原人參二醇固體分散體及其製備方法
2023-07-20 08:08:31 5
專利名稱：原人參二醇固體分散體及其製備方法
技術領域：
本發明涉及醫藥技術領域，確切地說是涉及原人參二醇固體分散體及其製備方法。
背景技術：
從中藥中篩選抗腫瘤活性成分已成為國際上研究的熱點之一。補益藥人參在亞洲各國的應用有數千年的歷史，其主要活性成分為人參皂苷，具有多方面的藥理活性。近年來國內外研究人員發現人參皂苷Rg3、Rh2、C-K(Compound K)及苷元原人參二醇、原人參三醇等具有較強的抗腫瘤活性，且活性受糖基的影響較大，抗腫瘤活性強弱規律是苷元＞單糖苷＞二糖苷＞三糖苷＞四糖苷(竇德強等.瀋陽藥科大學學報1999；16(2)151-156.David G，et al.Archives ofBiochemistry and Biophysics 2002；4061-8.)，因此原人參二醇作為抗腫瘤藥物開發具有較大的市場前景。
但原人參二醇為難溶性藥物，無法由原料藥直接製備合格製劑，口服絕對生物度低。採用合適的方法，將原人參二醇分散於生理惰性、與機體相容且水溶性大的固態載體中製成固體分散體，可增加藥物的溶解度和胃腸道的吸收程度，從而提高藥物的生物利用度。而原人參二醇固體分散體的研究國內外未見報導。
發明內容
本發明的目的是提供一種原人參二醇固體分散體及其製備方法。
本發明解決其技術問題所採用的技術方案是一.原人參二醇固體分散體，包括含有活性成分原人參二醇和載體材料；原人參二醇與載體材料的重量比為1∶2～50；所述的原人參二醇為20(S)-原人參二醇、20(R)-原人參二醇或20(R，S)-原人參二醇；所述的載體材料是聚乙烯吡咯烷酮、交聯聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆、環糊精、微晶纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、乳糖、甘露糖中的一種或幾種混和物。
二.原人參二醇固體分散體的製備方法採用研磨法、熔融法、溶劑法、溶劑-熔融法、噴霧乾燥法或冷凍乾燥法。
1)所述的研磨法中載體材料是聚乙烯吡咯烷酮、交聯聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、環糊精、微晶纖維素或乳糖。
2)所述的熔融法中載體材料是泊洛沙姆、聚乙二醇4000或聚乙二醇6000。
3)所述的溶劑法中載體材料是聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆、交聯聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、乳糖或甘露糖。
4)所述的溶劑-熔融法中載體材料是泊洛沙姆、聚乙二醇4000或聚乙二醇6000。
5)所述的噴霧乾燥法中載體材料是聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆、環糊精、交聯聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖或甘露糖。
6)所述的冷凍乾燥法中載體材料是聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆、環糊精、交聯聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖或甘露糖。
本發明具有的有益效果是能增大藥物溶解度，加快藥物的溶出速度。經溶出實驗證明，藥物在溶出介質中45min累計溶出百分率比原藥料提高2～5倍，本發明可製成片劑、膠囊劑、滴丸劑或栓劑。
附圖是實施例6的X-射線衍射圖。
曲線1.20(S)-原人參二醇-聚乙烯吡咯烷酮K30(1∶8)的固體分散體；曲線2.20(S)-原人參二醇-聚乙烯吡咯烷酮K30(1∶8)的物理混合物；曲線3.聚乙烯吡咯烷酮K30；曲線4.20(S)-原人參二醇。
具體實施例方式
本發明的原人參二醇(海南亞洲製藥有限公司提供)固體分散體可分別按下述方法製備1.研磨法取載體材料與原人參二醇混勻，置研缽中研磨，轉速100～600rpm，研磨時間20～60min。取出，過60～100目篩，即得本發明固體分散體。所得固體分散體可製成片劑或膠囊劑。
其中原人參二醇與載體材料的重量比為1∶2～50，所述載體材料為聚乙烯吡咯烷酮、交聯聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、環糊精、微晶纖維素或乳糖。
2.熔融法取載體材料與原人參二醇混勻，加熱攪拌至完全熔融，也可將載體加熱熔融後，再加入原人參二醇攪溶，然後將熔融物在劇烈攪拌下，置冰鹽浴中迅速冷卻成固體，置於乾燥器中室溫乾燥1～5天，或真空乾燥5～24h，研磨，過60～100目篩，即得本發明固體分散體。所得固體分散體可製成片劑、膠囊劑、滴丸劑或栓劑。
其中原人參二醇與載體材料的重量比為1∶2～50，所述載體材料為泊洛沙姆、聚乙二醇4000或聚乙二醇6000。
3.溶劑法取載體材料與原人參二醇，加入有機溶劑溶解後，採用旋轉蒸發除去溶劑；或將載體材料與原人參二醇溶於有機溶劑中，加入不溶於此溶劑的輔料混勻，採用旋轉蒸發除去溶劑，真空乾燥5～24h，研磨，過60～100目篩，即得本發明固體分散體。所得固體分散體可製成片劑或膠囊劑。
其中原人參二醇與載體材料的重量比為1∶2～50，所述載體材料為聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆、交聯聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯吡咯烷酮；不溶性輔料為羥丙基纖維素、乳糖或甘露糖；有機溶劑為甲醇、乙醇、丙酮、乙醚、氯仿或二氯甲烷。
4.溶劑-熔融法取載體材料，於50～90℃水浴中加熱使其熔融，加入用有機溶劑溶解的原人參二醇，混和均勻，蒸去有機溶劑，置於冰鹽浴中迅速冷卻成固體，真空乾燥5～24h，研磨，過60～100目篩，即得本發明固體分散體。所得固體分散體可製成片劑、膠囊劑、滴丸或栓劑。
其中原人參二醇與載體材料的重量比為1∶2～50，所述載體材料為泊洛沙姆、聚乙二醇4000或聚乙二醇6000；有機溶劑為甲醇、乙醇、丙酮、乙醚、氯仿或二氯甲烷。
5.噴霧乾燥法將載體材料與原人參二醇混勻，溶於60～90％乙醇，噴霧乾燥，除盡溶劑即得本發明固體分散體。所得固體分散體可製成片劑或膠囊劑。
其中原人參二醇與載體材料的重量比為1∶4～50，所述載體材料為聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆、環糊精、交聯聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖或甘露糖。
6.冷凍乾燥法取載體材料，加水溶解，再加入原人參二醇，置研缽中研磨，轉速100～600rpm，研磨時間20～60min。冷凍乾燥，凍幹時間為12～30h。研磨，過60～100目篩，即得本發明固體分散體。所得固體分散體可製成片劑或膠囊劑。
其中原人參二醇與載體材料的重量比為1∶4～50，所述載體材料為聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆、環糊精、交聯聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖或甘露糖。
本發明採用X-射線衍射分析對所製備的各類固體分散體進行考察。X-射線衍射結果表明原人參二醇在2-22°間有強衍射峰，製成固體分散體後，藥物的結晶衍射峰消失，表明藥物以分子形式或無定型狀態高度分散於上述載體材料中。
本發明採用體外溶出度實驗測定藥物的溶出情況，結果表明，其在體外溶出情況良好，較原料藥有明顯改善。結果如下1.體外溶出度實驗按中國藥典2005年版附錄中第三法(小杯法)測定藥物體外溶出度。介質為0.35％的十二烷基硫酸鈉(SDS)水溶液，轉速為50rpm，溫度為37±0.5℃。
2.體外溶出度實驗以原人參二醇原料藥為對照，測定本發明原人參二醇固體分散體在體外的溶出情況。結果表明原料藥物45min體外累積溶出百分率為為20.3％，而本發明固體分散體則能達到42.7～100.1％(標示量)。其中以泊洛沙姆188、聚乙烯吡咯烷酮、交聯聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基-β-環糊精為載體製備的固體分散體，溶出速率提高尤為顯著。
實施例1取800mg聚乙烯吡咯烷酮K30和200mg 20(S)-原人參二醇混勻，置研缽中研磨，轉速200rpm，研磨時間30min。取出，過100目篩，即得。該發明固體分散體45min體外累積溶出百分率為40.5±2.3％(n＝6)。
實施例2取4000mg微晶纖維素和200mg 20(R)-原人參二醇混勻，置研缽中研磨，轉速100rpm，研磨時間60min。取出，過80目篩，該發明固體分散體45min體外累積溶出百分率為48.7±1.4％(n＝6)。
實施例3取1600mg泊洛沙姆-188與200mg 20(S)-原人參二醇置蒸發皿中，在60℃水浴上加熱攪拌至完全熔融，然後將熔融物在劇烈攪拌下，置冰鹽浴中迅速冷卻成固體，置於乾燥器中室溫乾燥2d天，取出，研磨，過60目篩，即得。該發明固體分散體45min體外累積溶出百分率為98.1±3.4％(n＝6)。
實施例4取5000mg聚乙二醇6000置蒸發皿中，在60℃水浴上加熱至完全熔融，再加入100mg 20(R，S)-原人參二醇攪溶，然後將熔融物在劇烈攪拌下，置冰鹽浴中迅速冷卻成固體，置於真空乾燥箱中室溫乾燥24h，研磨，過60目篩，即得本發明固體分散體。該發明固體分散體45min體外累積溶出百分率為95.7±2.5％(n＝6)。
實施例5取1000mg交聯聚乙烯吡咯烷酮與200mg 20(S)-原人參二醇置圓底燒瓶中，加入15ml二氯甲烷超聲溶解。在45℃水浴中，用旋轉蒸發儀減壓30min除去溶劑。於真空乾燥箱中室溫繼續乾燥24h，取出，研磨，過80目篩，即得。該發明固體分散體45min體外累積溶出百分率為99.4±1.6％(n＝6)。
實施例6取1600mg聚乙烯吡咯烷酮K30與200mg 20(S)-原人參二醇置圓底燒瓶中，加入20ml無水乙醇超聲溶解。在55℃水浴中，用旋轉蒸發儀減壓45min除去溶劑。於真空乾燥箱中室溫繼續乾燥12h，取出，研磨，過80目篩，即得。該發明固體分散體45min體外累積溶出百分率為95.4±1.6％(n＝6)。
X-射線衍射對照圖見附圖所示。
實施例7取600mg泊洛沙姆188與200mg 20(R)-原人參二醇置圓底燒瓶中，加入25ml無水乙醇超聲溶解後，加入800mg低取代羥丙基纖維素，在55℃水浴中，採用旋轉蒸發減壓45min除去溶劑，於真空乾燥箱中室溫繼續乾燥12h，取出，研磨，過60目篩，即得。該發明固體分散體45min體外累積溶出百分率為100.1±1.8％(n＝6)。
實施例8取1000mg泊洛沙姆407置蒸發皿中，於70℃水浴中加熱使其熔融，攪拌下加入用0.5ml無水乙醇溶解的100mg 20(R，S)-原人參二醇，混和均勻，揮去溶劑後，置於冰鹽浴中迅速冷卻成固體，於真空乾燥箱中室溫繼續乾燥6h，取出，研磨，過80目篩，即得。該發明固體分散體45min體外累積溶出百分率為96.8±1.0％(n＝6)。
實施例9取2000mg PEG4000置蒸發皿中，於60℃水浴中加熱使其熔融，攪拌下加入用0.5ml丙酮溶解的100mg 20(S)-原人參二醇，混和均勻，揮去溶劑後，置於冰鹽浴中迅速冷卻成固體，於真空乾燥箱中室溫繼續乾燥12h，取出，研磨，過100目篩，即得。該發明固體分散體45min體外累積溶出百分率為92.4±1.8％(n＝6)。
實施例10取5000mg聚乙烯吡咯烷酮K30，加75％乙醇500ml溶解，再加入用50ml 90％乙醇溶解的500mg 20(S)-原人參二醇混勻，用電熱微型噴霧乾燥器進行噴霧乾燥，進風溫度為70℃，加樣速度為25ml/min。即得本發明固體分散體。該發明固體分散體45min體外累積溶出百分率為80.2±2.2％(n＝6)。
實施例11取1000mg聚乙二醇6000與2000mg乳糖，加30ml水溶解，再加入用100ml95％乙醇溶解的500mg 20(R)-原人參二醇混勻，用電熱微型噴霧乾燥器進行噴霧乾燥，進風溫度為70℃，加樣速度為25ml/min。即得本發明固體分散體。該發明固體分散體45min體外累積溶出百分率為88.5±1.8％(n＝6)。
實施例12取1000mg聚乙烯吡咯烷酮K29/32與5000mg甘露糖，加100ml水溶解，再加入200mg 20(R)-原人參二醇，置研缽中研磨，轉速200rpm，研磨時間60min。將藥液轉移至500ml圓底燒瓶中，-20℃預凍4h，冷凍乾燥20h。取出，研磨，過80目篩，即得。該發明固體分散體45min體外累積溶出百分率為98.2±2.3％(n＝6)。
實施例13取2000mg羥丙基-β-環糊精，加100ml水溶解，再加入200mg 20(S)-原人參二醇，置研缽中研磨，轉速300rpm，研磨時間45min。將藥液轉移至500ml圓底燒瓶中，-20℃預凍4h，冷凍乾燥20h。取出，研磨，過80目篩，即得。該發明固體分散體45min體外累積溶出百分率為99.8±2.7％(n＝6)。
權利要求
1.原人參二醇固體分散體，其特徵在於含有活性成分原人參二醇和載體材料；原人參二醇與載體材料的重量比為1∶2～50；所述的原人參二醇為20(S)-原人參二醇、20(R)-原人參二醇或20(R，S)-原人參二醇；所述的載體材料是聚乙烯吡咯烷酮、交聯聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆、環糊精、微晶纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、乳糖、甘露糖中的一種或幾種混和物。
2.原人參二醇固體分散體的製備方法，其特徵在於採用研磨法、熔融法、溶劑法、溶劑-熔融法、噴霧乾燥法或冷凍乾燥法。
3.根據權利要求2所述的原人參二醇固體分散體的製備方法，其特徵在於所述的研磨法中載體材料是聚乙烯吡咯烷酮、交聯聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、環糊精、微晶纖維素或乳糖。
4.根據權利要求2所述的原人參二醇固體分散體，其特徵在於所述的熔融法中載體材料是泊洛沙姆、聚乙二醇4000或聚乙二醇6000。
5.根據權利要求2所述的原人參二醇固體分散體，其特徵在於所述的溶劑法中載體材料是聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆、交聯聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、乳糖或甘露糖。
6.根據權利要求2所述的原人參二醇固體分散體，其特徵在於所述的溶劑-熔融法中載體材料是泊洛沙姆、聚乙二醇4000或聚乙二醇6000。
7.根據權利要求2所述的原人參二醇固體分散體，其特徵在於所述的噴霧乾燥法中載體材料是聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆、環糊精、交聯聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖或甘露糖。
8.根據權利要求2所述的原人參二醇固體分散體，其特徵在於所述的冷凍乾燥法中載體材料是聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆、環糊精、交聯聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖或甘露糖。
全文摘要
本發明是一種原人參二醇固體分散體及其製備方法。原人參二醇與載體材料的重量比為1∶2～50，分別採用熔融法、溶劑法、溶劑—熔融法、研磨法、噴霧乾燥法或冷凍乾燥法製備原人參二醇固體分散體，可製成膠囊劑、片劑、栓劑和滴丸劑。本發明能顯著提高藥物溶解度和溶出速率，從而提高藥物的體內吸收。經溶出實驗證明，藥物在溶出介質中45min累計溶出百分率比原藥料提高2～5倍，它可製成膠囊劑、片劑、栓劑或滴丸劑。
文檔編號A61K47/32GK1879647SQ200610050598
公開日2006年12月20日 申請日期2006年4月29日 優先權日2006年4月29日
發明者金聖煊, 孫靜芸, 張龍清, 雷榮劍, 林燕飛, 晏桂敏, 徐淑媛 申請人:杭州創新中藥標準化研究所有限公司