯萃取。用Na2SO4乾燥並且在旋轉蒸發儀中濃縮後，得到了7.47g可直接在下一步中反應的固體產物(Rf=0.8,SiO2，甲苯/乙酸乙酯=1∶1)。實施例121-苄基-3-(2-呋喃基)吡唑並[3,4-b]嘧啶
將5.81g 1-苄基-4-氯-3-(2-呋喃基)吡唑並[3,4-b]嘧啶溶於450ml二氧六環中，加入2.61ml三乙胺後，用4g吸附在炭上的20％Pd(OH)2，在3bar壓力下，在帕爾氏儀中將混合物氫化。用硅藻土過濾後，將混合物蒸發並且進行色譜處理，得到了2.26g淡黃色晶體(熔點=106℃,Rf=0.8,SiO2，甲苯/乙酸乙酯=1∶1)。實施例131-苄基-3-(5-羥甲基-2-呋喃基)-1-H-吡唑並[3,4-b]吡啶
將2.69g(10mmol)5-氨基-1-苄基-3-(5-羥甲基-2-呋喃基)吡唑和1.4g丙醛酸鈉在100ml二氧六環中在100℃攪拌30分鐘，用1.9ml三氟乙酸緩慢處理5.5小時。將混合物在真空中蒸發，把殘餘物加入乙酸乙酯中。將混合物用K2HPO4溶液搖動萃取，把有機相用Na2SO4乾燥並且在旋轉蒸發儀中減壓濃縮。將殘餘物在矽膠中進行色譜處理。得到了200mg(產率為6.6％)熔點為104℃的晶體。表3中所列的化合物是用類似於上述方法的方法製備的表3
實施例203-(4,5-二甲基嘧啶-2-基)-1-(2-氟苄基)吡唑並[3,4-b]嘧啶
將1.4g(3.59mmol)1-(2-氟苄基)-3-三甲錫基吡唑並[3,4-b]嘧啶與0.51g(3.58mmol)2-氯-4,5-二甲基嘧啶和0.2g(0.28mmol)雙(三苯基膦)二氯化鈀在甲苯中、在氬存在的條件下煮沸過夜。加入3g矽膠並且將溶劑在真空中蒸發掉。用矽膠對殘餘物進行色譜處理，用甲苯/乙酸乙酯混合物洗脫。得到了0.34mg(產率為28.4％)熔點為167℃、Rf為0.08(SiO2,T4E)的標題化合物。
表4中的化合物是用類似方法製備的。
表4實施例號 R121
實施例221-苄基-3-(5-甲醯基-2-呋喃基)吡唑並[3,4-b]嘧啶
在0℃將0.74ml POCl3加入到0.64ml DMF中。讓固化的混合物達到室溫並且加入14ml 1,2-二氯乙烷。在15℃向此溶液中滴加14ml溶有2g l-苄基3-3-(2-呋喃基)吡唑並[3,4-b]嘧啶(Rf=0.45,SiO2，甲苯/乙酸乙酯=1∶1)的1,2-二氯乙烷溶液，然後加熱到80℃。4小時後，把整批溶液滴加到另外的Vilsmeier試劑中，在80℃攪拌24小時，其中所述的Vilsmeier試劑是用1.5ml POCl3和1.3ml DMF製備的。然後將混合物加入到50％的K2HPO4中，在攪拌下迅速加熱到75℃。用乙酸乙酯萃取後，將有機相干燥，在旋轉蒸發儀中濃縮，用SiO2進行色譜處理，得到了0.6g(產率為27％)油狀產物(Rf=0.3,SiO2，甲苯/乙酸乙酯=1∶1)表5中實施例的化合物是用與上述步驟相類似的方法製備的表5
表5
表5
表5
實施例331-苄基-3-(5-羥甲基-2-呋喃基)吡唑並[3,4-b]嘧啶
在室溫下將0.6g(1.97mmol)1-苄基-3-(5-甲醯基-2-呋喃基)吡唑並[3,4-b]嘧啶(Rf=0.65,SiO2，乙酸乙酯)與60mgNaBH4在20ml 1-丙醇中很好地攪拌。15分鐘後，加入50ml水和2.5ml冰醋酸。在旋轉蒸發儀中將混合物部份濃縮，用乙酸乙酯萃取，加入甲苯後，將萃取液乾燥並且在旋轉蒸發儀中濃縮。用SiO2進行色譜處理後，得到了74.8mg(產率為12.4％)產物(熔點為165℃,Rf=0.43,SiO2，乙酸乙酯)。
表6中的化合物是用與實施例33類似的方法製備的。表6
表6
表6
表6
表6
實施例46製備1-(2-氟苄基)-3-[5-(哌啶-1-亞磺醯基)呋喃-2-基]-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶
a)製備1-(2-氟苄基)-3-[5-氯亞磺醯基呋喃-2-基]吡唑並[3,4-b]吡啶
將0.85g(2.86mmol)1-(2-氟苄基)-3-(2-呋喃基)吡唑並[3,4-b]吡啶與20ml亞硫醯氯在70℃攪拌25分鐘。將溶液在真空中蒸發，以粗製產物的形式進行下一步反應。
b)將上面製得的產物溶於30ml二氧六環，用0.6ml(約6mmol)哌啶處理，劇烈搖動，然後放置過夜。將溶液加熱到水中，把混合物用乙酸乙酯搖動萃取。將有機相用Na2SO4乾燥後，把溶劑蒸發，在矽膠中，用甲苯/乙酸乙酯梯度洗脫液對殘餘物進行色譜處理。得到了0.49g(產率為12.4％)棕色、澄清、粘稠的漿狀產物(Rf(SiO2；T1E1)=0.36)。
表7中的化合物是用與上述方法和實施例46中的方法相類似的方法製備的。
實施例67是用與實施例20類似的方法製備的。表7
表7
表7
表7
表7
表7
表7
表7
表7
實施例681-(2-氟苄基)-3-(4-甲基-3-羥甲基噁唑-2-基)吡唑並[3,4-b]吡啶
將330mg 1-(2-氟苄基)-3-(1,1-二氯丁-1-烯-3-基-醯胺基)吡唑並[3,4-b]吡啶(0.84mmol)、1.7ml1N的NaOH(1.68mmol)和3.3ml1-甲基-2-吡咯烷酮在50℃過夜攪拌，然後冷卻。將混合物用水和乙酸乙酯處理。分離有機相，用Na2SO4乾燥並且濃縮。將混合物在高度真空中乾燥。把固體用環己烷/EA2∶1處理，結果形成了晶體。將晶體抽濾，在室溫下用乙醚攪拌。不溶性雜質被除去了。將乙醚溶液濃縮並且進行色譜純化。得到了52.1mg(18％)1-(2-氟苄基)-3-(4-甲基-3-羥甲基噁唑-2-基)吡唑並[3,4-b]吡啶。熔點145℃,Rf:0.074(環己烷∶EA2∶1)。MS(ESI-POSITIVE):339(100,[M+H]-)。實施例691-(2-氟苄基)-3-(4-乙基-3-羥甲基噁唑-2-基)吡唑並[3,4-b]吡啶
此化合物是用與實施例68類似的方法製備的。產率(52％)，Rf為0.33(己烷∶EA 1∶1)。
權利要求
1．通式(Ⅰ)所代表的新的取代吡唑衍生物和其同分異構體以及鹽，
其中R1代表飽和或芳香5元或6元雜環，其中雜環含有最高可達3個選自S、N和/或O的雜原子，雜環可通過氮原子成鍵，並且可任意地被相同或不同的氨基、疊氮基、甲醯基、巰基、羧基、羥基、或含有最高可達6個碳原子的直鏈或支鏈醯基、烷氧基、硫烷基、或烷氧羰基、或硝基、氰基、滷素、苯基或含有最高可達6個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代最高可達3次，其中所述的直鏈或支鏈烷基可被羥基、氨基、疊氮基、羧基、或含有最高可達5個碳原子的直鏈或支鏈醯基、烷氧基、烷氧羰基、或醯氨基取代或被式-OR4代表的基團取代，其中R4代表含有最高可達5個碳原子的直鏈或支鏈醯基或式-SiR5R6R7代表的基團，其中R5、R6和R7是相同或不同的基團，並且代表含有6-10個碳原子的芳基或含有最高可達6個碳原子的烷基，和/或雜環被式
或-S(O)c-NR9R10代表的基團取代，其中a、b和b』是相同或不同的數字並且代表0、1、2或3，R8代表氫或含有最高可達4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，c代表1或2，R9和R10是相同或不同的基團，並且代表氫或含有最高可達10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中烷基可任意地被含有3-8個碳原子的環烷基或含有6-10個碳原子的芳基取代，環烷基和芳基可被滷素取代，或R9和R10代表含有6-10個碳原子、可任意地被滷素取代的芳基，或代表含有3-7個碳原子的環烷基，或R9和R10與氮原子一起形成一個5元或7元飽和雜環，其中雜環中可任意地進一步含有氧原子或-NR11代表的基團，其中R11代表氫、含有最高可達4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、或式
代表的基團或代表苄基或苯基，其中所述環系可任意地被滷素取代，R2和R3，包括兩者之間的雙鍵在內，一起形成一個6元飽和或芳香雜環，其中雜環含有最高可達3個選自S、N和/或O的雜原子，可任意地被相同或不同的甲醯基、羧基、羥基、巰基、或含有最高可達6個碳原子的直鏈或支鏈醯基、硫烷基或烷氧基羰基、或硝基、氰基、滷素或含有最高可達6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基取代最高可達3次，其中所述的直鏈或支鏈烷基或烷氧基可被羥基、氨基、羧基、或含有最高可達5個碳原子的直鏈或支鏈醯基、烷氧基或烷氧基碳基取代，和/或雜環可任意地被-NR12R13或-S(O)c』NR9』R10』代表的基團取代，其中R12和R13是相同或不同的基團，並且代表氫或含有最高可達6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或R12代表氫並且R13代表甲醯基，c』、R9』和R10』的定義與上面的c、R9和R10一樣，並且和c、R9和R10是相同或不同的基團，和/或雜環可任意地被苯基取代，其中苯基可被相同或不同的滷素或含有最高可達6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基取代最高可達2次，和/或雜環可任意地被式-N=CH-NR14R15代表的基團取代，其中R14和R15是相同或不同的基團，並且代表氫、苯基或含有最高可達6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，A代表含有最高可達3個選自S、N和/或O的雜原子的5元或6元芳香或飽和雜環或苯基，每一雜環或苯基可任意地被相同或不同的氨基、巰基、羥基、甲醯基、羧基、或含有最高可達6個碳原子的直鏈或支鏈醯基、硫烷基、烷基氧醯基、烷氧基或烷氧基羰基、或硝基、氰基、三氟甲基、疊氮基、滷素、苯基或含有最高可達6個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代最高可達3次，其中所述的直鏈或支鏈烷基可被羥基、羧基、含有最高可達5個碳原子的直鏈或支鏈醯基、烷氧基或烷氧基羰基取代，和/或雜環可被式-(CO)d-NR16R17代表的基團取代，其中d代表數字0或1，R16和R17是相同或不同的基團，並且代表氫、苯基、苄基或含有最高可達5個碳原子的直鏈或支鏈烷基或醯基。
2．根據權利要求1的通式(Ⅰ)化合物和其同分異構體以及鹽，其中R1代表嘧啶基、噠嗪基、吡啶基、吡嗪基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡喃基或嗎啉基，其中每一雜環都可任意地被相同或不同的氨基、甲醯基、巰基、羧基、羥基、或含有最高可達5個碳原子的直鏈或支鏈醯基、烷氧基、硫烷基、或烷氧羰基、或硝基、氰基、疊氮基、氟、氯、溴、苯基或含有最高可達5個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代最高可達3次，其中所述的直鏈或支鏈烷基可被羥基、氨基、疊氮基、羧基、或含有最高可達5個碳原子的直鏈或支鏈醯基、烷氧基、烷氧羰基、或醯氨基取代或被式-OR4代表的基團取代，其中R4代表含有最高可達4個碳原子的直鏈或支鏈醯基，和/或雜環被式
或-S(O)c-NR9R10代表的基團取代，其中a、b和b』是相同或不同的數字並且代表0、1、2或3，R8代表氫或含有最高可達3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，c代表1或2，並且R9和R10是相同或不同的基團，並且代表氫或含有最高可達9個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中烷基可任意地被環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或萘基或苯基，所述的取代基可被氟或氯取代，或R9和R10代表可任意地被氟或氯取代的苯基或萘基，或R9和R10代表環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基，或R9和R10與氮原子一起形成一個嗎啉環或式
或
代表的基團，其中R11代表氫、甲基或式
代表的基團或代表苄基或苯基，其中所述的環系可任意地被氟或氯取代，R2和R3，包括兩者之間的雙鍵在內，一起形成一個吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、或噠嗪基環，其中每一雜環都可任意地被相同或不同的甲醯基、羧基、羥基、巰基、或含有最高可達5個碳原子的直鏈或支鏈醯基、硫烷基或烷氧基羰基、或硝基、氰基、疊氮基、氟、氯、溴或含有最高可達5個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基取代最高可達3次，其中所述的直鏈或支鏈烷基或烷氧基可被羥基、氨基、羧基、或含有最高可達4個碳原子的直鏈或支鏈醯基、烷氧基或烷氧基碳基取代，和/或上述雜環可任意地被式-NR12R13或-S(O)c』NR9』R10』代表的基團取代，其中R12和R13是相同或不同的基團，並且代表氫或含有最高可達4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或R12代表氫並且R13代表甲醯基，c』、R9』和R10』的定義與上面的c、R9和R10一樣，並且和c、R9和R10是相同或不同的基團，和/或上述雜環可任意地被苯基取代，其中苯基可被氟、氯、溴或含有最高可達4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基取代，和/或上述雜環可任意地被式-N=CH-NR14R15代表的基團取代，其中R14和R15代表氫或含有最高可達4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，A代表噻吩基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、苯基、嗎啉基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或吡啶基，每一雜環或苯基可任意地被相同或不同的羥基、甲醯基、羧基、或含有最高可達4個碳原子的直鏈或支鏈醯基、硫烷基、烷基氧醯基、烷氧基或烷氧基羰基、或氟、氯、溴、硝基、氰基、三氟甲基、或含有最高可達4個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代最高可達2次，其中所述的直鏈或支鏈烷基可被羥基、羧基、含有最高可達4個碳原子的直鏈或支鏈醯基、烷氧基或烷氧基碳基取代，和/或雜環可被式-(CO)d-NR16R17代表的基團取代，其中d代表數字0或1，R16和R17是相同或不同的基團，並且代表氫、苯基、苄基或含有最高可達4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或醯基。
3．根據權利要求1的通式(Ⅰ)化合物和其同分異構體以及鹽，其中R1代表咪唑基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、異噁唑基、噁唑基或噻唑基，其中每一雜環都可任意地被相同或不同的甲醯基、氟、氯、氨基、巰基、氰基、或含有最高可達4個碳原子的直鏈或支鏈醯基、硫烷基、烷氧基或烷氧碳基或含有最高可達4個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代最高可達3次，其中所述的直鏈或支鏈烷基可被羥基、羧基、氨基、疊氮基、或含有最高可達3個碳原子的直鏈或支鏈醯基、烷氧基、烷氧羰基或醯氨基取代，和/或雜環被式
或-S(O)c-NR9R10代表的基團取代，其中a、b和b』是相同或不同的數字並且代表0、1或2，R8代表氫或甲基，c代表1或2，並且R9和R10是相同或不同的基團，並且代表氫或含有最高可達9個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中烷基可任意地被萘基或苯基取代，或R9和R10代表可任意地被氟或氯取代的苯基或萘基，或R9和R10代表環丙基或環庚基，或R9和R10與氮原子一起形成一個嗎啉環或式
或
代表的基團，其中R11代表氫、甲基或式
代表的基團或代表苄基或苯基，其中所述的環系可任意地被氟或氯取代，R2和R3，包括兩者之間的雙鍵在內，一起形成一個吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、或噠嗪基環，其中每一雜環都可任意地被相同或不同的甲醯基、巰基、羧基、羥基、或含有最高可達4個碳原子的直鏈或支鏈醯基、烷氧基、硫烷基或烷氧基羰基、或硝基、氰基、氟、氯或含有最高可達3個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基取代最高可達3次，其中所述的直鏈或支鏈烷基或烷氧基可被羥基、氨基、羧基、或含有最高可達3個碳原子的直鏈或支鏈醯基、烷氧基或烷氧基羰基取代，和/或雜環可任意地被氨基、N,N-二甲基-氨基或式-NH-CHO或-N=CH-N(CH3)2和/或苯基取代，其中苯基可被式-O(CH2)2-CH3代表的基團取代，A代表四氫吡喃基、苯基、嘧啶基、噻吩基或吡啶基，其中每一雜環或苯基可任意地被相同或不同的甲醯基、羧基、或含有最高可達3個碳原子的直鏈或支鏈醯基、硫烷基、烷基氧醯基、烷氧基或烷氧基羰基、或氟、氯、溴、硝基、氰基、三氟甲基、或含有最高可達3個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代最高可達2次，其中所述的直鏈或支鏈烷基可被羥基、羧基、含有最高可達3個碳原子的直鏈或支鏈醯基、烷氧基或烷氧基羰基取代。
4．製備根據權利要求1的通式(Ⅰ)化合物的方法，其特徵在於，取決於上面所述的R2和R3所形成的雜環的不同定義，[A]通式(Ⅱ)的化合物R1-D(Ⅱ)其中R1的定義同上所述，並且D代表式
或
代表的基團，其中R18代表C1-C4-烷基，通式(Ⅲ)的化合物A-CH2-NH-NH2(Ⅲ)其中A的定義同上所述，通式(Ⅱ)的化合物與通式(Ⅲ)的化合物在惰性溶劑中，如果需要的話加入鹼，反應生成通式(Ⅳ)或(Ⅳa)的化合物
和
其中A和R1的定義同上所述，並且，當生成通式(Ⅳa)化合物時，用羧酸、腈、甲醯胺或胍鹽使其環化，當生成通式(Ⅳ)化合物時，在酸存在的情況下，並且如果需要的話，在微波條件下，用1,3-二羰基衍生物、其鹽、互變異構體、烯醇醚或烯胺使化合物環化，或[B]當R2和R3一起形成一個吡嗪環時，先將通式(Ⅳ)化合物進行亞硝化反應使其轉化成通式(Ⅴ)化合物
其中A和R1的定義同上所述，然後在第二步反應中，通過還原反應製備通式(Ⅵ)化合物，最後，用1,2-二羰基衍生物、優選乙二醛水溶液將通式(Ⅵ)化合物環化，
其中A和R1的定義同上所述，或[C]通式(Ⅶ)的化合物
其中A1、R2和R3的定義同上所述，並且L代表式-SnR19R20R21、ZnR22、碘、溴或三氟甲基磺酸酯，其中R19、R20和R21是相同或不同的基團，並且代表含有最高可達4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，並且R22代表滷素，通式(Ⅷ)R1-T(Ⅷ)其中R1的定義同上所述，並且當L=SnR19R20R21或ZnR22時，T代表三氟甲基磺酸酯或滷素，優選溴，當L=碘、溴或三氟甲基磺酸酯時，T代表SnR19』R20』R21』、ZnR22』、或BR23』R24』，其中R19』、R20』、R20』、R21』和R22具有與R19、R20、R21和R22相同的定義，並且與它們是相同或不同的基團，R23』和R24』是相同或不同的基團，並且代表羥基、含有6-10個碳原子的芳氧基或含有最高可達5個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，或R23』和R24』一起形成一個5元或6元碳環，通式(Ⅶ)化合物與通式(Ⅷ)化合物在惰性溶劑中進行鈀催化反應，如果需要的話，加入鹼，[D]如果R1=
其中R25代表可任意地被滷素取代的(C1-C6)-烷基，通式(Ⅸ)化合物
其中A、R2和R3的定義同上所述，通式(Ⅹ)的化合物
其中R25的定義同上所述，通式(Ⅰa)的化合物
其中R2、R3和A以及R25的定義同上所述，則通式(Ⅸ)化合物與通式(Ⅹ)化合物在NaOCO-CH3/N-甲基吡咯烷體系中反應直接生成通式(Ⅰa)化合物，然後，在甲醇中通過加入氫氧化鉀，除去乙醯基，或先將通式(Ⅸ)化合物與通式(Ⅹ)化合物反應來製備通式(Ⅺ)化合物
其中R2、R3、A和R25的定義同上所述，然後在下一步驟中加入氫氧化鉀來製備羥甲基化合物，如果需要的話，根據常規方法，通過烷基化反應使羥甲基化合物轉化成相應的烷氧基化合物，當要製備具有-S(O)cNR9R10和-S(O)c』NR9』R10』取代基的通式(Ⅰ)化合物時，從未有這兩個取代基取代的通式(Ⅰ)化合物開始，在第一步中先與亞硫醯氯反應，在第二步與合適的胺反應，並且，如果適當的話，可根據常規方法，改變或引入上面提到的R1、R2、R3和/或A上的取代基，優選通過氯化、催化氫化、還原、氧化、去除保護基和/或親核取代基來達到上述目的。
5．含有至少一種根據權利要求1的通式(Ⅰ)化合物的藥物。
6．生產藥物的方法，其特徵在於，將至少一種根據權利要求1的通式(Ⅰ)化合物轉化成合適的給藥形式，如果需要的話，使用常規的輔助劑和添加劑。
7．含有至少一種根據權利要求1的通式(Ⅰ)化合物和有機硝酸鹽(或酯)或NO供體的藥物。
8．含有至少一種根據權利要求1的通式(Ⅰ)化合物和能抑制環鳥苷酸(cGMP)降解的化合物的藥物。
9．根據權利要求1的通式(Ⅰ)化合物在生產用於治療心血管疾病的藥物中的用途。
10．根據權利要求1的通式(Ⅰ)化合物在生產用於治療血栓栓塞症和局部缺血的藥物中的用途。
全文摘要
本發明涉及新的取代吡唑衍生物、其製備方法以及其藥物用途，特別是作為治療心血管疾病的藥物的用途。
文檔編號A61P9/00GK1238773SQ97180065
公開日1999年12月15日 申請日期1997年11月14日 優先權日1996年11月26日
發明者A·斯特勞布, C·羅比爾, T·傑特施, A·福伊雷爾, R·卡斯特, J·P·斯塔施, E·珀茲波恩, J·許特爾, K·登波夫斯基 申請人:拜爾公司