含有可變形顆粒的牙科/外科密封劑的製作方法

2023-07-20 19:13:41

專利名稱:含有可變形顆粒的牙科/外科密封劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種適於外科或牙科應用的密封劑組合物。
背景技術：
外科和牙科密封劑通常由可聚合的粘合劑組成，並由惰性的有機或無機填充劑顆粒強化。同樣已知的還有玻璃離子交聯聚合物粘固劑(glass ionomer cement)。但這種粘固劑物理強度有限，從而不適用於承受高物理應力的表面。
牙科密封劑經常與牙科插入填料(dental insert plug)共同使用。將填料插入至空腔中並用密封劑填充空腔壁與填料之間留下的縫隙。
牙科密封劑經常出現的一個問題是其無法在密封劑/牙質界面上提供足夠的結合強度，從而導致脫落和細菌的侵入。常規的密封劑通常為疏水性的，這使得產生與本質為親水性的牙組織之間的不良界面。而且，一些密封劑的性質使得通常難以排除來自牙根管的所有氣穴(airpocket)和氣泡，由此增加了感染的可能性。甚至在一些不太可能的開始時密封極好的情況下，由於隨著時間推移通常發生收縮和水解降解，導致空洞或裂縫。
為致力於解決這些不足而提出了多種解決方案。實例包括用酸或酸性引發物(acidic primer)——例如羧酸或磷酸的甲基丙烯酸酯衍生物——蝕刻牙質表面。但是需要隨後將引發物從牙齒上洗去，從而導致更長的處理時間。而且引發物的酸性單體常會在洗滌後殘留於牙齒表面，使得密封劑與牙表面粘合不牢。
此外，最近認識到牙根管的橫截面並不總是圓形，有的基本上呈橢圓形。由於插入填料的橫截面通常為圓形，所以必須用牙科密封劑填充剩餘的空間。這在理論上聽起來可能不成問題，但是實踐證明很難得到滿意的密封。當牙腔沒有經過適當處理時也會遇到類似的難題。
外科密封劑也面臨類似的問題。例如，骨粘固劑的使用會導致在骨界面形成空洞。這可能會削弱或抑制機械性能並使細菌侵入。

發明內容現已發現，根據本發明通過將預加應力的和/或可膨脹或可收縮的材料的顆粒分散於液體密封劑中，可以克服上述的許多缺陷。
本發明提供可膨脹、收縮或改變形狀的組合物，從而在不需引發或蝕刻的情況下保證完全的密封。例如，本發明的密封劑可用於牙根填充，其中縱使在不規則的牙根管空腔中，密封劑的體積變化也足以消除氣體空洞。
具體實施方式本文所使用的術語「密封劑組合物」指的是適合用作例如密封劑、粘合劑、修復(填充)材料、粘固劑、植入成分、骨替代物等的組合物。
膨脹、收縮或形變的程度可取決於密封劑的性質和/或組成、目的用途和醫師的精確度和專業經驗。對於膨脹的組合物而言，優選膨脹範圍以體積計在約0.5％至約150％之間、更優選在約2％至約100％之間、最優選在約10％至100％之間。
顆粒可為任何合適的形狀，例如為球狀、纖維狀、片狀等。顆粒可使用本領域已知的任何合適方法製得。優選的技術包括研磨和乳化聚合。
顆粒材料優選為預加應力的，使其可通過例如熱和/或水合的作用釋放其形狀。預加應力的目的是改變初始形狀，以使在水合或熱作用下達到某另一種所需形狀，即獲得形狀改變。預加應力的材料也可在水合時經歷或不經歷膨脹或收縮。在熱和/或水合作用下，材料的硬度下降，並且釋放出施加有預加應力的形變。可使用本領域已知的任何合適方法施加預加應力；可參見例如GB-A-2139898和GB-A-2340430中所述的技術。
顆粒可為可膨脹/收縮的並且經歷形狀改變。具體而言，顆粒材料可以是預加應力的以使其經歷各向異性的膨脹。這可通過向幹的材料施加應力使顆粒具有受控的長寬比而實現。然後可使用合適的流動控制工藝將顆粒在密封劑中定向。當受熱或水合時，組合物可依靠顆粒的膨脹並恢復其原始形狀而各向異性地膨脹。這種類型的膨脹是所需要的，因為這可以填充牙腔中側面的空隙。
顆粒材料可為親水性材料。在這種情況下，材料的平衡水吸收優選為約10％至約99％。
顆粒優選由聚合材料製成。合適的材料包括單烯鍵不飽和單體的加聚物或共聚物。如果需要聚合物為可吸水膨脹的，則可使用親水性單體。合適的單體包括甲基丙烯酸羥甲酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮(VP)和其他乙烯基內醯胺、丙烯醯胺、甲基丙烯醯胺及它們的N-取代衍生物。取代的丙烯醯胺和甲基丙烯醯胺衍生物可為單取代的或雙取代的，優選的取代基包括烷基、羥基烷基和氨基烷基(包括單取代和雙取代氨基烷基)。
顆粒材料可為共聚物，優選為由親水性單體和丙烯酸烷基酯共聚合而得的共聚物。合適的共聚物的實例包括VP和甲基丙烯酸甲酯(MMA)的共聚物；VP和甲基丙烯酸羥甲酯的共聚物；VP、苯乙烯和丙烯腈的共聚物；以及VP和對苯二甲酸的共聚物。
還優選顆粒材料為交聯的。這可以通過在單體體系中引入雙官能團或多官能團交聯劑而實現。合適的交聯劑的實例包括甲基丙烯酸烯丙酯、二乙烯基苯、二甲基丙烯酸乙二醇酯、三甲基丙烯酸三羥甲基丙烷酯等。優選輕度交聯，交聯劑的用量為例如單體體系重量的約1％。對於高強度的聚合材料，丙烯腈或甲基丙烯腈與VP的交聯共聚物是合適的。
顆粒材料可為熱不穩定的，使得可進行溫度依賴性轉變。在這種情況下，材料優選在大約體溫的溫度經歷形狀改變。經歷這種轉變的材料在例如眼內透鏡工業領域是已知的。合適的材料包括在EP-A-0308130、EP-A-0269288、W094/07686和EP-A-0766952中所述的材料，上述每一篇文獻的內容都以援引的方式納入本文。
組合物可含有不透射線物質。當顆粒材料為聚合物時，優選其含有不可濾的不透射線類物質。不可濾的不透射線類物質可共價連接至聚合物或單體，或懸浮於顆粒形式中。或者，不透射線類物質可存在於液體密封劑中。
不透射線類物質可為被反應活性官能團取代的滷代芳香族化合物。這類化合物的實例包括被取代的芳香族化合物三碘化物、三溴化物、三氟化物和三氯化物。反應活性官能團可為羥基、羰基、醯胺、胺、羰基、巰基、烯丙基、乙烯基或酸酐官能團。反應活性官能團另外的實例包括異氰酸酯、酯、醛、N-羥基琥珀醯亞胺酯、環氧化物、羧酸酯、2，2，2-三氟乙基磺酸酯(tresylate)、烷基滷、羧酸、滷代酮、烯、炔或醯基氯。
可用的不透射線類物質另外的實例包括甲基丙烯酸三碘代苯甲醯氧基乙基酯(triiodobenzoyloxythyl methacrylate)、泛影酸鹽、異泛影酸鹽、碘海醇、碘帕醇、碘普胺、碘克沙酸、碘泊酸鹽(iopadate)、碘託酸鹽、碘苄胍、碘苯扎酸、碘卡酸、碘西他酸、碘達胺、膽影酸、碘克沙醇、碘化油(iodised oil)、碘阿芬酸、對碘苯胺、鄰碘苯甲酸、氯碘羥喹、鄰碘馬尿酸鈉、鄰碘苯酚、對碘苯酚、四碘酚酞鈉、視青質、碘奧酮、碘吡咯、雙碘喹啉、碘非他胺I、碘甘卡酸、碘海醇、碘美拉酸、碘帕醇、碘番酸、碘噴託、碘苯酯、碘芬酸、碘普胺、碘普羅酸、碘吡多、碘吡酮、異泛影酸、碘曲侖、碘佛醇、碘克沙酸、碘昔蘭和碘泊酸鹽。
不透射線物質可以懸浮體形式(例如在聚合物材料中)提供使用。這類物質包括碳化鎢、硫酸鋇、氧化鋯和碘化鉍。
可使用這類物質的混合物。為著色或為改善組合物的加工特性，也可存在另外的色素或填充劑。
可使用任何本領域已知的合適的外科或牙科密封劑，一種優選的密封劑為可從Dentsply公司得到的AH PlusTM。其他可固化聚合樹脂也是優選的。或者，密封劑可為玻璃離子交聯聚合物粘固劑；顆粒材料的存在抵消了這類材料在使用中收縮的趨勢。
應認識到液體密封劑的粘度(和其他特徵)可能取決於組合物的目的用途。密封劑可為膏狀或膠狀，或為相對粘度較小的形式。所需的粘度對本領域技術人員而言顯而易見。密封劑應具有足夠的彈性，以允許所需的顆粒的形狀和/或體積的改變。
對於親水性顆粒，液體密封劑應允許水進入以引起顆粒的膨脹。對於例如＞45％的高顆粒裝載量的情況，很可能水可以輕易地穿過一個顆粒滲透至另一顆粒。對低裝載量的情況，顆粒可能彼此並不接觸，因此優選液體密封劑為透水性的。而且，由於高顆粒裝載量會對加工表現有不良影響，因此通常優選液體密封劑具有一定的固有的透水性。在這一方面優選的密封劑包括基於氰基丙烯酸酯、環氧胺或甲基丙烯酸酯單體的聚合物體系。聚合物體系可用甲基丙烯酸烷基酯、甲基丙烯酸烷基氨基酯或氧磷基甲基丙烯酸酯(oxyphosphoro methacrylate)類物質衍生。
在本發明的一個實施方案中，組合物在密封劑和/或顆粒中含有活性藥劑。該藥劑可具有抗微生物止痛、抗炎或麻醉活性。如果有麻醉活性，則當被給予的用以使患者承受治療的麻醉劑逐漸消耗時，該組合物具有減輕與治療相關的疼痛和創傷的能力。如果有抗微生物活性，則該組合物可減弱或抑制在治療後可顯著出現的感染。這種感染很大程度上是因為細菌入侵牙根管並建群，而細菌入侵和建群是因密封劑被破壞和部分溶解而在填塞中產生空洞的結果。
本文使用術語「藥劑」來描述一種或多種活性物質。可使用一種以上的活性成分，例如緩解疼痛的止痛劑和消腫的抗炎劑。任意一種或多種活性成分都可以與抗微生物劑相組合以防止感染。
藥劑的釋放取決於一系列因素，包括活性劑在體液中的溶解度、有效的液體體積、親水性聚合物的屬性、聚合物載藥量、賦形劑的存在以及幾何和物理形態。藥劑的有效性還取決於其效力。
活性劑的溶解度是活性劑和體液性質的函數。例如，可用在水或體液中具有不同溶解度的鹽配製各種藥劑。藥劑和鹽形式的選擇可用於影響釋放速度。
有效的液體體積取決於所考慮的應用。對於在牙根管治療中的應用，使用密封劑來填充處理好的並隨後被封閉的牙腔。實際上密封劑是被包住的，並且密封劑可膨脹的自由體積是有限的。這意味著使親水性聚合物膨脹的液體的有效體積是有限的。
活性劑的釋放可受到空腔中體液的飽和度的控制。藥劑的水平取決於多種因素，例如溶解度、清除速度(即活性劑分解或排出有多快)、聚合物載藥量、從聚合物的釋放速度、通過樹脂的擴散以及親水性聚合物的屬性。
如果從聚合物的釋放很快而活性劑的清除慢，則活性劑水平可能受在液體中溶解度的控制。如果液體體積較大，則釋放更可能受聚合物和密封劑屬性的控制。
活性劑的基本釋放機制為活性劑的溶解和從親水性聚合物向外的擴散。因此，通過控制活性劑在聚合物中的載藥量、親水性聚合物中的液體量(聚合物的膨脹)和從聚合物向外的擴散，可改變釋放特性。
聚合物的膨脹可通過多種方法控制。例如，可改變聚合物的配方以控制其親水性，而親水性將影響體液在聚合物中的溶解度。提出的交聯度可用於限制聚合物中可能的膨脹量，其中交聯度越高則膨脹越少。
根據擴散動力學，活性劑的釋放可由體液向聚合物中的遷移或藥劑從膨脹的聚合物向外的擴散決定。通常，降低材料的吸水量可降低活性劑的釋放速度。
可引入賦形劑以改變藥劑在體液中的溶解度或增加親水性聚合物的膨脹。一個實例是在親水性聚合物中包括丙三醇(或類似多元醇，例如聚乙二醇)。丙三醇顯著提高聚合物的膨脹。
可使用環糊精吸附活性物質。在很多情況下，環糊精的使用增加了不易溶物質的溶解度。例如，布洛芬在與β-環糊精共同使用時可增大其水溶性。
由於體液需要擴散進親水性聚合物而活性劑需要擴散出膨脹的聚合物，因此溶於或分散於親水性聚合物的活性劑的釋放特性受幾何形狀的影響。擴散通過材料的時間很大程度上依賴於厚度。因此當聚合物厚度增加時，路徑長度增加(液體和活性劑需要擴散得更遠)且釋放速度減慢。
活性藥劑的種類並不關鍵。它可為任何具有局部或全身藥物學效果的可溶性物質。優選的藥劑包括抗微生物化合物，例如二葡萄糖酸氯己啶、醋酸氯己啶、鹽酸氯己啶、三氯森、聚維酮碘、硝酸銀、磺胺噠嗪銀、甲硝唑和呋喃西林。其他可用的化合物包括氨水(用於在填充前清洗牙根管腔的化合物)、例如布洛芬的抗炎藥劑、例如阿司匹林的止痛劑、例如(鹽酸)利多卡因、丁卡因和(鹽酸)布比卡因的麻醉劑、以及例如維生素和氟化鈉的其他添加劑。一些藥劑可能需要例如利用環糊精包合來增加溶解度。
下述實施例說明本發明。除非另有說明，所有的百分比和比例均為重量/體積比。
實施例1
環氧胺基密封劑AH PlusTM得自Dentsply公司。將其等體積的兩種膏狀組分與等體積的MMA和VP共聚物顆粒混合。材料的平衡水吸收約為75％。形成勻和的膏劑，然後將其成型為10mm長、直徑約3mm的杆。將杆在蒸餾水中進行水合。在大約8個小時的水合後，密封劑組合物表現出的體積增加約為113％。
將實施例1的密封劑組合物用40號Gutta Percha牙膠尖填充到處理好的牙齒中。將牙齒在水中水合3天，然後置於水基染料中。使用AH Plus密封劑重複該實驗作為對照。發現使用本發明組合物處理的牙齒其染料的透過明顯降低。
將按上述方法製備的牙齒切開並置於水基染料中7天。圖像顯示密封劑填充了側管並阻止了染料的進入。
將膏劑置於牙科訓練系統(dental training system)中(用於處理空腔的訓練)。對系統照相，然後將密封劑水合1周。可見到密封劑水合併在訓練系統的臂(arm)中膨脹。
實施例2根據實施例1製備密封劑組合物，並將其與等體積的不透射線聚(甲基丙烯酸羥乙酯)球混合，所述球根據Horak et al，Biomaterials(1998)191303-1307的方法製備。然後用常規X射線儀器檢測密封劑組合物的不透射線性。證實組合物為不透射線的。
實施例3將由Bostik Findley Limited提供的二組分胺-環氧樹脂(Araldite Precision)與約25重量％的實施例1中所述的MMA/VP交聯共聚物混合。將所得的膏劑按實施例1所述成型為10mm長的杆。在模製後立即將杆在蒸餾水中進行水合。在24小時的水合之後，密封劑組合物表現出的重量增加約為31％。在48小時的水合之後，重量增加約為36％，在144小時後提高到39％。
實施例4將由Loctite Limited提供的單組分氰基丙烯酸酯樹脂(SuperGlueGel)與約25重量％的實施例1中所述的MMA/VP交聯共聚物混合。將所得的膏劑按實施例1所述成型為10mm長的杆。在模製後立即將杆在蒸餾水中進行水合。在24小時的水合之後，密封劑組合物表現出的重量增加約為9％。在48小時的水合之後，重量增加還是為9％，但在144小時後提高到12％。
實施例5將由Bostik Findley Limited提供的單組分氰基丙烯酸酯樹脂(SuperGlue Precision)與約50重量％的實施例1中所述的MMA/VP交聯共聚物混合。將所得的膏劑按實施例1所述成型為10mm長的杆。在模製後立即將杆在蒸餾水中進行水合。在24小時的水合之後，密封劑組合物表現出的重量增加約為15％。在48小時的水合之後，重量增加為17％，在144小時後提高到21％。
實施例6將由Kerr Corporation提供的二組分氧化鋅-丁子香酚基牙根管密封劑(Tubli-Seal EWT)與約25重量％的實施例1中所述的MMA/VP交聯共聚物混合。將所得的膏劑按實施例1所述成型為10mm長的杆。在模製後立即將杆在蒸餾水中進行水合。在24小時的水合之後，密封劑組合物表現出的重量增加約為13％。在48小時的水合之後，重量增加約為21％，在144小時後提高到31％。
權利要求
1.一種適於外科或牙科應用的密封劑組合物，包括密封劑和分散於密封劑中的一個或多個預加應力的和/或可經歷膨脹或收縮的材料的顆粒。
2.根據權利要求
1的組合物，其中所述材料可經歷膨脹。
3.根據權利要求
2的組合物，其中所述材料可經歷各向異性的膨脹。
4.根據前述權利要求
任一項的組合物，其中所述材料為熱不穩定的。
5.根據前述權利要求
任一項的組合物，其中所述材料為預加應力的。
6.根據前述權利要求
任一項的組合物，其中所述材料為親水性的。
7.根據權利要求
6的組合物，其中所述材料具有的平衡水吸收為從10％至99％。
8.根據前述權利要求
任一項的組合物，其中所述材料為聚合物。
9.根據權利要求
8的組合物，其中所述材料可通過選自下列的一種或多種單體的聚合而得到甲基丙烯酸羥乙酯、丙烯腈、甲基丙烯腈、N-乙烯基-2-吡咯烷酮和甲基丙烯酸甲酯。
10.根據權利要求
8或權利要求
9的組合物，其中所述材料為交聯的。
11.根據前述權利要求
任一項的組合物，其中所述顆粒尺寸為5μm至1mm。
12.根據前述權利要求
任一項的組合物，所述組合物包含的顆粒以體積計為2％至80％。
13.根據前述權利要求
任一項的組合物，其中所述密封劑為可固化聚合樹脂。
14.根據權利要求
13的組合物，其中所述密封劑可通過選自下列的一種或多種單體的聚合而得到環氧胺、氰基丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯單體。
15.根據前述權利要求
任一項的組合物，所述組合物還包含不透射線的物質。
16.根據權利要求
15的組合物，其中所述一個或多個顆粒含有不透射線的物質。
17.根據權利要求
15或權利要求
16的組合物，其中所述不透射線物質為碳化鎢、硫酸鋇、氧化鋯和氧化鉍。
18.根據前述權利要求
任一項的組合物，所述組合物另外還包含活性劑。
19.前述權利要求
任一項中定義的包括液體密封劑和顆粒的成分用於製備用作牙科或外科密封劑的組合物的用途。
專利摘要
一種適於外科或牙科應用的密封劑組合物，其包括密封劑和分散於密封劑中的一個或多個預加應力的和/或可經歷膨脹或收縮的材料的顆粒。
文檔編號A61L24/00GK1997409SQ200580024000
公開日2007年7月11日 申請日期2005年7月18日
發明者P·S·霍爾登, A·E·希思 申請人:Drfp控股有限公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan