用於治療脊髓組織的裝置和方法

2023-07-20 03:20:51 3

專利名稱：用於治療脊髓組織的裝置和方法
技術領域：
本發明通常涉及採用負壓治療損傷或損害的脊髓組織的裝置和方法，並且更具體 地講，但不是排他性地，涉及用於治療已經歷可恢復或不可恢復性損傷的脊髓組織的裝置 和方法。
背景技術：
涉及脊髓姿態的解剖學、生理學和病理學過程特別關注損傷或損害的脊髓組織的 治療。保護神經元(其功能取決於與其它神經元和其它支持細胞的特殊空間關係)的三維 結構解剖學與微觀解剖學關係兩者以及維持適當的富氧血流和其中神經元存活的均相基 質是脊髓組織存活與功能所必需的。另外，脊髓細胞不能再生突出了對於使每一個可能的 神經元的存活達到最大限度的需求。由於例如這些原因，治療脊髓姿態開放與封閉的空間 病理學是特別關注的問題。在有威脅到脊髓組織存活的臨床問題中，控制脊髓水腫、感染和血液供給是主要 的。脊髓通過收集顯著量的間質水腫應答於創傷和損傷。因為脊髓在封閉的空間(硬膜和 脊管)被封閉，水腫導致脊髓的血流與營養效能的壓縮和減弱，這大大地損害脊髓的生理 恢復並通常因此導致脊髓損害的發展與死亡。對於減少水腫目前可得到的治療包括藥物， 例如糖皮質激素(地塞米松、潑尼松、甲潑尼龍)、利尿藥和廣泛的手術減壓。然而，對於這 些治療的不利條件包括不規則和不可預知的結果、藥物併發症、感染及手術併發症。由於脊髓感染與水腫的快速傳播的災害性後果和高可能性，對快速和有效治療的 需求也是極其重要的。目前存在幾種可利用的治療侵襲脊柱內腔、脊髓實質與周圍結構的 病變的成功方法。當身體別處的組織可用換藥處理時，脊髓由於其不穩定的結構、感染傾向 和損傷發展的潛力而不適合於該類型治療。有證據說明對脊髓損傷及其它病變的炎症和免 疫應答具有與初始損傷或傷害相同或者比初始損傷或傷害更長期的後果。脊髓對繼發於水 腫的血流減少的應答導致低氧和局部缺血/再灌注介導的損傷。這些損傷造成神經病理學 後遺症，後者又在很大程度上造成脊髓損傷的不利結果。另外，脊髓需要連續不斷地供給富氧血流以發揮功能和存活。在完全中斷至脊髓 的血流幾分鐘內，造成不可逆的脊髓損傷。然而，脊髓可繼續生存並自減少的血流中恢復更 加延長的時期。有證據說明脊髓的病灶區域(focal areas)可保持局部缺血和相對無功 能數天並且仍然可以恢復。該發現已經導致局部缺血區域的概念，稱為半影或暈區(halo zone)，其圍繞不可逆損傷的區域。局部缺血區域的次生現象(secondary phenomena)是釋 放由損傷的神經元局部釋放的興奮性神經毒素、病灶區血流的變化和水腫。脊柱的血管病理學可為以下的結果由於灌流壓降低，導致對局部脊髓區域直接 損傷的血管破裂，或者通過壓迫鄰近組織使流至脊髓細胞的血液不足；脊髓血管的固有疾 病例如動脈粥樣硬化、動脈瘤、炎症等；來自別處例如心臟的沉積於脊髓血管中的稀疏血 栓。在脊柱內出血的情況下，出血通常作為以壓力剖析(pressure dissection)的體
5積生長的小塊物質開始並且導致置換和壓迫鄰近的脊髓組織。在出血周圍的鄰近被壓迫組 織中的水腫可通過損害更大面積的脊髓組織導致質量效應和臨床狀況的惡化。在鄰近脊髓 中的水腫可引起通常經12-72小時可見的進行性惡化。在脊柱內出血後一周內發生水腫通 常使預後變得更糟，尤其是在上了年紀的人中。血腫周圍的組織被置換和壓迫，但不一定是 致命的損害。改善可由於血腫被再吸收、鄰近水腫減少和受累組織恢復功能而獲得。治療這些病症已經使人失望。脊髓的手術減壓在一些預防不可逆的壓迫的病例中 可能是有益的。試劑例如甘露糖醇及一些其它的滲透劑可減少由水腫引起的脊柱內壓力。 類固醇在這些病例中具有不確定的價值並且目前已建議採用高壓氧。因此，儘管對受傷的皮膚和皮下組織施加負壓力(或負壓)療法證實與傳統方法 比較癒合速率增加(如在US專利第5645081,5636643,7198046和7216651號以及US公開 的申請第2003/0225347、2004/0039391和2004/0122434號中闡述的，其內容通過參照結合 到本文中)，仍然需要特別適用於特殊的脊髓組織的裝置和方法。
發明概述本發明提供了採用負壓(或負壓力)治療損傷的脊髓組織，例如由疾病、感染或創 傷損害的脊髓組織的裝置和方法，所述疾病、感染或創傷可導致繼發於間質水腫的腫脹、壓 迫和減少的血流的存在。例如，脊髓可由導致可恢復或不可恢復的損傷的鈍器傷損傷。在一個方面，本發明提供採用負壓治療損傷的脊髓組織的方法。該方法包括將多 孔材料安置於接近損傷的脊髓組織以在多孔材料的一個或多個孔隙與損傷的脊髓組織之 間提供氣體連通(gaseouscommimication)。多孔材料可被就地密封在接近損傷的脊髓組 織，以在損傷的脊髓組織的周圍提供維持損傷的脊髓組織保持負壓的區域。多孔材料可被 可操作地與用於在損傷的脊髓組織產生負壓的真空系統連接，而啟動的真空系統在損傷的 脊髓組織提供負壓。可在損傷的脊髓組織保持負壓足以在脊髓減少水腫的時間。例如，負 壓可保持在低於大氣壓約25mm Hg。該方法也可包括在損傷的脊髓組織上安置保護層並密 封保護層於接近損傷的脊髓組織的組織，用於在損傷的脊髓組織保持負壓。保護層可以可 被安置於損傷的脊髓組織上的自粘合片(self-adhesive sheet)的形式提供。在這樣的 情況中，密封保護層的步驟可包括膠著地密封和使自粘合片粘附於環繞損傷脊髓組織的組 織，以在所述片與環繞損傷的脊髓組織的組織之間形成密封。在另一個方面，本發明提供用於治療損傷脊髓組織的裝置。該裝置可包含多孔的 生物可結合材料例如開室(open-cell)膠原蛋白，其具有被成形以允許在多孔材料的一個 或多個孔隙與所治療的脊髓組織之間進行氣體連通的孔隙結構。多孔材料的生物可結合性 質可避免需要第二種方法以除去多孔材料。(如在此使用的術語「生物可結合的」被定義為 描述可被長期放置於患者體內並且能夠被重新塑造、重新吸收、溶解和/或以別的方式被 同化或修飾的材料)。裝置也包含用於產生負壓的真空源；真空源可以與多孔材料的氣體 連通的方式配置用於向脊髓組織分布負壓。多孔材料至少可在多孔材料的選擇的表面具有 足夠小的孔隙以防止組織在其中生長。另外，多孔材料至少可在多孔材料的選擇的表面具 有小於成纖維細胞和脊髓細胞大小的孔徑大小，並且可在除所選擇的表面以外的位置具有 大於成纖維細胞和脊髓細胞大小的孔徑大小。多孔材料的孔徑大小可大到足以允許白蛋白 大小通過的蛋白質運動。而且，多孔的生物可結合材料可包含至少一個被密封以防止負壓從中傳輸的表面。裝置也可包含被成形以覆蓋在損傷的脊髓組織上的保護層，以在損傷脊 髓組織的保護層下保持負壓。因此，本發明提供用於使病理學過程的進展減至最小，使生理脊髓完整性的破壞 減至最小和使對脊髓血流與營養的幹擾減至最小的裝置與方法。通過減少脊髓水腫和脊柱 內壓力，脊髓形成疝和損害的風險可被減至最小。另外，本發明便於除去介質、降解產物和 增強脊髓中炎症與組織的神經病理學應答的毒素。
附圖簡述當結合附圖閱讀時，本發明的優選實施方案的上述概述和以下詳細描述將得到最 好的理解，其中

圖1圖解說明了在就地施加負壓之前本發明裝置的示例性結構的局部剖視圖；圖2圖解說明了當施加負壓時圖1的局部剖視圖；圖3圖解說明了顯示在脊髓周圍組織施加負壓的效果的圖1和2的局部剖視圖；圖4圖解說明了就地包含皮下配置在脊髓上的剛性或半剛性保護層的本發明第 二個示例性結構的局部剖視圖；圖5圖解說明了就地包含皮下配置在脊髓上的柔性保護層的本發明第三個示例 性結構的局部剖視圖；圖6舉例說明了 BBB評分作為暴露於可恢復的脊髓鈍器創傷的對照動物的時間函 數；圖7舉例說明了 BBB評分作為暴露於可恢復的脊髓鈍器創傷和用負壓處理的動物 的時間函數；圖8舉例說明了作為暴露於不可恢復的脊髓鈍器創傷的對照動物的時間函數的 脊髓截面積；圖9舉例說明了作為暴露於不可恢復的脊髓鈍器創傷和用負壓處理的動物的時 間函數的脊髓截面積；和圖10圖解說明了具有用於本發明負壓裝置的多層結構的多孔材料。 發明詳述現在提及附圖時，其中同樣部件在全文中採用相同的編號，本發明涉及採用負壓 (或負壓力)治療損傷的脊髓組織的裝置和方法，其中「損傷的」組織被定義為包括被損傷、 損害或者以任何其它方式削弱例如由於創傷、疾病、感染、手術併發症或者例如其它病理過 程引起的損傷的組織。更具體地講，本發明的裝置和方法可實現任何原因例如以上提及原 因的繼發性脊髓實質水腫的治療；脊髓周圍任何間隙包括硬膜下隙/硬膜外隙的治療；和 由於任何原因例如以上提及的原因引起的脊柱內壓力升高的治療。本發明的負壓脊髓治療裝置100的示例性結構可包含用於通過管路20向布置於 鄰近脊髓7的多孔材料10提供負壓的真空源30，圖1-3。在這方面，可構造多孔材料10以 向脊髓7傳輸和分布負壓。脊髓治療裝置100可通過將多孔材料10安置於鄰近損傷的脊 髓組織7應用於患者，以在多孔材料10的一個或多個孔隙與損傷的脊髓組織7之間提供氣 體連通。管路20可在管路20的遠端22連接於多孔材料10，並且多孔材料10可通過皮膚與皮下組織2中的縫合線8就地密封，以在損傷的脊髓組織7周圍提供一個區域用於保持 負壓。管路20的近端24可被連接於真空源30以可操作地連接多孔材料10與真空源30， 用於在啟動真空系統30時於損傷的脊髓組織7產生負壓。轉到更詳細的圖1，本發明的負壓脊髓治療裝置100的示例性結構在局部剖視圖 顯示的患者周圍組織被就地舉例說明。示例說明的組織包含皮膚和皮下組織2、肌肉組織例 如斜方肌3和豎脊肌4、椎骨5、橫突6和脊髓7。為了提供通向脊髓7，可缺少一部分椎骨 5。例如，棘突可由於手術解剖、疾病或者損傷而缺少。多孔材料10例如開室膠原蛋白材料 可被置於例如鄰近用負壓治療的脊髓組織7的皮下空隙，以降低實質組織的水腫和改善生 理功能。除了開室膠原蛋白材料以外，多孔材料10也可包括聚乙醇酸和/或聚乳酸材料、合 成的聚合物、柔性片樣篩孔、開室聚合物泡沫、泡沫部分、多孔片、聚乙烯醇泡沫、聚乙烯和/ 或聚酯材料、彈性蛋白、透明質酸、藻酸鹽、聚二醇枸櫞酸酯、聚羥基丁酸酯、聚羥基富馬酸 酯、聚三亞甲基碳酸酯、聚甘油癸二酸酯(sebecate)、脂肪族/芳族聚酸酐或其它合適的材 料，以及例如可通過電紡(electropirming)、鑄塑或印刷製備的任何上述材料的組合。這樣 的材料包括殼聚糖溶液(1.33%重量/體積在2%乙酸中，20ml總體積)，其可被傾入到適 當大小的模具中。然後使溶液在-70°C下冷凍2小時，然後轉移至凍幹器中施加真空24小 時。所述材料可通過2. 5%-5%戊二醛蒸氣交聯12-24小時(或者通過紫外輻射8小時)， 提供鑄塑多孔材料10。另外，多孔材料10可通過鑄塑聚己內酯(PCL)製備。聚己內酯可與氯化鈉混合(1 份己內酯對10份氯化鈉)並且置於足夠體積的氯仿中以溶解組分。例如，可將8ml的溶液 傾入到適當大小和形狀的容器中並使之乾燥12小時。然後可使氯化鈉在水中浸出24小時。也可使用電紡材料用於多孔材料10。用於製備電紡多孔材料10的製劑和方法的 一個例證是採用以76% 4% 20% (重量)的比例存在的膠原I型軟骨素-6-硫酸酯 (CS)聚1，8_辛二醇枸櫞酸酯(P0C)的組合。兩種溶劑用於膠原/CS/P0C。使CS溶於水 中並使膠原和P0C溶於2，2，2-三氟乙醇(TFE)中。然後使用20%水/80% TFE溶液(體 積/體積)的溶液。為了電紡，將含有膠原CS P0C混合物的溶液置於配備有18Ga針 的3ml注射器中。注射泵(New Era Pump Systems, ffantaugh, NY)用於將溶液以2. 0ml/ hr 的速率輸送至針末端。經高壓電源(HV PowerSupply, Gamma High Voltage Research, Ormond Beach. FL)提供10_20kV電壓並施加在距離為15-25cm的針(陽極)與接地收集器 (陰極)之間。然後使該材料與戊二醛(II級，25%溶液)交聯並熱聚合(80°C )48小時。 也可以在1，1，1，3，3，3_六氟-2-丙醇(HFP)中的初始濃度為80mg/ml的膠原開始電紡膠 原I型多孔材料10，然後採用與膠原CS P0C組合相同的電紡條件。一種另外的用於產生多孔材料10的方法是採用熱噴墨列印技術。生物可結合材 料例如膠原、彈性體、透明質酸、藻酸鹽和聚乳酸/聚乙醇酸共聚物可被列印。例如，溶解於 0. 05% 乙酸中，然後用水稀釋至 lmg/ml 的 I 型膠原(Elastin Products Co.，Owensville， M0)可被列印，如同藻酸鈉(Dharma Trading Co. , San Raphael, CA) lmg/ml在水中可打 印一樣。I型膠原(2. 86mg/ml在0. 05%乙酸中)和聚乳酸/聚乙醇酸(PURAC America, Blair, NE) (14. 29mg/ml 在四甘醇中(SigmaAldrich，St. Louis M0))也可被列印。來自 Hewlett Packard 660c印表機的硬體包括步進電機和用於墨粉筒(cartridges)的捲軸版 臺(carriage)可被安裝於平臺上。然後可調整硬體在平臺以上的高度用於分層列印。
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多孔材料10可在多孔材料10與脊髓7之間的界面包含足夠小的孔隙，以防止組 織在其中生長，例如孔徑大小小於成纖維細胞和脊髓細胞的大小；否則多孔材料10可粘附 於脊髓7並在除去多孔材料10時引起出血或創傷。另外，在多孔材料10與脊髓7之間界 面上的孔徑大小可足夠小，以便避免在脊髓7上過度產生肉芽或瘢痕組織，肉芽或瘢痕組 織可幹擾脊髓7的生理功能。同時，多孔材料10的孔徑大小可大得足以允許白蛋白大小通 過的蛋白質運動，以使能夠除去不合需要的化合物，例如介質、降解產物和毒素。然而，多孔材料10可在多孔材料10的內部或在不與脊髓組織7接觸的多孔材料 10的任何其它位置具有更大的孔徑大小(例如大於成纖維細胞和脊髓細胞的大小)。例如， 多孔材料110可包含具有非向內生長層(non-ingrowth layer) 112的多層結構，其具有足 夠小的孔徑大小以防止組織在其中生長而替代脊髓，並且還可具有不同材料的額外層114， 其具有與非向內生長層112接觸的相對更大的孔徑大小。或者，多孔材料10在組成和/或形態學方面可以是均勻的。在遠離與脊髓7的界 面的位置，多孔材料10可具有大到足以在脊髓7的周圍空間中的其它組織促進形成肉芽組 織的孔徑大小，例如在已經發生脊髓破裂的區域促進形成肉芽組織。另外，多孔材料10可 具有其中多孔材料10的一個或多個側面或表面被密封以防止通過這樣密封的表面傳輸負 壓，而同時具有至少一個可通過其傳輸負壓的表面的結構。多孔材料10的這樣的結構可在 多孔材料10的一個側面存在優先處理的組織而不處理其它側面。例如，脊髓7的實質可用 多孔材料10的一個側面時的非密封界面處理。多孔材料10可包含需要在給予負壓療法後除去的材料，其可需要二次手術。或 者，多孔材料10可包含經過時間可生物吸收或無害降解以避免二次手術的材料，例如膠 原。另外，多孔材料10可包含非金屬材料，以便可實施MRI而同時多孔材料10在原有位置 上。多孔材料10也可包含足夠順應性的材料以致於如果其壓緊脊髓7，則多孔材料10不影 響脊髓功能。同時，多孔材料10可包含足夠堅實的材料，以使多孔材料10不塌陷到產生可 影響脊髓功能的拉伸或扭曲「正常脊髓」的程度。為了向多孔材料10傳輸負壓以分布到脊髓7，管路20可在管路20的遠端22直接 或間接地與多孔材料10以氣體連通的方式連接。例如，管路20的遠端22可被包埋在多孔 材料10中或者可被置於多孔材料10上。管路20的遠端22也可包含一個或多個穿孔以幫 助向多孔材料10和脊髓7傳輸負壓。管路20可通過皮膚和皮下組織2中的開口延伸，其 可用縫合線8固定在管路20周圍以幫助在管路20周圍提供密封。管路20的近端24可被 可操作地連接於真空源30，例如真空泵，以提供通過管路20向多孔材料10和脊髓7傳輸的 負壓。真空源30可包含控制器32以調節負壓的產生。例如，真空源30可被成形以連續 或間歇地產生負壓；例如真空源30可斷斷續續地循環以提供產生和不產生負壓的交替循 環。在產生與不產生之間的忙閒度可在1:10(開/關)-10:1(開/關)之間。另外，間歇 負壓可經定期性或循環性波形例如正弦波施加。真空源30可在初始處理以模擬更多的生 理狀態後進行循環，例如每分鐘幾次。負壓可在需要時如經監測脊髓7的壓力測定的那樣 時斷時續地循環。通常，真空源30可被成形以在大氣壓與低於大氣壓75mm Hg之間傳輸負 壓，以使負壓可導致出血進入脊髓7或相反對脊髓7有害的機會減至最小。可操縱施加這 樣的負壓以自脊髓7除去水腫，因此保護神經功能以增加更多的生理保護狀態恢復和存活的概率。為了有助於保持脊髓7的負壓，可在接近脊髓7處提供柔性保護層/片50或者剛 性(或半剛性)保護層40，以在脊髓7的周圍提供一個可保持負壓的區域，圖4、5。具體地 講，參照圖4和5，通過使保護層40、50粘附於接近脊髓7的組織以在脊髓7與多孔材料10 的周圍限定封閉的區域48、58，可在脊髓7與多孔材料10上提供保護層40、50。例如，保護 層40、50可採用粘合劑42例如纖維蛋白膠被粘到脊椎5、肌肉組織4和/或其它合適的組 織上。粘合劑42可包含自聚合膠(auto-polymerizing glue)和/或可合乎需要地包含填 充劑，以提供具有足夠體積的粘合劑42，以使粘合劑42能夠符合粘合劑42接觸的潛在不規 則表面的形狀。粘合劑42可作為分開的組分或者作為保護層40、50的部分提供，以提供半 膠粘的保護層40、50。例如，保護層50可包含柔性半膠粘片，其在其一個或多個表面上包含 合適的粘合劑。對於柔性保護層50，柔性保護層50的外邊緣或邊緣可卷在脊髓7下(或向)脊髓 7捲起。或者，柔性保護層50可卷離脊髓7，以致於然後保護層50的下面(側面面對著多 孔材料10)可與脊椎5和周圍肌肉及軟組織接觸，圖5。如果柔性保護層50在脊髓7下卷 起，那麼粘合劑52可塗布在保護層50與脊椎5之間的保護層50的外面、周圍肌肉和軟組 織，以幫助促進氣密密封。如果柔性保護層卷離脊髓7，粘合劑可塗布到保護層50與脊椎5 之間的保護層50的下面和周圍肌肉及軟組織以產生氣密密封。負壓可在保護層40、50下面經保護層40、50與管路20之間的合作傳輸。具體地 講，保護層40 (或柔性保護層50)可包含與管路20的遠端22連接的真空氣門43，以提供管 路20與保護層40下面脊髓7上面的空間48之間的氣體連通，圖7。或者，保護層50 (或保 護層40)可包含管路20通過的通路52，以使管路20的遠端22被配置在保護層50下面脊 髓7上面的空間58內並與空間58氣體連通，圖5。保護層40、50可用於進一步限定保持負壓的脊髓7周圍的皮下區域。即如同在圖 4和5中圖解說明的那樣，保護層40、50在脊髓7周圍於保護層40、50下面提供了封閉的空 間/區域48、58，其可用於隔離組織在保護層40、50的外面而不暴露於施加給脊髓7的負 壓。相反，如同在圖2和3中圖解說明的那樣，在無保護層的情況下，被傳輸給多孔材料10 與脊髓7的負壓可沿著在圖2中顯示的箭頭方向向內朝著管路20與多孔材料10吸引周圍 組織，例如肌肉3、4，導致在圖3中圖解顯示的組織結構。在這方面，伸展和/或移動組織例 如肌肉3、4可幫助將所施加的負壓限定在肌肉4與脊髓7之間的區域。另外，保護層40、50 可進一步保護脊髓7免於已經由多孔材料10和縫合的皮膚2提供的無法保護的外源性感 染和汙染。同樣，保護層40、50可進一步保護周圍組織免於來自脊髓7的感染例如脊髓膿 腫、腦膜炎和脊髓組織感染的擴散。在其另一個方面，本發明也提供了用於通過例如在圖1-5中圖解說明的裝置，採 用負壓治療損傷的脊髓組織的方法。具體地講，方法可包括將多孔材料10置於接近損傷的 脊髓組織7，以在多孔材料10的一個或多個孔隙與損傷的脊髓組織7之間提供氣體連通。 多孔材料10可在接近損傷的脊髓組織7被就地密封，以在損傷的脊髓組織7周圍提供一個 用於在損傷的脊髓組織7保持負壓的區域。在這方面，肌肉3、4與皮下組織可鬆散地在多 孔材料10的頂部與通過皮膚2和縫合密封的皮膚2離去的管路20再接近。另一個氣密密 封的敷料可被任選地置於縫合位置以促進氣密密封。多孔材料10可被可操作地連接於真空系統30，用於在損傷的脊髓組織7產生負壓，並且真空系統30被驅動以在損傷的脊髓組 織7提供負壓。例如，負壓可保持在約低於大氣壓25-75mm Hg。負壓可被保持在損傷的脊 髓組織7足以降低脊髓7的水腫或控制脊髓液滲漏的時間。另外，負壓可被保持在損傷的 脊髓組織7足以調節脊髓組織7的時間，以達到痊癒和細菌記數減少的階段，以致於接受二 次治療(例如瓣(flaps)、皮膚移植)可以是成功的。方法可使用至少4小時，或者可使用 多天。在真空治療結束時，可除去縫合線8並使皮膚2再開口。然後可除去多孔材料10並 且再次縫合密封皮膚2。方法也可包括將保護層40、50置於損傷的脊髓組織7上面並將保護層40、50密封 於接近損傷的脊髓組織7的組織用於在損傷的脊髓組織7保持負壓。將保護層40、50密封 於損傷的脊髓組織7周圍的組織的步驟可包括將保護層40、50膠著地密封和粘附於損傷的 脊髓組織7周圍的組織。保護層50可以自附著片(self-adhesive sheet) 50的形式提供， 其可位於損傷的脊髓組織7上面。在這樣的情況中，密封保護層50的步驟可包括將自附著 片50膠著地密封和粘附於損傷的脊髓組織7周圍的組織，以在片50與損傷的脊髓組織7 周圍的組織之間形成密封。另外，可操作地以氣體連通的形式連接真空系統30與多孔材料 10的步驟可包括連接真空系統30與保護層40的真空氣門42。實施例大鼠脊髓損傷與負壓暴露實驗1實施一系列實驗以確定負壓對大鼠挫傷損傷後脊髓的作用。在第一個動物方案 中，獲得250-300克Sprague Dawley大鼠並建立脊髓挫傷模型且證實。產生損傷並評價恢 復的方法是基於Wrathall等，大鼠的脊髓挫傷損傷分級，可重複，損傷組的產生，實驗神 經學(Spinal Cord Contusion in the Rat-Production of Graded, Reproducible, Injury Groups,Experimental Neurology 88,108-122(1985))中脊髓挫傷損傷的描述。發展手術 技術用於暴露麻醉大鼠的脊髓並通過自5cm高度經玻璃管落下10克重量的圓拄體始終如 一地產生挫傷損傷。半數大鼠為未治療的對照組，而另一半具有暴露於4小時負壓(低於 大氣壓25mm Hg)的挫傷區域。然而，損傷的程度在對照動物中不產生顯著損傷(它們迅速 恢復)，並且因此不能比較治療組動物與對照組動物。實驗2建立第二個方案，其中在脊髓上遭受更嚴重的損傷(10克重量自更高的高 度-7. 5cm落下)。28隻大的(300克)Sprague Dawley大鼠被採購一段時間並使之適應關 養條件。在手術當天，使動物鎮靜並在其背部刮毛和清洗以用於手術。使經脊柱製備的中 線切開通過皮膚和皮下組織及皮膚大肌(maximus muscle)與筋膜延伸暴露更深的背部肌 肉。在中線分離於中線(斜方肌和潛藏的背闊肌)會合的成對肌肉並對側縮回(retracted laterally)。深部』姿勢』肌肉例如被連接於脊柱骨結構的脊斜肌(spinotrapezius)和/或 豎脊肌(sacrospinal)本身也在中線分隔並對側縮回。這暴露了棘突和潛藏的一些橫突。 在T7-T9水平，除去在兩個連續脊椎之間的棘突和小的橫突棘肌，暴露出脊髓表面(硬膜)。 在T-8實施椎板切除術。基於Wrathall等的方法，使脊柱穩定在T-7與T-9並自7. 5cm高 度落下10克重量以產生中等程度的脊髓損傷。5隻動物分別死於其初始手術當天(3隻在 對照組和2隻在真空治療組)，並且在實驗的早期對照組中的1隻動物死亡，進入實驗後2天剩下22隻動物。到實驗結束時，11隻動物已被隨機分配到對照組和25mm Hg真空組中的
每一組。對於對照組大鼠，沒有提供治療，並且損傷被縫合密封。對於真空治療組大鼠，聚 乙烯醇真空敷料(Vacuseal Plus, Polymedics, Belgium)被置於脊髓上並且皮膚被縫合密 封，真空管通過切口延伸。在1天延遲後，向真空治療組的每一隻動物施加低於大氣壓25mm Hg的真空(負壓)4小時。在該時間結束時，使動物再次鎮靜，除去真空敷料，並且皮膚切口 用單絲縫合線再次縫合。每天檢查切口部位。檢查動物自身排洩其膀胱能力的體徵。任何不能排洩的動物 每天以8小時間隔接受手工輔助設備3次。每天檢查動物的自噬代謝(auto-carmibalism)、 褥瘡和水化度(擠捏試驗(pinchtest))。動物被關養在輕施膠(soft shavings)中以使褥 瘡發展的可能性減至最小。食物被置於籠子底部以便於食用。動物被每天檢查後肢運動功 能的恢復，對每個後肢採用改進的Tarlov評分系統(0 =無運動，無承重；1 =輕微運動，無 承重；2 =頻繁運動，無承重；3 =承重，1-2步；4 =有缺陷的行走；5 =無缺陷的行走)。動 物被每天在傾斜平面上實驗(在該角度它們可不再能夠抓牢且從該平面上滑落下去)，並 檢查後肢握力(grip strength)。動物在手術後14天被安樂死並除去脊柱和進行組織學檢 查。實驗結果在表1和2中提供，「0」天為手術當天。幾隻動物呈現最小的損傷/缺 陷並且在重物下落期間不能有足夠的損傷。(對照動物1、2、11和治療組動物3、9、10。參 見表1和2)。2隻動物呈現嚴重的/完全損傷並且未恢復。(對照動物5和治療組動物2。 參見表1和2)。確信該剩下的全部7隻對照動物與7隻治療組動物具有足夠的損傷但是不 是嚴重的/完全損傷。為了分析的目的，認為動物「恢復」是其達到至少4/4記分那天。在7隻對照動 物中，到手術後8天時3隻動物沒有恢復到至少4/4記分(右腿/左腿-有缺陷的行走 (walking with deficit))。(動物3、6、7，表1)。在剩餘的4隻對照動物中(動物4、8、9、 10)，3隻動物在第4、6和13天達到了 4/4記分，並且1隻動物在第7天達到了 4/5記分。 因此，4隻對照動物在平均7. 5+/"3. 35天達到了至少4/4記分。對於治療組動物，全部7隻 動物(動物1、4、5、6、7、8、11)在平均5. 14+/-1. 24天達到了至少4/4記分。因此，顯而易 見的是對損傷的脊柱施加25mm Hg真空能夠增加功能恢復的速率(p = 0. 059)。
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表2.真空治療組 實驗3制定另一種其中產生仍然更嚴重的將導致不可恢復(永久性)功能缺陷的損傷 的方案。挫傷範例基於W. M. Keck神經科學合作研究中心(Center for Collaborative Neuroscience)-脊髓損傷研究項目(The Spinal Cord Injury Project)開發的採用 NYU脊髓挫傷系統的技術。這些系統(目前稱為「MASCIS」)被常規建立並可通過the BiologyDepartment at Rutgers University (W. Μ· Keck 神經禾鬥學合作研究中心(Center for Collaborative Neuroscience),皮其jf 卡塔韋(Piscataway),美國新澤西州(NewJersey))購得。在上述實驗中，動物依體重而定進行手術，但是在該實驗中動物依年齡而定進 行手術。Long Evans hooded大鼠在77天齡時進行手術以使損傷嚴重性標準化。在手 術前1和6天之間，一些動物被鎮靜並運送至Wake Forest醫學院的小動物MRI成象 機構(the SmallAnimal MRI Imaging Facility of Wake Forest University School ofMedicine)，並且採用 Bruker Biospin Horizontal Bore 7Tesla 小動物掃描器(埃特林 根(Ettlingen)，德國(Germany))在T9-T10水平掃描脊髓。然後使被掃描的動物在加熱的 籠子中自麻醉中恢復。在手術的當天麻醉動物，並且動物背部被刮毛和採用脫毛膏。採用無 菌技術，在T9-T10水平實施椎板切除術。採用NYU脊髓挫傷系統撞擊體(impactor)並在 T9-T10用自25mm高度落下的10克棒狀物撞擊脊髓。對照組的動物具有縫合密封的切口， 並使動物在加熱的籠子中恢復。對於治療組動物，聚乙烯醇真空敷料(VersaFoam，Kinetic Concepts, Inc.，San Antonio, TX)被置於脊髓上，切口縫合密封，並且施加25mm Hg真空即 低於大氣壓25mm Hg 8小時。在該時間後治療組動物被再次鎮靜，打開切口，除去真空敷料 並再次縫合密封切口。如果動物接受術後MRI，動物在撞擊後被掃描8小時。功能恢復用BBB評分，即來自W. M. Keck神經科學合作研究中心(Center for Collaborative Neuroscience)的22點評分進行評價。(表3)。動物被監測21天，然後經 暴露於致死量的C02使安樂死。膀胱被每天擠壓並且動物被監測自噬代謝、褥瘡、皮膚損害 等的體徵。自研究中除去任何呈現自噬代謝體徵的動物並使安樂死。褥瘡和皮膚損害在合 適時並諮詢ARP獸醫工作人員進行治療。儘管有這種護理，在該實驗的過程中，一些動物死 亡，而其它的動物由於其它問題被排除在外。
常或始終如一地重量支撐的背部跨步和非足底跨步 10偶爾重量支撐的足底；非前肢(FL)-HL協調 11時常至始終如一的重量支撐的足底跨步和非FL-HL協調 12時常至始終如一的重量支撐的足底跨步和偶爾的FL-HL協調 13時常至始終如一的重量支撐的足底跨步和時常的FL-HL協調 14當它與表面初始接觸以及恰好在站立姿態結束時離地之前或者時常的足 底跨步時，始終如一的重量支撐的足底跨步，始終如一的FL-HL協調和 在運動期間主要的足爪位置(pawposition)為轉動(向內或向外)；始終如一 的FL-HL協調；和偶爾的背側跨步 15始終如一的足底跨步和始終如一的FL-HL協調；和肢體向前運動期間無 足趾間隙(Toe clearance)或偶有足趾間隙；主要的足爪位置為與初始接觸 的身體平行
21始終如一的足底跨步和始終如一的協調步態；始終如一的足趾間隙；主 要的足爪位置為在整個站立姿態期間平行；始終如一的軀幹穩定性；尾 部始終如一地向上
表3. BBB運動評分量表對於永久性損傷的這些研究，36隻具有完整硬膜的大鼠完成研究並被分析。開始 研究11隻(11)真空治療的動物，由於尿道感染和腎衰竭，1隻動物在5周時除去和1隻動 物在8周時除去。因此，9隻真空治療的動物完成12周的研究。27隻對照組動物開始並完 成研究。真空治療的動物在損傷後3周時呈現更大的功能恢復率(ρ < 0. 072) =BBB評分= 12. 818+/-1. 401 (η = 11)真空治療組對11. 704+/-2. 391 (η = 27)對照組。真空治療的動 物在損傷後4周時呈現顯著更大的功能恢復率(ρ <0.001) :ΒΒΒ評分=13. 625+/-1. 303 (η =11)真空治療組對11. 500+/-0. 707對照組(η = 27)。圖6和7。真空治療動物的恢復 率為穩定的水平，且對照組動物的恢復水平逐漸接近真空治療動物的水平。圖6和7。(附 注，一些動物被研究3周(通常在研究早期)，而一些動物被觀察功能恢復12周)。除了 BBB評價以外，採用對該實驗以上列出的方法，2隻具有完整硬膜的動物被分析損傷MRI掃描前和後脊髓的截面積變化(例如以mm2表示)(對真空治療的動物在治療 後實施損傷後掃描)。在進行該分析的4隻動物中，只有1隻真空治療的動物不具有任何 技術或撞擊誤差並且可被使用。在對照動物中，1隻具有較小的高度誤差，其在脊髓挫傷系 統的脫出銷(release pin)自其關養處拉下時發生；所有其它對照動物具有顯著的撞擊誤 差，其妨礙脊髓截面積的分析。機器記錄對真空治療的大鼠重物落下的高度為24. 8mm，和對 於對照組大鼠的高度為25. 782mm。轉到圖8，當掃描沿著脊柱(向尾部)進行時，對照組動物顯示截面積稍微增 加。這對撞擊前掃描和撞擊後掃描兩者是顯而易見的。在損傷以上和損傷以下部位兩 者，截面積在撞擊前掃描和撞擊後掃描之間沒有顯著不同。損傷以上撞擊前平均值為
5.49mm2+/"0. 2 (n = 5)對撞擊後平均值 5. 32mm2+/"0. 23 (n = 4) :p < 0. 211)(損傷以 下撞擊前平均值為6. 81mm2+/-0. 25(n = 3)對撞擊後平均值6. 46mm2+/-0. 78 (n = 4) p< 0.464)。然而，在撞擊部位，對於對照組動物撞擊後截面積顯著大於(p< 0.001) 撞擊前截面積撞擊前面積平均值5.63mm2+/-0. 24(n = 5掃描)對平均撞擊後面積
6.43mm2+/"0. 32 (n = 4掃描)。這最可能是由於因硬膜的限制造成脊髓腫脹，因為將成為 對脊髓直徑限制因素的骨頭已被除去。不象對照組動物，真空治療的動物在真空治療後未顯示損傷部位脊髓的平均直徑 增加，圖9。在損傷水平的平均撞擊前面積為7. 28mm2+/"0. 73 (n = 4掃描)對平均撞擊後 面積7. 03mm2+/"0. 99 (n = 4掃描)(p < 0. 73)。脊髓在損傷部位撞擊前和治療後大小的相 似性最可能是由於自硬膜中除去流體，因此脊髓保持初始直徑。在損傷以上面積撞擊前和治療後掃描是相似的(沒有顯著差異)。在撞擊前損傷 以上面積為7. 79+/-0. 64 (n = 3掃描)對治療後面積8. 33+/-1. 11 (n = 5掃描)(p < 0. 48)。 對於真空治療的動物損傷以下掃描，治療後脊髓的截面積顯著大於撞擊前的截面積撞擊 前面積 7. 61+/-0. 43 (n = 4 掃描)對治療後面積 10. 76+/-0. 35 (n = 4 掃描)，p < 0. 001。 對損傷以下脊髓截面積增加的可能解釋可能是可歸因於靜脈充血。或者，所施加的真空可 能已經自動地自周圍脊髓吸取腦脊液，使得脊髓膨脹以填充椎體中的椎管面積。該擴展將 起使硬膜內壓力減至最小的作用並有助於保護細胞活力。本領域技術人員自以上說明書中將清楚地理解本發明的這些和其它優點。因此， 本領域技術人員應認識到，對以上描述的實施方案可作出變化或改進而不背離本發明的廣 泛發明理念。因此應該理解本發明不限於在此描述的具體實施方案，而是打算包括所有變 化和改進，這些變化和改進在權利要求中闡述的本發明的範圍和精神內。
權利要求
一種用於治療損傷的脊髓組織的裝置，其包含多孔生物可結合材料，該材料具有被成形以允許在多孔生物可結合材料的一個或多個孔隙與所治療的脊髓組織之間氣體連通的孔隙結構，多孔生物可結合材料至少在鄰近損傷的脊髓組織放置的多孔生物可結合材料所選擇的表面具有足夠小的孔隙以防止組織在其中生長；和用於產生負壓的真空源，其以與多孔生物可結合材料氣體連通的方式向所治療的脊髓組織分布負壓。
2.依據權利要求1的裝置，其中多孔生物可結合材料包含開室膠原蛋白。
3.依據前述權利要求中任何一項的裝置，其中多孔生物可結合材料包含聚二醇枸櫞酸
4.依據前述權利要求中任何一項的裝置，其中多孔生物可結合材料包含聚二醇枸櫞酸 酯和膠原蛋白。
5.依據前述權利要求中任何一項的裝置，其中多孔生物可結合材料包含彈性蛋白、透 明質酸或藻酸鹽，及其聯合。
6.依據前述權利要求中任何一項的裝置，其中多孔生物可結合材料包含電紡材料。
7.依據前述權利要求中任何一項的裝置，其中多孔生物可結合材料包含鑄塑材料。
8.依據前述權利要求中任何一項的裝置，其中多孔生物可結合材料包含印刷材料。
9.依據前述權利要求中任何一項權利要求的裝置，其中多孔生物可結合材料至少在對 鄰近損傷的脊髓組織放置的多孔生物可結合材料所選擇的表面具有小於成纖維細胞和脊 髓細胞大小的孔徑大小。
10.依據前述權利要求中任何一項的裝置，其中多孔生物可結合材料在生物可結合材 料的內部具有大於成纖維細胞和脊髓細胞的孔徑大小。
11.依據前述權利要求中任何一項的裝置，其中多孔生物可結合材料在除所選擇的表 面以外的位置具有大於成纖維細胞和脊髓細胞的孔徑大小。
12.依據前述權利要求中任何一項權利要求的裝置，其中多孔生物可結合材料的孔徑 大小大到足以允許白蛋白大小可通過的蛋白質運動。
13.依據前述權利要求中任何一項的裝置，其中多孔生物可結合材料包含至少一個被 密封以防止負壓從中傳輸的表面。
14.依據前述權利要求中任何一項的裝置，其中多孔生物可結合材料包含大到足以在 除多孔材料的選擇的表面以外的表面促使形成肉芽組織的孔徑大小。
15.依據前述權利要求中任何一項的裝置，其中真空源包括真空泵。
16.依據前述權利要求中任何一項的裝置，其包含被成形以覆蓋損傷的脊髓組織的保 護層以在損傷脊髓組織的保護層下保持負壓。
17.依據權利要求16的裝置，其中保護層包含自身附著片。
18.一種採用負壓治療損傷的脊髓組織的方法，該方法包括i.將多孔材料置於接近損傷的脊髓組織處，以在多孔材料的一個或多個孔隙與損傷的 脊髓組織之間提供氣體連通； .將多孔材料就地密封在接近損傷的脊髓組織處，以在損傷的脊髓組織周圍提供使 損傷的脊髓組織保持負壓的區域；iii.將真空系統以氣體連通方式可操作地連接於多孔材料，以在損傷的脊髓組織產生 負壓；和iv.啟動真空系統以在損傷的脊髓組織提供負壓。
19.依據權利要求18的治療損傷的脊髓組織的方法，其中安置多孔材料的步驟包括安 置至少在多孔材料的選擇的表面包含足夠小的孔隙以防止組織在其中生長的多孔材料。
20.依據權利要求18或19的治療損傷的脊髓組織的方法，其中安置多孔材料的步驟包 括安置至少在多孔材料的選擇的表面包含小於成纖維細胞大小的孔徑大小的多孔材料。
21.依據權利要求19或20的治療損傷的脊髓組織的方法，其中所選擇的表面被布置於 鄰近損傷脊髓組織的界面。
22.依據權利要求18-21中任何一項的治療損傷脊髓組織的方法，其中安置多孔材料 的步驟包括安置包含大到足以促進在損傷脊髓組織周圍空間的其它組織形成肉芽組織的 孔徑大小的多孔材料。
23.依據權利要求18-22中任何一項的治療損傷脊髓組織的方法，其中安置多孔材料 的步驟包括在鄰近損傷的脊髓組織安置多孔的、開室膠原蛋白材料。
24.依據權利要求18-22中任何一項的治療損傷脊髓組織的方法，其中安置多孔材料 的步驟包括在鄰近損傷的脊髓組織安置多孔的、開室生物可結合的材料。
25.依據權利要求18-22中任何一項的治療損傷脊髓組織的方法，其中安置多孔材料 的步驟包括在鄰近損傷的脊髓組織安置聚二醇枸櫞酸酯材料。
26.依據權利要求18-22中任何一項的治療損傷脊髓組織的方法，其中安置多孔材料 的步驟包括在鄰近損傷的脊髓組織安置包含聚二醇枸櫞酸酯和膠原蛋白的材料。
27.依據權利要求18-22中任何一項的治療損傷脊髓組織的方法，其中安置多孔材料 的步驟包括在鄰近損傷的脊髓組織安置包含彈性蛋白、透明質酸、藻酸鹽，或其組合的材 料。
28.依據權利要求18-22中任何一項的治療損傷脊髓組織的方法，其中安置多孔材料 的步驟包括在鄰近損傷的脊髓組織安置聚乙醇酸和/或聚乳酸材料。
29.依據權利要求18-28中任何一項的治療損傷脊髓組織的方法，其中安置多孔材料 的步驟包括在鄰近損傷的脊髓組織安置多孔的、電紡材料。
30.依據權利要求18-28中任何一項的治療損傷脊髓組織的方法，其中安置多孔材料 的步驟包括在鄰近損傷的脊髓組織安置多孔的、鑄塑材料。
31.依據權利要求18-28中任何一項的治療損傷脊髓組織的方法，其中安置多孔材料 的步驟包括在鄰近損傷的脊髓組織安置多孔的、列印材料。
32.依據權利要求18-22中任何一項的治療損傷脊髓組織的方法，其中安置多孔材料 的步驟包括在鄰近損傷的脊髓組織安置泡沫、多孔的合成高分子材料、聚乙烯醇泡沫和開 室聚合物泡沫中的至少一種。
33.依據權利要求18-22中任何一項的治療損傷脊髓組織的方法，其中安置多孔材料 的步驟包括在鄰近損傷的脊髓組織安置多孔片和柔性片樣篩孔中的至少一種。
34.依據權利要求18-22中任何一項的治療損傷脊髓組織的方法，其中安置多孔材料 的步驟包括在鄰近損傷的脊髓組織安置聚乙烯和/或聚酯材料。
35.依據權利要求18-34中任何一項的治療損傷脊髓組織的方法，該方法包括在損傷的脊髓組織保持負壓足以減少脊髓水腫的時間。
36.依據權利要求18-34中任何一項的治療損傷脊髓組織的方法，該方法包括保持低 於大氣壓約25mm Hg的負壓。
37.依據權利要求18-34中任何一項的治療損傷脊髓組織的方法，該方法包括保持低 於大氣壓至少約25mm Hg的負壓。
38.依據權利要求18-34中任何一項的治療損傷脊髓組織的方法，該方法包括在損傷 的脊髓組織保持低於大氣壓約25-75mm Hg之間的負壓。
39.依據權利要求18-34中任何一項的治療損傷脊髓組織的方法，其中就地密封多孔 材料的步驟包括在損傷的脊髓組織上安置保護層並將保護層密封與損傷的脊髓組織的鄰 近組織，以維持損傷的脊髓組織的負壓。
40.權利要求39的治療損傷脊髓組織的方法，其中保護層包含用於自真空系統接受負 壓的真空氣門，並且其中以氣體連通的方式可操作地連接真空系統與多孔材料的步驟包括 連接真空系統與真空氣門。
41.權利要求39的治療損傷脊髓組織的方法，其中將保護層密封於損傷脊髓組織周圍 組織的步驟包括將保護層膠著地密封和粘附於損傷脊髓組織周圍的組織。
42.權利要求39的治療損傷脊髓組織的方法，其中安置保護層的步驟包括將自粘合片 安置於損傷的脊髓組織上，並且其中密封保護層的步驟包括將自粘合片膠著地密封和粘附 於損傷脊髓組織周圍的組織，以在片與損傷脊髓組織周圍的組織之間形成密封。
全文摘要
本發明提供了治療損傷的脊髓組織，例如由疾病、感染或創傷損害的脊髓組織的裝置和方法，其可導致繼發於間質性水腫的腫脹、壓縮和損害血流的存在。
文檔編號A61F2/44GK101896140SQ200880121075
公開日2010年11月24日 申請日期2008年10月9日 優先權日2007年10月10日
發明者D·L·凱羅, L·C·阿金塔, M·J·莫裡誇斯, N·H·利瓦伊, S·塔特, W·D·沃納, 劉傑 申請人:韋克福裡斯特大學健康科學院