一種十棗湯整合型新劑型製備技術及其生產方法

2023-07-20 01:02:46 1

專利名稱：一種十棗湯整合型新劑型製備技術及其生產方法
技術領域：
本發明涉及ー種十棗湯整合型新劑型製備技術，本發明還涉及ー種十棗湯整合型新劑型製備技術及其生產方法。
背景技術：
中藥水煎液複方藥效化學反應因化學成分太多，暫時還未被掲示其神秘面紗，但中藥方劑中ー些神秘黑箱藥效作用就藏在中藥水煎液中，不能一味最求中藥西化、中藥現代化而只用単體和有效部位。中藥水煎濃縮液不能棄之不用！中藥方劑用水煎煮時，由於方劑合煎時的高溫以及溶液中複雜的化學環境，可能在溶液中發生固有物質間的絡合、水解、氧化、還原等反應，從而生成溶液中原來沒有的某些新物質，這些新物質對全方產生增效、減毒或改性等藥效作用。加強中藥方劑水煎液中新成分形成機制、穩定性及其藥效的研究，對提高中藥複方和新藥水平，逐步縮小中藥複方和中藥新藥與國際間的差距，有著十分重要的意義，同時也為研究開發中藥新藥増加了新途徑和新來源。 我國藥品管理相關法規規定，改變劑型作為新藥研究來管理。製劑水平的落後不僅影響藥物療效的發揮，而且導致藥品附加值低，直接影響市場競爭和產業經濟效益，是造成我國醫藥エ業產品數量位居世界前列而產值僅相當於ー兩個跨國製藥公司的主要原因之一。新藥、新劑型開發水平能體現ー個國家的醫藥エ業的經濟與技術實力。我國ロ服製劑約佔各種全身給藥製劑的2/3，加快研製和推廣ロ服緩控釋製劑是當前急需要做的エ作。十棗湯出自漢代張仲景的《傷寒論》。方由芫花(熬)、甘遂、大戟，各等分組成。功效攻逐水飲。主治(I)懸飲。咳唾胸脅引痛，心下痞硬，乾嘔短氣，頭痛目眩，胸背掣痛不得息。(2) —身悉腫，尤以身半以下腫甚，腹脹喘滿，ニ便不利，舌苔滑，脈沉弦。本方主要用於滲出性胸膜炎、肝硬化腹水、晩期血吸蟲病腹及腎炎水腫等證屬水飲內結，形氣俱實者。方義(I)芫花、大戟性辛苦以逐水飲。甘遂苦寒，能直達水氣所結之處，以攻決為用。(2)三藥過峻，故用大棗之甘以緩之，益土所以勝水，使邪從ニ便而出也。用藥禁忌本藥為攻逐水飲峻劑。如服後雖瀉不爽，水飲未盡患者，次日漸加再服，總以快利為度。體虛邪實者，當與補氣劑交替使用，或先攻後補或先補後攻。勿與甘草同服，孕婦忌用。各家論述《傷寒附翼》仲景利水之劑種種不同，此其最峻者也。凡水氣為患，或喘或咳，或利或吐，或吐或利而無汗，病ー處而己。此則外走皮毛而汗出，內走咽喉而嘔逆，下走腸胃而下利。水邪之泛溢者，既浩浩莫御矣，且頭痛短氣，心腹脅下皆痞硬滿癰，是水邪尚留結於中；三焦升降之氣，拒隔而難通也。表邪已罷，非汗散所宜；裡邪充斥，又非滲洩之品所能治，非選利水之至銳者以直折之，中氣不支，亡可立待矣。甘遂、芫花、大戟，皆辛苦氣寒，而秉性最毒，並舉而任之，氣同味合，相須相濟，決瀆而大下，一舉而水患可平矣。然邪之所湊，其氣己虛，而毒藥攻邪，脾胃必弱，使無健脾調胃之品主宰其間，邪氣盡而元氣亦隨之盡，故選棗之大肥者為君，預培脾土之虛，且制水勢之橫，又和諸藥之毒，既不使邪氣之盛而不制，又不使元氣之虛而不支，此仲景立法之盡善也。用者拘於甘能緩中之說，豈知五行承制之理乎？臨床應用胸膜腔積液治療滲出性胸膜炎51例，胸水在11天內改善達96 %，20天內完全消失者達88.2%，積液平均消失時間為16.2天。結果表明，十棗湯治療本病較單用西藥可提高療效40%，較單用抗癆療法的效果好一倍左右。《中醫藥學報》(1984 ；1 :53);王某，男，19歲，發燒以午後為重，盜汗咳嗽，吐少量白痰，右側胸痛半月，體溫39°C，脈搏123次/分，呼吸32次/分，血壓100/70mmHg。右側胸廓飽滿，呼吸明顯受限，心尖搏動於左鎖骨中線第五脅間外O. 5cm處，心界左移，右肺呼吸音消失，叩呈濁音，X線胸片所見右肺前二肋以下呈緻密陰影，肋膈角消失，上界呈反拋物線樣，胸水常規，李凡他氏反應陽性，血沉第一小時50mm，第二小時75mm。經用十棗湯二次，48小時體溫恢復正常，胸不痛，呼吸平穩。X胸片胸 水全部吸收。有胸膜肥厚徵象。血沉複查第一小時為5mm。第二小時10mm，告愈出院，隨訪6個月良好。上方治療結核性胸膜炎28例，男17例，女11例，最小者15歲，最大者45歲，胸水量，經X線檢查，胸水在2-3前肋以下18例，3-4前肋以下6例，4_5前肋以下4例。治療結果24小時內吸收者13例；48小時內吸收者9例；72小時以上吸收者6例。腎炎水腫南宗景先生曰舍妹患腹脹病，初起之時，面目兩足皆微腫，繼則腹大如鼓，漉漉有聲，渴喜熱飲，小溲不利，呼吸迫促，夜不成寐，愚本《內經》開鬼門，潔淨府之旨，投以麻黃、附子、細辛合胃苓散加減，服後雖得微汗，而未見何效。西醫診為腎臟炎症，與以他藥及樸消等下利，便瀉數次，腹脹依然，蓋以樸消僅能下積，不得下水也。翌日，忽頭痛如劈，嘔吐痰水則痛稍緩。愚曰，此乃水毒上攻之頭痛，即西醫所謂自家中毒。乃擬方用甘遂三分(此藥須煨透，服後始未致作嘔，否則吐瀉並作)，大戟、芫花炒，各一錢半。因體質素不壯盛，改用棗膏和丸，欲其緩下，並令侍役先煮紅米粥以備不時之需。藥後四五小時，腹中雷鳴，連瀉糞水十餘次，腹皮弛緩，頭痛也除，惟神昏似厥，呼之不應，進已冷之紅米粥一杯，即瀉止神清；次日腹中微有水氣，因復投十棗丸一錢半，下其餘水，亦祛疾務盡之意。嗣以六君子湯補助脾元，調理旬日，即獲痊癒。肝硬化腹水殷氏用逐水法為主治療25例肝硬化腹水，從逐水效果看，十棗湯較好。胃酸過多症林氏用十棗湯治癒14例胃酸過多症，無一例復發。服法是將大戟、芫花、甘遂各7. 5g研細末，大棗十個，先將大棗煎湯兩碗，早晨空腹服一碗，一小時後，將藥末投入另一碗中服下。服後可有胸中嘔惡，腹內嘈雜感，二小時後開始瀉下二至三次，瀉後自覺疲倦，可用大棗煮粥食之，再用黨參、茯苓、橘紅、半夏、大棗煎服善後。結核性胸膜炎用芫花、甘遂、大戟各等份，研為細末備用，另用肥大棗15枚煎汁3000ml備用，於清晨空腹先服棗湯150ml，5分鐘後將配製的藥末4g用剩餘棗湯送服。治療本病28例結合西藥抗結核。結果胸水24小時內吸收者13例，48小時內吸收者9例，72小時以上吸收者6例。小兒肺炎用大戟、芫花、甘遂各等量。劑量按病兒年齡及身體狀況定。O. 5_2g上藥用醋煮沸後晾乾，研成細粉(分別包裝為0.58、0.758、化、28，置乾燥處備用)。服用方法；每日服I次，用大棗10枚煎湯約50ml，將藥粉用棗湯衝服送下。如服後吐藥者，可將上藥再重複I次。治療小兒肺炎45例，患兒均有明顯的臨床症狀及體徵，並經胸部X線透視或攝片證實，其中男32例，女13例，年齡4個月至11歲。結果除I例入院時已垂危而死亡外，其餘44例全部治癒。本發明具有實質的創新性和突破性進展是已找出十棗湯現代中藥新劑型中西醫理論相結合的關鍵點，本發明將及時填補國內外在運用「納米載體聯用技木」和以中西醫結合理論研發「十棗湯整合型新劑型」領域的空白，產品具有靶向分布廣等優點，國內外無相同或類似的文獻報導。研發達到了世界領先水平。通過國際一級查新報告和專利檢索顯示本發明的實質性進步和新穎性。利用國內外資料庫進行了查新檢索，綜合國內外文獻閱讀、分析對比得到以下結論「聯用技術研發納米藥物整合型新劑型」項目，其創新點1)採用富含微量元素的中藥納米粉體、藥物單體、有效部位、有效部位群、中藥浸膏、水煎濃縮液等以不同藥物載體製備出不同粒徑大小的納米球、納米囊、聚合物膠束、固體酯質 納米粒、磁性納米粒、免疫納米粒、納米乳劑、混懸劑、囊泡、藥質體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然後混勻分別裝入軟、硬膠囊中同時聯合使用並製備成ー種整合型新劑型或根據以上方法製備成其他類型的整合型新劑型；2)運用納米載體聯用技術和中西醫結合理論研發「納米藥物整合型新劑型」，產品具有靶向分布廣、緩控釋性能強等特點；在國內文獻中未見公開報導，該項目綜合技術特點具有一定的新穎性和創新性。科技查新編號200921c0704948。進ー步來看本整合型新劑型製備技術是整合了中醫、西醫的各自優點，以中醫理論的整體觀念和注重藥物間的協同觀念及辨證施治為總戰略戰術思想，結合現代西方藥理學、藥物代謝動力學、毒理學、藥劑學等理論，注重已證實的中藥單一物質單體治療的有效性和治療效果，注重中藥有效物質、有效部位和有效物質群對治療疾病所起到的整體作用。注重中藥所含的微量元素對治療疾病所起到的輔助作用。本中藥複方所用中藥的藥物有效成分明確，藥物藥效已得到現代醫學的承認。注重運用納米載體聯用技術研製現代中藥。這些必將推動我國中藥產業的發展。

發明內容
本發明的目的就是為了解決現有技術中存在的上述問題，提供ー種十棗湯整合型新劑型製備技術及其生產方法。本發明的目的通過以下技術方案來實現ー種十棗湯整合型新劑型製備技術及其生產方法，其中該整合型新劑型有效成分的原料及重量配比——芫花I. 5份、大戟I. 5份、甘遂I. 5份、大棗10份。其中，所述的各中藥富含有機鋅、硒等ー種或多種微量元素。上述的ー種十棗湯整合型新劑型製備技術及其生產方法，其中將藥物與載體製備成藥物載體原料藥，原料藥可以是納米粒、毫微粒、微米脂質體、納米脂質體、固體脂質納米粒、納米聚合物膠束、藥質體、納米乳、脂質微球、微囊、微乳、脂質液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等中的ー種或多種組合，並可根據需要將ー種或多種進行混合。所述的保護範圍不僅是所述範圍內的上述藥物載體原料藥，也包括在其基礎上製備或添加其他不影響其所治疾病的療效，而只是使其療效更好的藥物載體原料藥。進一步地，上述的一種十棗湯整合型新劑型製備技術及其生產方法，其中本新劑型選用的藥物載體材料、活性劑、助乳劑、分散劑等藥物輔料是明膠、清蛋白、澱粉及其衍生物、海藻酸鹽、環糊精、蛋白質、殼聚糖及其衍生物、乳糖、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸、氰基丙烯酸酯、半固態聚原酸酯、三醯甘油酯(如三硬脂酸、三棕櫚酸、三月桂酸、三油酸等中、長鏈脂肪酸的甘油酯)、甘油酯(如單硬脂酸甘油酯，含有單、二、三醯甘油酯的合成甘油酯)、膽固醇、聚乙二醇、微晶石蠟、鯨酯蠟、紅細胞、蒙脫石、茶粉等中的一種或多種。所述的藥物輔料不僅是所述範圍內的上述藥物輔料，也包括在其基礎上添加其他不影響其所治疾病，而只是使其療效更好的藥物輔料。更進一步地，上述的一種十棗湯整合型新劑型製備技術及其生產方法，其中所說的整合型新劑型根據中醫整體理論、配伍理論和藥物的藥理、藥效、藥代、毒理等指標，採用 藥物納米粉體、微米粉體、藥物單體、有效成分、有效部位、有效物質群、中藥浸膏、水煎濃縮液和不同的藥物輔料、藥物載體聯合使用。並可根據製備需要將其一種或多種進行混合。再進一步地，上述的一種十棗湯整合型新劑型製備技術及其生產方法，其中最終可形成的整合型新劑型終端產品是片劑、散劑、栓劑、棒劑、顆粒劑、軟膠囊劑、硬膠囊劑、泡騰劑、滴丸劑、氣霧劑、膏劑、口服溶液劑、緩釋片劑、控釋片劑。一種十棗湯整合型新劑型製備技術及其生產方法，其包括以下步驟步驟一取各中藥飲片預處理，稱量後置入粉碎機粉碎至80-200目，然後採用超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。步驟二 取60%的芫花、大戟、甘遂微米粉用6-12倍量的30% —90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同時提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取物以備用。步驟三取60 %的大棗微米粉，採用超聲波分散萃取設備分別進行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率28KHz—120KHz、粉碎提取時間為10-100分鐘，得提取物以備用。步驟四將步驟二、步驟三所得中藥提取物，採用納米球磨機研磨4-16個小時，得粒徑分布為50-1000納米的納米粉，備用。步驟五取40%的各中藥微米粉，用水浸泡兩小時後用中藥煎藥機水煎煮3次，煎液合併過濾，濾液濃縮，得中藥浸膏或水煎濃縮液以備用。步驟六將步驟二、步驟三、步驟四所得中藥提取物、納米粉根據需要以及其不同的藥性、藥理作用，可分別採用層離、大孔吸附、凝膠分子篩選、模分離、超速離心等技術進行製備，得到不同的藥物單體、有效部位、有效物質群等藥物原料。步驟七將上述所得藥物原料採用不同的藥物輔料按2010年版《中國藥典》中製劑部分標準規範和《2005年版中國藥典》附錄XIXE 「微囊、微球、與脂質體製劑指導原則」等中的要求分別採用高壓乳勻法、包合技術、固體技術、研磨法、溶劑-熔融法、擠壓法、復凝聚法、乳化交聯法、聚合分散法、熔融法、冷凍乾燥法等技術製備成納米粒、毫微粒、微米脂質體、納米脂質體、固體脂質納米粒、納米聚合物膠束、藥質體、納米乳、脂質微球、微囊、微乳、脂質液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。原料藥粒徑為10納米-10微米之間。步驟八按2010年版《中國藥典》中製劑部分標準規範要求，取步驟五所得中藥浸膏或水煎濃縮液和步驟七所得納米粒、脂質體、納米乳、微囊等原料藥中的一種或多種按配方比例進行混合。步驟九在GMP10000級潔淨室裡，將上述混合好的原料藥採用全自動膠囊灌裝機分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按2010年版的《中國藥典》相關製劑標準規範製成其它類型的上述終端產品。步驟十將製成的終端產品分別進行數粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內外包裝。包裝好的產品按生產批次運輸到指定地點進行統一瞬間滅菌，並開具滅菌報告單。上述的一種十棗湯整合型新劑型製備技術及其生產方法，其中所述步驟一、步驟 二、步驟三中用到的中藥粉碎和提取方法，所述的保護範圍不僅是所述的製備技術和方法，根據需要，也包括在其基礎上添加或使用其他效果更好、更經濟、更新、更先進、更環保的粉碎方法、提取方法和技術。進一步地，上述的一種十棗湯整合型新劑型製備技術及其生產方法，其中所述步驟六中的藥物單體、有效物質、有效部位製備技術以及所述步驟七中採用不同藥物輔料製備成的不同類型的納米粒、納米乳等原料藥。該權利要求所述的保護範圍不僅是所述的製備技術和方法，根據需要，也包括在其基礎上添加或使用其他效果更好、更經濟、更新、更先進、更環保的製備方法和技術。更進一步地，上述的一種十棗湯整合型新劑型製備技術及其生產方法，其中其關鍵點I是根據原料藥的粒徑不同和藥性的不同運用納米載體聯用技術，可產生不同的靶向性和緩控釋性。再進一步地，上述的一種十棗湯整合型新劑型製備技術及其生產方法，其中其關鍵點2是可內外給藥並舉，可按子午流注、人體氣血流動規律分別在四個時間段服用。還可製備成膜劑、透皮劑按人體氣血流動規律分別貼在人體不同部位，通過皮膚直接吸收。本發明技術方案的突出的實質性特點和顯著的進步主要體現在本發明具有實質的創新性和突破性進展是已找出十棗湯中西醫理論相結合的關鍵點，本發明將及時填補國內外在運用「納米載體聯用技術」和以中西醫結合理論研發「十棗湯整合型新劑型」領域的空白，產品具有靶向分布廣等優點，國內外無相同或類似的文獻報導。通過國際一級查新報告和專利資料庫檢索顯示本發明的實質性進步和新穎性。利用國內外資料庫進行了查新檢索，綜合國內外文獻進行閱讀、分析對比得到以下結論「聯用技術研發納米藥物整合型新劑型」項目，其創新點1)採用富含微量元素的中藥納米粉體、藥物單體、有效部位、有效部位群、中藥浸膏、水煎濃縮液等以不同藥物載體製備出不同粒徑大小的納米球、納米囊、聚合物膠束、固體酯質納米粒、磁性納米粒、免疫納米粒、納米乳齊 、混懸劑、囊泡、藥質體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然後混勻分別裝入軟、硬膠囊中同時聯合使用並製備成一種整合型新劑型或根據以上方法製備成其他類型的整合型新劑型；2)運用納米載體聯用技術和中西醫結合理論研發「納米藥物整合型新劑型」，產品具有靶向分布廣、緩控釋性能強等特點；在國內文獻中未見公開報導，該項目綜合技術特點具有一定的新穎性和創新性。科技查新編號是200921c0704948。進ー步來看，本整合型新劑型製備技術及其生產方法是整合了中醫、西醫的各自優點，以中醫理論的整體觀念和注重藥物間的協同觀念及辨證施治為總戰略戰術思想，結合現代西方藥理學、藥物代謝動力學、毒理學、藥劑學等理論，注重已證實的中藥單一物質單體治療的有效性和治療效果，注重中藥有效物質、有效部位和有效物質群對治療疾病所起到的輔助作用。注重中藥所含的微量元素對治療疾病所起到的輔助作用。本中藥複方所用中藥的藥物有效成分明確，藥物藥效已得到現代醫學的承認。注重中藥的不同納米載體劑型製備技術聯合使用。配伍上是採用中藥生藥納米粉體、単體、有效部位、有效部位群、中藥濃縮浸膏、水煎濃縮液、納米藥物載體等聯合使用。本配方各種中藥粉體粒徑大部分為50 1000納米的顆粒。採用不同的納米藥物載體製備成納米粒、納米球、納米囊、固體酯質納米粒、納米乳劑、囊泡、藥質體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等。其粒徑分布在10納米10微米之間。然後根據藥理、靶向的不同、緩控釋時間的不同和中醫君臣佐使理論， 合理配伍進行混合，分別裝入硬膠囊和軟膠囊之中。根據膠囊材質的溶解、崩解、分散時間的不同，可分別製備成網狀內皮靶向系統、胃部黏膜吸收系統、小腸吸收系統、結腸吸收系統等靶向系統。相比傳統中藥和藥物単體，本中藥複方新劑型的整體協同治療作用的藥物靶向性、緩控釋性更強，療效更為突出，毒副作用更少。多載體和多藥物單體等聯合使用，突破了中醫傳統的君臣佐使配伍理論，為現代中藥研製提供了一個切實可行有效的新劑型配伍方案。是具有實質性的技術創新突破。本發明的目的、優點和特點，將通過下面優選實施例的非限制性說明進行解釋。這些實施例僅是應用本發明技術方案的典型範例，凡採取等同替換或者等效變換而形成的技術方案，均落在本發明要求保護的範圍之內。
具體實施例方式ー種十棗湯整合型新劑型製備技術及其生產方法，其特別之處在於製成有效成分的原料組成按重量配比為——芫花I. 5份、大戟I. 5份、甘遂I. 5份、大棗10份。進ー步來看，本發明的十棗湯整合型新劑型藥物配伍上起到三足鼎立聯合作用I、用中藥飲片製備出納米、微米粉體，以此增強十棗湯療效和大幅提高中藥飲片細胞破壁後的生物利用度；2、用中藥提取物並選擇適當的藥物載體，製備出不同中藥化學単體、有效成分、有效部位等，以此來證實和加強十棗湯的化學物質的藥理、藥效性；3、用中藥飲片製備出中藥浸膏、水煎濃縮液，以此來加強十棗湯中藥複方獨特的絡合、水解、氧化、還原等反應帶來的暫時不可預知的藥效並保留和加強了中醫整體觀念、君臣佐使概念。以上三方面聯合配伍使用，根據納米藥物粒徑和性質的不同，可達到多靶向、多協同、緩控釋等效果，並對加強藥物藥理活性起到有益的作用，有效成分藥理作用效果顯著高於傳統製劑。本發明的生產方法，包括以下步驟首先，取各中藥飲片預處理，稱量後置入粉碎機粉碎至80-200目，然後採用超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。取60%的芫花、大戟、甘遂微米粉用6-12倍量的30% —90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同時提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取物以備用。取60%的大棗微米粉，採用超聲波分散萃取設備分別進行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率28KHZ—120KHZ、提取時間為10-100分鐘，得提取物以備用。將上述所得中藥提取物，採用納米球磨機研磨4-16個小時，得粒徑分布為50納米-1000納米的納米粉，備用。取40%的各中藥微米粉混合，用水浸泡兩小時後用中藥煎藥機水煎煮3次，煎液合併過濾，濾液濃縮，得中藥浸膏或水煎濃縮液以備用。將上述所得中藥提取物、納米粉根據需要以及其不同的藥性、藥理作用，可分別採用層離、大孔吸附、凝膠分子篩選、模分離、超速離心等技術進行製備，得到不同的藥物單體、有效部位、有效物質群等藥物原料。將上述所得藥物原料採用不同的藥物輔料及載體按2010年版《中國藥典》中相關製劑部分標準規範和《2005年版中國藥典》附錄XIXE 「微囊、微球、與脂質體製劑指導原則」等中的要求分別採用高壓乳勻法、包合技術、固體技木、研磨法、溶剤-熔融法、擠壓法、復凝聚法、乳化交聯法、聚合分散法、熔融法、冷凍乾燥法等技術製備成納米粒、毫微粒、微米脂質體、納米脂質體、固體脂質納米粒、納米聚合物膠束、藥質體、納米乳、脂質微球、微囊、微乳、脂質液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。製備出的原料藥粒徑分布在10納米-10微米之間。按2010年版《中國藥典》中製劑部分標準規範要求，取上述所得中藥浸膏或水煎濃縮液和上述所得納米粒、脂質體、納米乳、微囊等原料藥中的ー種或多種按配方比例進行混合。在GMP10000級潔淨室裡，將上述混合好的原料藥採用全自動膠囊灌裝機分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按相關製劑標準規範製成其它類型的上述終端產品。將製成的終端產品分別進行數粒、裝瓶、裝盒、封ロ、 粘貼標貼、打碼、裝箱等內外包裝。包裝好的產品按生產批次運輸到指定地點進行統一瞬間滅菌，並開具滅菌報告單。K實施例一 3按前述方法製備以下原料藥浸膏、納米粒、微膠囊、毫微粒。其製成有效成分的原料組成按重量配比為——芫花I. 5份、大戟I. 5份、甘遂I. 5份、大棗10份。其製造過程如下在GMP10000級潔淨室裡將浸膏、納米粒、微膠囊、毫微粒按4:2:2: 2比例進行混合後，採用2010年版《中國藥典》一部製劑部分硬膠囊劑標準，不添加輔料、防腐剤，採用全自動膠囊灌裝機灌裝硬膠囊，製成硬膠囊劑。再進行數粒、裝瓶、封ロ、粘貼標貼、打碼、裝箱等內外包裝。最後按生產批次統一瞬間滅菌，並開具滅菌報告單。K實施例ニ 3按前述方法製備以下原料藥水煎濃縮液、納米脂質體、納米乳、微乳。其製成有效成分的原料組成按重量配比為——芫花I. 5份、大戟I. 5份、甘遂I. 5份、大棗10份。其製造過程如下在GMP10000級潔淨室裡將水煎濃縮液、納米脂質體、納米乳、微乳按4 : 2 : 2 : 2比例進行混合後，採用2010年版《中國藥典》一部製劑部分軟膠囊劑標準，不添加輔料、防腐剤，採用全自動軟膠囊灌裝機分裝軟膠囊，製成軟膠囊劑。再進行數粒、裝瓶、封ロ、粘貼標貼、打碼、裝箱等內外包裝。最後按生產批次統一瞬間滅菌，並開具滅
菌報告単。K實施例三3按前述方法製備以下原料藥浸膏、納米粒、納米乳。
其製成有效成分的原料組成按重量配比為——芫花I. 5份、大戟I. 5份、甘遂I. 5份、大棗10份。其製造過程如下在GMP10000級潔淨室裡將浸膏、納米粒、納米乳按4 3 3比例進行混合後，採用2010年版《中國藥典》一部製劑部分膜劑標準，成膜材料採用聚乙烯醇，製成膜劑。再進行裝盒、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內外包裝。最後按生產批次統一瞬間滅菌，並開具滅菌報告單。每片膜面積大小為2-40平方釐米，每片藥膜貼12-72小時，貼藥部位脖頸、胸部、後背部、腹部、腿部、腳底部、阿是穴等部位。通過上述文字描述可以看出本發明具有實質的創新性和突破性進展是已找出十棗湯中藥複方中西醫理論相結合的關鍵點，現代中藥的複方配伍和製備技術能改變藥物單體、有效成分或有效部位群的藥代動力學參數。這從藥代動力學層次證明了中藥複方配伍的科學內涵。「奇正相合，陰陽互通、水火既濟、精微圓融，有容乃大」是中國周易、道教、黃帝內經等經典著作中的精華，是樸素哲學主義思想，也是本藥物整合型新劑型的研發思路和基礎指導思想。中醫歷來就有醫易同源、醫道同源之說。這正是本發明的精微圓融整合理 論基礎。本發明中單體、有效部位、納米粒及載體等可謂是奇、是細小、是陰。中醫整體觀念、中藥浸膏、水煎濃縮液等可謂是正、是宏大、是陽。奇正相合則陰陽互通、陰陽互通則水火既濟，為最佳平衡態。西醫研究可謂精微，中醫理論可謂圓融，兩者奇正相合，才真正體現出了中西醫結合之整體觀念，「合「為「整合」為容。有容乃大、水火既濟才是本發明所最求的最高境界。本整合型新劑型通過中藥單體、有效部位、有效物質、中藥有效物質群、浸膏、水煎濃縮液、中藥飲片納米顆粒等的合理配伍，可生產出軟、硬膠囊劑或納米膜劑、透皮劑等劑型。可內外給藥並舉、可按子午流注、人體氣血流動規律分別在四個時間段服用。還可以把納米中藥做成膜劑、透皮劑貼在人體不同部位，可通過皮膚直接吸收。進一步看,本發明製備出的各種中藥粒徑大部分為50 1000納米的顆粒。採用不同的納米藥物載體和技術可製備成納米粒、納米球、固體酯質體、納米乳、藥質體、微粒、毫微球、微襄等。其粒徑分布在 ο納米----10微米之間。然後根據藥物藥理、靶向的不同、緩控釋時間的不同和中醫君臣佐使理論，合理配伍進行混合，可分別裝入硬膠囊和軟膠囊之中。根據膠囊材質的溶解、崩解、分散時間的不同，可分別製備成網狀內皮靶向系統、胃部黏膜吸收系統、小腸吸收系統、結腸吸收系統等靶向系統。相比傳統中藥和藥物單體或西藥，本整合型新劑型的整體協同治療作用及藥物靶向性、緩控釋性更強，療效更為突出，毒副作用更少。突破了中醫傳統的君臣佐使配伍理論，是中藥傳統配伍理論和中醫藥劑學的革新和典範，為十棗湯現代中藥製備和生產提出了一個切實可行有效的新劑型配伍方案。是具有實質性的創新和技術突破。
權利要求
1.ー種十棗湯整合型新劑型製備技術及其生產方法，其特徵在於該新劑型有效成分的原料及重量配比一 芫花I. 5份、大戟I. 5份、甘遂I. 5份、大棗10份。
其中，所述各中藥富含有機鋅、硒等ー種或多種微量元素。
2.根據權利要求I所述的ー種十棗湯整合型新劑型製備技術及其生產方法，其特徵在於將藥物與載體製備成藥物載體原料藥，原料藥可以是納米粒、毫微粒、微米脂質體、納米脂質體、固體脂質納米粒、納米聚合物膠束、藥質體、納米乳、脂質微球、微囊、微乳、脂質液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等中的ー種或多種組合，並可根據需要將ー種或多種進行混合。該權利要求所述的保護範圍不僅是所述範圍內的上述藥物載體原料藥，也包括在其基礎上製備或添加其他不影響其所治疾病的療效，而只是使其療效更好的藥物載體原料藥。
3.根據權利要求1、2所述的ー種十棗湯整合型新劑型製備技術及其生產方法，其特徵在幹本新劑型選用的藥物載體材料、活性剤、助乳劑、分散劑等藥物輔料是明膠、清蛋白、澱粉及其衍生物、海藻酸鹽、β -環糊精、蛋白質、殼聚糖及其衍生物、乳糖、羥丙基甲基纖維素、こ基纖維素、鄰苯ニ甲酸こ酸纖維素、甲基丙烯醋酸酷、聚乳酸、氰基丙烯酸酯、半固態聚原酸酯、三醯甘油酯(如三硬脂酸、三棕櫚酸、三月桂酸、三油酸等中、長鏈脂肪酸的甘油酷)、甘油酷(如單硬脂酸甘油酷，含有單、ニ、三醯甘油酯的合成甘油酯)、膽固醇、聚こニ醇、微晶石蠟、鯨酯蠟、紅細胞、蒙脫石、茶粉等中的ー種或多種。該權利要求所述的保護範圍不僅是所述範圍內的上述藥物輔料，也包括在其基礎上添加其他不影響其所治疾病，而只是使其療效更好的藥物輔料。
4.根據權利要求I或2或3任意一項所述的ー種十棗湯整合型新劑型製備技術及其生產方法，其特徵在於所說的整合型新劑型根據中醫整體理論、配伍理論和藥物的藥理、藥效、藥代、毒理等指標，採用藥物納米粉體、微米粉體、藥物單體、有效成分、有效部位、有效物質群、中藥浸膏、水煎濃縮液和不同的藥物輔料、藥物載體聯合使用。並可根據製備需要將其ー種或多種進行混合。
5.根據權利要求I或2或3或4任意一項所述的ー種十棗湯整合型新劑型製備技術及其生產方法，其特徵在於最終可形成的整合型新劑型終端產品是片劑、散劑、栓劑、棒齊IJ、顆粒劑、軟膠囊劑、硬膠囊劑、泡騰劑、滴丸剤、氣霧劑、膏劑、ロ服溶液劑、緩釋片劑、控釋片劑。
6.ー種十棗湯整合型新劑型製備技術及其生產方法，其特徵在於包括以下步驟 步驟ー取各中藥飲片預處理，稱量後置入粉碎機粉碎至80-200目，然後採用超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。
步驟ニ 取60%的芫花、大戟、甘遂微米粉用6-12倍量的30% —90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同時提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取物以備用。
步驟三取60%的大棗微米粉，採用超聲波分散萃取設備分別進行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率28KHz—120KHz、提取時間為10-100分鐘，得提取物以備用。
步驟四將步驟ニ、步驟三所得中藥提取物，採用納米球磨機研磨4-16個小時，得粒徑分布為50-1000納米的納米粉，備用。步驟五取40%的各中藥微米粉，用水浸泡兩小時後用中藥煎藥機水煎煮3次，煎液合併過濾，濾液濃縮，得浸膏或水煎濃縮液以備用。
步驟六將步驟ニ、步驟三、步驟四所得中藥提取物、納米粉根據需要以及其不同的藥性、藥理作用，可分別採用層離、大孔吸附、凝膠分子篩選、模分離、超速離心等技術進行製備，得到不同的藥物單體、有效部位、有效物質群等藥物原料。
步驟七將上述所得藥物原料採用不同的藥物輔料及載體按2010年版《中國藥典》中相關製劑部分標準規範和《2005年版中國藥典》附錄XIXE 「微囊、微球、與脂質體製劑指導原則」等中的要求分別採用高壓乳勻法、包合技術、固體技術、研磨法、溶剤-熔融法、擠壓法、復凝聚法、乳化交聯法、聚合分散法、熔融法、冷凍乾燥法等技術製備成納米粒、毫微粒、微米脂質體、納米脂質體、固體脂質納米粒、納米聚合物膠束、藥質體、納米乳、脂質微球、微囊、微乳、脂質液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。原料藥粒徑為10納米-10微米之間。
步驟八按2010年版《中國藥典》中製劑部分標準規範要求，取步驟五所得中藥浸膏或 水煎濃縮液和步驟七所得納米粒、脂質體、納米乳、微囊等原料藥中的ー種或多種按配方比例進行混合。
步驟九在GMP10000級潔淨室裡，將上述混合好的原料藥採用全自動膠囊灌裝機分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按2010年版的《中國藥典》相關製劑標準規範製成其它類型的上述終端廣品。
步驟十將製成的終端產品分別進行數粒、裝瓶、裝盒、封ロ、粘貼標貼、打碼、裝箱等內外包裝。包裝好的產品按生產批次運輸到指定地點進行統一瞬間滅菌，並開具滅菌報告單。
7.根據權利要求6所述的ー種十棗湯整合型新劑型製備技術及其生產方法，其特徵在於所述步驟一、步驟ニ、步驟三中用到的粉碎和提取方法，該權利要求所述的保護範圍不僅是所述的製備技術和方法，根據需要，也包括在其基礎上添加或使用其他效果更好、更經濟、更新、更先進、更環保的粉碎方法、提取方法和技木。
8.根據權利要求7所述的ー種十棗湯整合型新劑型製備技術及其生產方法，其特徵在幹所述步驟六中的藥物單體、有效物質、有效部位製備技術以及所述步驟七中採用不同藥物輔料製備成的不同類型的納米粒、納米乳等原料藥，該權利要求所述的保護範圍不僅是所述的製備技術和方法，根據需要，也包括在其基礎上添加或使用其他效果更好、更經濟、更新、更先進、更環保的製備方法和技木。
9.根據權利要求8所述的ー種十棗湯整合型新劑型製備技術及其生產方法，其特徵在於其關鍵點I是根據原料藥的粒徑不同和藥性的不同運用納米載體聯用技術，可產生不同的靶向性和緩控釋性。
10.根據權利要求9所述的ー種十棗湯整合型新劑型製備技術及其生產方法，其特徵在於其關鍵點2是可內外給藥並舉，可按子午流注、人體氣血流動規律分別在四個時間段服用。還可製備成膜劑、透皮劑按人體氣血流動規律分別貼在人體不同部位，通過皮膚直接吸收。
全文摘要
本發明涉及一種十棗湯整合型新劑型製備技術及其生產方法，其有效成分的原料組成按重量配比為芫花1.5份、大戟1.5份、甘遂1.5份、大棗10份。其生產過程包括超音速氣流粉碎、醇水提取、超聲波粉碎提取、水煎濃縮、超音速噴霧乾燥、納米研磨、高壓乳勻、納米粒製備等。本發明注重運用納米載體聯用技術所體現出的多協同、多靶向等優點。規模化生產後，可大幅減少生產成本，大幅提高產品質量，可使藥物的靶向性、緩控釋性更強。可內外給藥並舉，可按子午流注、人體氣血流動規律分別在四個時間段服用。還可以製備成膜劑、透皮劑按子午流注、人體氣血流動規律分別貼在人體不同部位，可通過皮膚直接吸收。
文檔編號A61P7/10GK102846853SQ201110180719
公開日2013年1月2日 申請日期2011年6月30日 優先權日2011年6月30日
發明者楊洪舒 申請人:蘇州知微堂生物科技有限公司, 楊洪舒