透過皮膚吸收的製劑的製作方法

2023-08-11 02:01:16 1

專利名稱：透過皮膚吸收的製劑的製作方法
技術領域：
本發明提供一個新穎的能透過皮膚被患者吸收的製劑，其中含有藥物活性物質3-[4-(己氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基]-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶(又名xanomeline或撒諾美林)。
撒諾美林在美國專利NO.5,043,345(′345)中有介紹，它是具有蕈毒鹼活性的化合物，能用於治療阿爾茨海默氏病(早老性痴呆)。如專利′345介紹，撒諾美林能被製成固體形式供口服，製成栓劑供直腸用藥，或製成無菌的注射液，作為腸外用藥。該專利已提供了製備典型片劑的處方，但該專利卻沒有提到製備透過皮膚被患者吸收的撒諾美林膏藥製劑的可能性或打算。
本專利申請者已發現，本發明的透過皮膚被患者吸收的撒諾美林膏藥製劑，可獲得令人驚奇的有益的效果。本發明提供了一個治療阿爾茨海默氏病的方法，同通常與蕈毒鹼激動劑如撒諾美林有關的方法相比，本發明的方法副作用小得多。
本發明的皮膚吸收製劑，提供了活性成分的恆定劑量，使藥物活性物質的血漿濃度持續不變，使得患者樂意使用。
本發明的皮膚吸收撒諾美林膏藥製劑，含有有效劑量撒諾美林；此外，還有1-十二烷基氮雜環庚-2-酮(azone)，重量佔有0.1到10份；乙醇30到69.8份；水重量佔29到50份；丙二醇重量佔0到30份；羥丙纖維素HF重量佔1到5份。
本發明的皮膚吸收撒諾美林膏藥製劑，含有有效劑量的撒諾美林，及70到99.8％的丙烯酸酯粘合劑。在這種膏藥中。撒諾美林均勻分布於基質中。
此外，本發明的製劑，含有有效劑量的撒諾美林，還有重量上佔85到97份的乙醇，2到14.9份的羥丙纖維素HF。
最後，本發明提供的治療阿爾茨海默氏病的方法，是利用膏藥製劑，通過患者皮膚吸收撒諾美林。
這裡提到的「撒諾美林」是指其游離鹼、藥用鹽或其溶劑合物。而以游離鹼形式較好。本發明提供的經過皮膚吸收的撒諾美林膏藥製劑，具有驚人的優越性質。當病人服用撒諾美林片劑時，曾出現不良的類副交感神經的效應。本發明的專利申請者已發現，用本皮膚吸收的膏藥製劑，當維持藥物活性劑較高的血漿濃度時，仍能大大減少這種不良反應。
雖然這裡要求保護的，採用皮膚吸收的本膏藥製劑是撒諾美林比較好的經皮給藥方式，其它皮膚吸收的製劑，也可應用。經過皮膚或皮膚吸收給藥，近年來越來越變得實際可行，主要是由於藥物載體增加了藥物通過體表皮膚的滲透性。可能用於製備撒諾美林皮膚吸收膏藥製劑的試劑包括(但不限於此)二甲亞碸(美國專利NO.3,551,554)；各種1-取代的氮雜環烷-2-酮，如1-十二氮雜環庚-2-酮(azone)(美國專利Nos.4,562,075，4,405,616，4,326,893，和3,989,816)；糖酯與亞碸或氧膦組合(美國專利Nos.4,130,667，4,130,643，4,046,886，3,952,099，和3,896,238)；低級烷基醯胺(美國專利No.3,472,931)；某些脂族亞碸(美國專利No.3,903,256)；單油酸甘油酯、乙醇和肉豆蔻酸異丙酯組成的製劑(美國專利No.4,335,115)；由1-十二烷基氮雜環庚-2-酮與一個二醇或者與一個二級N-取代的氮雜環烷-2-酮組成的二無混合物(美國專利No.4,557,934)、一月桂酸聚乙二醇酯。(美國專利No.4,568,343)。美國專利Nos.3,551,554，4,562,075，4,405,616，4,326,893，3,989,816，4,130,667，4,130,643，4,046,886，3,952,099，3,896,238，3,472,931，3,903,256，4,335,115，4,557,934，和4,568,343，都作為本發明的參考。
本發明的皮膚吸收膏藥製劑，對於人類和動物都是適用的，即既用來作為人類醫藥亦用於獸醫，以增加藥物活性物質的皮膚吸收。這裡用「經皮(percutaneous)」這個詞，是指藥物透過皮膚(通常為完整皮膚)。
本發明的皮膚吸收製劑，使用時可能利用本領域中介紹過的各種裝置。例如，包括下述美國專利介紹的各種裝置，但不限於這些美國專利Nos.3,598,122，3,598,123，3,710,795，3,731,683，3,742,951，3,814,097，3,921,636，3,972,995，3,993,072，3,993,073，3,996,934，4,031,894，4,060,084，4,069,307，4,077,407，4,201,211，4,230,105，4,292,299，和4,292,303。其中每一專利均整體作為本發明的參考。按照本發明，在製劑時，可採用本領域中常規的某些藥用賦形劑。這些賦形劑包括成膠劑、膏基之類物質，但不限於此。
本發明的劑型中，應含有效劑量的撒諾美林。所謂「有效劑量」，是這樣計算出來的，含在膏藥中的撒諾美林量，在一定時間內，能使該藥在血液中的濃度，達到並維持滿足治療要求的水平。「有效劑量」大小取決於需要達到有效治療效果的藥理活性劑的量，根據膏藥特別的製劑，是用一張膏藥或同時用幾張膏藥，患者的年齡和表現的症狀。在任何特殊情況下，熟練的技術人員，都能採用傳統的劑量滴定技術來測定藥劑中所含撒諾美林的量。
採用有藥理學活性的撒諾美林的治療技術是這樣將含有藥劑和皮膚吸收製劑的膏藥貼於體表，使藥劑和有關成分，源源不斷地透過皮膚而吸收到體內。
皮膚吸收撒諾美林膏藥製劑之一是採用乙醇、水、1-十二烷基氮雜環庚-2-酮(azone)，有時還加丙二醇，以提高藥理活性的撒諾美林的透過皮膚的能力。如上所述，azone是已知的皮膚滲透增強劑，從化學上講是1-十二烷基氮雜環庚-2-酮。它可按美國專利No.4,316,893介紹的方法來製備。此專利亦作為參考。
權利要求各成分的製劑，可通過常規的方法來製備，例如將各成分簡單地放置到一起徹底混合。技術人員體會到，用除丙二醇以外的其它二醇。用除乙醇以外的其它醇(例如2-丙醇)，作為皮膚吸收撒諾美林膏藥製劑的組成是實用的。一個製劑只要達到體現本發明組合物的特徵的程度，那麼，這種製劑就被認為屬於本發明的範圍之內。
本發明的皮膚吸收撒諾美林膏藥製劑，含有效劑量的撒諾美林，重量佔0.1到10份的azone，重量30到69.8份的乙醇，重量佔29到50份的水，重量佔0到30份的丙二醇，重量佔1到5份的羥丙纖維素HF。各成分在膏藥中佔的份量的較好範圍是，1-十二烷基氮雜環庚-2-酮(azone)重量佔2到4份，乙醇重量佔30到55份，丙二醇重量佔0到20份，水重量佔35到45份，羥丙基纖維素HF重量佔2.5到3.5份。製劑的一個較好的實施例是製劑中不含丙二醇。
皮膚吸收膏藥中所含的有效劑量撒諾美林，直接分布於基質中，較好的基質應是對壓力敏感的粘附劑。
本發明皮膚吸收撒諾美林膏藥製劑中，包含有效劑量的撒諾美林及重量佔50到99.9％的丙烯酸粘附劑。丙烯酸粘附劑較好的含量範圍是約65-99.8％重量，更優選範圍是約佔70％到98％，其另一優選範圍是約80到98份重。該粘附劑市場上可以買到，例如從位於新澤西州(08807)的國立澱粉和化學公司購買，商品編號為80-1054(NationalStarch and Chemical Corporation，Bridgwater，New Jersey 08807，Catalog no.80-1054)。丙烯酸酯粘附劑通常在33％的乙酸乙酯/28％庚烷/34％異丙醇/5％甲苯內(均為重量百分數)含有48％的固體材料。
此外，本發明的皮膚吸收撒諾美林膏藥製劑，包含有效劑量的撒諾美林，重量佔85到97份的乙醇，2到14.9份的羥丙纖維素HF。羥丙纖維素HF是市場上可以買到的膠化劑，例如可以從Aqualon購買。熟練的技術人員也可以選擇其它適當的膠化劑。製劑的較好含量範圍是重量佔92到96份乙醇，2.5到3.5份羥丙纖維素HF或其它適當的膠化劑；或是重量上乙醇佔93到95份，膠化劑佔3到3.5份。
化合物撒諾美林可按美國專利No.5,043,345 Sauerberg等(′345)介紹的方法來製備。該專利列為參考。根據該專利公開的內容，撒諾美林可用於治療阿爾茨海默氏病，劇痛，青光眼，亦可用於促進哺乳動物的前腦和海馬部分的識別能力。
撒諾美林片劑製劑已用於治療不十分嚴重的阿爾茨海默氏病患者。但這種片劑製劑患者服用後，曾出現類副交感神經的不良反應。出乎意料，用本發明的權利要求的皮膚吸收撒諾美林製劑，使藥物活性物質達到並維持治療要求的血漿濃度時，這種不良反應卻減少了或完全被消除。
本發明提供的治療方法，與調節蕈毒鹼受體有聯繫。經過皮膚吸收撒諾美林，減少或消除了類副交感神經的不良反應。與調節蕈毒鹼受體有關的疾病狀態病例包括，識別能力的降低，阿爾茨海默氏病，以及劇痛，但不限制於此。較好的皮膚吸收膏藥製劑包括(但不限制於此)有效劑量的撒諾美林，1-十二烷基氮雜環庚-2-酮(azone)、乙醇、水，任選的丙二醇和羥丙纖維素HF；有效劑量的撒諾美林直接分布於基質中；有效劑量的撒諾美林和丙烯酸粘附劑；有效劑量的撒諾美林、乙醇和羥丙纖維素HF；以及在本發明中介紹過的有關製劑。
血漿濃度，採用技術人員所熟悉的氣相色譜方法來測定。技術人員可以自己建立適當的測定條件。下面建議一組氣相色譜測定條件30cm×0.25μum毛細管柱(例如J and W Scienlific)；氫氣流速3.2ml/min，氦氣流速14.3ml/min，空氣流速115.0ml/min。梯度柱溫90到270℃，檢測器溫度250℃進樣器溫度250℃。建議用氮一磷檢測器。技術人員應當了解，其它測定條件也是有效的，但上述建議的條件可作為他們選擇最恰當條件的一個指導。
適當的增強劑還可以是一些醇類，如1，2-丙二醇、1，3-丁二醇、1-十六醇、2-羥基脂肪醇類，2-辛基十二烷醇，2-丙醇、苄基醇、十六烷基十八烷醇、二甘醇、二丙二醇、十二烷醇、乙醇、丙三醇、己二醇、辛醇、油醇、Panthenol、苯乙醇、聚乙二醇或聚丙二醇。或者包括一些脂肪酸，如癸酸、亞油酸、月桂酸、肉豆蔻酸、正戊酸、壬酸；以及其它一些生理上能接受的低分子酸，例如3-苯基丙酸、乙酸、己二酸、苯甲酸，水楊酸(Salicyclicacid)或者對皮膚無損傷的這些酸的鹽類。
情況相似，脂肪酸的硫酸鹽和磺酸酯，如十六烷基硬脂基硫酸鈉，十二烷基硫酸鈉，也可以成功地被採用。分子式為[CH3(CH2)mCOO]nR的脂類，亦可加入製劑的組成中，式中m是8到16的整數，8到12更好；n是1或2，1更好；R是一個低級烷基(C1到C3的殘基)。但是一些化合物，如1，3-甘油二乙酸酯、癸酸或辛酸甘油三酯、己二酸二異丙酯、油酸乙酯、乙二醇(二-)硬脂酸酯、乙二醇單硬脂酸酯、羥基硬脂酸甘油酯、單硬酯酸甘油酯、氫化蓖麻油、油酸酯類，甘油三乙酸酯，以及鄰苯二甲酸酯類如鄰苯二甲酸二乙基酯、或者鄰苯二甲酸二(2-乙基己基)酯，亦可加入到製劑的組成中。
其它一些有利於藥物透過皮膚的化合物包括亞碸類，例如二甲亞碸或十二烷基甲基亞碸；醯胺類，例如，二乙基-間-甲苯甲醯胺，二甲基甲醯胺，脂肪酸二乙醇醯胺；N，N二甲基乙醯胺；胺類，例如，二乙醇胺或三乙醇胺；乙二醇衍生物類，如乙氧基化的蓖麻油，油醇/聚乙二醇-5-醚，聚乙二醇丙三醇醚，二甘醇單甲醚，二乙二醇單乙醚；萜烯和萜類化合物，如薄荷醇，百裡酚，桉樹腦，異冰片基乙酸酯、薴烯。最後，還有些化合物，並不屬於哪一種特定的化學分類，但熟練的技術人員都知道在工藝中可以採用，例如，二甲聚矽氧烷，角鯊烯，異山梨糖醇酸二甲酯，卵磷脂、甘糖醛(glycofurol)尿素和N-甲基吡咯烷酮。丙烯酸共聚物眾所周知，丙烯酸共聚物是比較特別的聚合物，它是由丙烯酸和甲基丙烯酸酯類同C1到C18的醇，二甲氨基乙醇，或其它適當的醇的成分，乙酸乙烯基酯，乙烯基吡咯烷酮，苯乙烯，丁二烯，丙烯腈，或其它帶有乙烯基的適當的化合物製成的。
下面的實施例是為了更充分地說明本發明的權利要求。實施例只是為了進一步說明本發明，而不是限制本發明的範圍。
例1皮膚吸收製劑中的游離鹼將0.5g撒諾美林游離鹼溶於9.25g乙醇中(200 proof)。在攪拌情況下，將0.75gl-十二烷基氮雜環庚-2-酮(azone)樣品和5.0g一份的丙二醇加到乙醇混合物中。再向混合物中加10g水。此時混合物呈混濁的懸浮體。最後加入0.75g羥丙纖維素，並攪拌使羥丙纖維素分散開。混合物靜置24小時。將2.0g上述製備的製劑樣品用注射器分散到儲液型皮膚吸收粘附系統中。時間 狗體內濃度給藥後小時數ng/ml血漿12 3 平均值+標準差0 00 0 0±03 19 11 1010.7±6.06 27 16 1619.7±4.59 26 17 1519.3±4.21216 13 1414.3±1.11512 10 1211.3±0.82478 108.3±1.12868 9 7.7±1.13247 8 6.3±1.54836 8 5.7±1.85404 5 3.0±1.87200 0 0±0例2不含聚乙二醇的皮膚吸收製劑將0.5g撒諾美林游離鹼樣品溶於13.0g乙醇中(200proof)。在攪拌情況下，向乙醇混合液中加入0.75gl-十二烷基氮雜環庚-2-酮(azone)樣品。再加入11.25g水，混合物呈透明的溶液。最後，加入0.75g羥丙纖維素，攪拌，直至羥丙纖維素分散開。將混合物靜置24小時。用注射器將2.0g上述製備的製劑樣品分散到儲液型皮膚吸收粘附系統內。時間 狗體內濃度給藥後小時數 ng/ml血漿1 2 3平均值+標準差0 0 0 00±03 1912411.7±5.36 2417615.7±6.49 1811411.0±4.912129 58.7±2.5159 8 36.7±2.3246 5 34.7±1.1289 4 04.3±3.2327 3 03.3±2.5483 0 32.0±1.2540 0 00±0720 0 00±0時間 猴體內濃度給藥後小時數 ng/ml血漿1 2 3平均值+標準差0 0 0 00±03 505965 58±5.36 445059 51±5.38 394545 43±2.51225424136±6.71525343722±11.82414131614.3±1.128128 8 9.3±1.6329 7 7 7.7±0.8485 5 4 4.7±0.4542 2 2 2±0720 0 0 0±0將膏藥貼到每隻恆河猴刮過毛的胸脯上。
例3皮膚吸收在凝膠中的撒諾美林將1.0g撒諾美林游離鹼溶於47.5g乙醇中(200-proof)。然後，在攪拌情況下，向乙醇溶液中加入1.5g羥丙纖維素膠化劑，攪拌，使之分散均勻。放置24小時。用注射器將2.0g上述製備的製劑樣品分散到儲液型皮膚吸收粘附系統中。
將上述製備的膏藥貼到大鼠身上。給藥後不同時間，將大鼠成對處死，鼠腦取出冷凍。測定腦中M1拮抗劑的配位體，3H-pirenzepine與蕈毒鹼受體的結合量。結合減少了，則表明藥或有活性的代謝產物在腦中的存在。若口服給藥，藥效延續不到6小時。對照組離體的pirenzepine結合百分數，6小時後為33％，12小時後為15％，24小時後為26％，48小時後為53％。貼過這種製劑膏藥後，血漿濃度如下表時間 平均血漿濃度(ng/ml)±標準差6 109.8±35.5312 152.4±30.1824 115.9±43.0248 28.07±5.995例4皮膚吸收在丙烯酸粘附劑中的撒諾美林將600mg撒諾美林游離鹼樣品溶於41.6g壓力敏感的丙烯酸粘附劑中(產品編號80-1054，國立澱粉和化學試劑公司，Bridgewater，New Jersey 08807)，用三輥滾軋機將混合物攪動混合2小時。採用能提供20密耳(mil)間隙的刀式塗布器將混合物沿著3密耳(mil)厚度的剝離襯墊塗布。這20密耳的間隙，在剝離襯墊上提供有效的20密耳厚度的製劑樣品塗布層。樣品在空氣中乾燥24小時，樣品就在聚酯襯墊上形成薄層。
按上述方法製備的膏藥貼到大鼠身上。給藥後經過不同時間，將大鼠成對處死，鼠腦取出冷凍。測定M1拮抗劑配位體，3H-pirenzepine，與腦中蕈毒鹼受體的結合量。結合量的減少就表明腦中有藥物或其代謝的活性物質的存在。口服給藥，藥效延續少於6個小時。對照組離體的pirenzepine結合百分數，6小時時為101％，12小時時為89％，24小時時為75％，48小時時為105％。
皮膚吸收撒諾美林製劑在丙烯酸粘合劑中的製備方法，基本上與前面介紹的各種膏藥製備方法一樣，只是製劑中每m2含有10.8g的撒諾美林(重量比18％)和每m2含有60g丙烯酸粘附劑(重量比82％)。每張膏藥25cm2，含有27.2mg撒諾美林游離鹼。膏藥貼在大鼠颳了毛的腹部和恆河猴颳了毛的胸部，貼24小時後去掉。
大鼠平均血漿濃度時間 (ng/ml)+標準誤差N-1.00 4.635±1.75032.00 7.198±0.98634.00 11.211±0.883 36.00 10.398±1.251 38.00 8.261±1.193310.009.576±0.000115.0012.284±3.107 318.009.435±1.540324.0010.870±0.319 330.000.522±0.2683在每個恆河猴颳了毛的胸部貼兩張那種粘附劑的膏藥，貼24小時後去掉。
猴的平均血漿濃度時間 (ng/ml)+標準誤差 N1.50 25.750±2.16033.00 35.467±1.84036.00 31.070±2.35239.00 31.300±1.578312.0030.230±3.413324.0027.037±1.868328.008.917±3.301 332.004.867±2.622 348.001.080±0.571 3每隻恆河猴子颳了毛的胸部，貼一張膏藥，貼24小時後去掉。
猴子的平均血漿濃度時間 (ng/ml)+平均誤差 N1.50 6.940±0.205 33.00 9.897±1.642 36.00 9.757±0.802 39.00 9.433±1.140 312.009.760±1.160 324.009.330±0.589 328.001.793±0.101 332.000.800±0.055 348.000.123±0.072 3例5皮膚吸收在丙烯酸粘附劑中的撒諾美林將9.0g撒諾美林游離鹼溶於91g丙烯酸粘附劑溶液中(固體含量50.0％，產品編號901-1052，國立澱粉和化學藥品公司，Zutphen，荷蘭)。將混合物至少攪拌半小時，然後塗布到矽氧烷化了的聚對苯二酸乙酯的剝離襯墊上(release liner)，塗層60g/m2(乾重)。這個溼的塗布層室溫下乾燥30分鐘，再50℃乾燥10分鐘。在1密耳厚度的聚對苯二酸乙酯襯墊上成層。
截取約5cm2的檢驗樣品，在皮層很厚的豬耳朵上做體外皮膚滲透試驗(37℃，Franz型擴散細胞；磷酸緩衝液pH4.4作為接受液)。24小時後，發現撒諾美林的平均積累滲透量為46μg(n＝3)。
例6皮膚吸收在丙烯酸粘附劑中的撒諾美林將14.3g撒諾美林游離鹼溶於85.7g的丙烯酸粘附溶液中(固體含量50.0％，產品編號901-1052，國立澱粉和化學藥品公司，Zutphen，荷蘭)。
將混合物至少攪拌30分鐘，然後塗到4密耳厚的矽氧烷化了的聚對苯二酸乙酯剝離襯墊，得到60g/m2的塗層(乾重)。將溼塗層在室溫下乾燥30分鐘，再在50℃下乾燥10分鐘。樣品在1密耳厚的聚對苯二酸乙酯襯墊上形成薄層。
截取5cm2的膏藥樣品，在皮層很厚的豬耳朵上作體外皮膚滲透試驗(Franz型擴散細胞，37℃；pH5.5的磷酸緩衝液作為接受液)。24小時後，平均累積滲透撒諾美林是102μg(n＝3)。
例7皮膚吸收在丙烯酸粘附劑中的撒諾美林18.0g撒諾美林游離鹼溶於82g丙烯酸粘附劑溶液中(固體含量50.0％，產品編號901-1052，國立澱粉和化學藥品公司，Zutphen，荷蘭)。混合物至少攪拌半小時，然後塗於4密耳厚的矽氧烷化了的聚對苯二酸乙酯剝離襯墊上，得到60g/m2的塗層(乾重)。溼塗層在室溫下乾燥30分鐘。然後50℃下乾燥10分鐘。樣品在1密耳厚的聚甲基丙烯酸共聚物襯墊上，形成薄層。
截取5cm2的膏藥樣品，在皮層很厚的豬耳朵上作體外皮膚滲透試驗(Franz型擴散細胞，37℃；pH5.5磷酸緩衝液作接受液)。24小時後，撒諾美林平均積累滲透量(n＝2)是332μg。
例5到7表明了撒諾美林滲透率對藥物濃度的依賴性。
按照Fick定律，擴散率(或滲透率)將隨藥物濃度的增加呈線性增加。然而下面的以實施例為根據的結果，表現了意想不到的增加。乾燥粘附基質中撒諾美林 24小時後滲透量(pg/cm2)濃度(％，w/w)18 46 (例5)28.5 102 (例6)36 332 (例7)上述數值是自粘附劑中藥物透明溶液得到的。遺憾的是，在這種聚合物中，飽和值約是23-28％(w/w)，這就限制了對高度富集撒諾美林製劑的特別優越性的利用。從這些意外的結果可以得出，為了得到最好的療效，最佳的製劑是含有接近飽和的，飽和的或甚至過飽和量的撒諾美林。
權利要求
1.皮膚吸收撒諾美林(xanomeline)膏藥製劑，含有有效劑量的活性成分撒諾美林，1-十二烷基氮雜環庚-2-酮(azone)在重量上佔約0.1到10份，乙醇佔約30到69.8份，水在重量上佔約29到50份，丙二醇在重量上佔約0到30份，膠化劑在重量上佔約1到5份。
2.權利要求1的皮膚吸收膏藥製劑，其中含有丙二醇在重量上佔0份。
3.權利要求1到2的皮膚吸收撒諾美林膏藥製劑，其中的膠化劑是羥丙纖維素HF。
4.皮膚吸收撒諾美林膏藥製劑，其中含有有效劑量的活性成分撒諾美林及約88％到99.8％的丙烯酸酯粘附劑。
5.權利要求4的皮膚吸收撒諾美林膏藥製劑，其中含有約80-98％的丙烯酸粘附劑。
6.皮膚吸收撒諾美林膏藥製劑，其中含有有效劑量的活性物質撒諾美林，含乙醇在重量上佔約80到97份，膠化劑約2-20份。
7.權利要求6的皮膚吸收撒諾美林膏藥製劑，其中含乙醇約85到97份重，膠化劑約2到15份重。
8.權利要求6到7的皮膚吸收撒諾美林膏藥製劑，其中膠化劑是羥丙纖維素HF。
9.用權利要求1到8中任一項權利要求中的膏藥製劑用於治療需要調整蕈毒鹼受體有關的症狀的經皮吸收的撒諾美林。
10.權利要求9的的製劑，其中症狀是識別能力降低。
11.權利要求9的的製劑，其中症狀是阿爾茨海默氏病。
12.皮膚吸收膏藥製劑，其中含有有效劑量活性成分撒諾美林。
13.權利要求12的膏藥製劑，其中撒諾美林直接分布於基質中。
14.權利要求12到13的膏藥製劑，其中基質包括壓力敏感的粘附劑。
15.權利要求12到14的膏藥製劑，其中壓力敏感粘附劑是丙烯酸粘附劑。
16.權利要求12到14的膏藥製劑，其基質含有壓力敏感的粘附劑，該粘附劑選自下列物質丙烯酸和甲基丙烯酸的烷基酯聚合物和共聚物，其中烷基含有1到18個碳原子；乙酸乙烯基酯與乙烯或與前面提到的丙烯酸和甲基丙烯酸酯，聚乙烯吡咯烷酮中任何一個的athylen-共聚物；以及乙烯基吡咯烷酮，乙酸乙烯基酯，或與前面提到的丙烯酸和甲基丙烯酸酯中的任一個的共聚物。
17.如權利要求12到16的皮膚吸收膏藥製劑，還含有滲透增強劑。
18.如權利要求17的皮膚吸收膏藥製劑，在重量上，相對於基質，撒諾美林和基質中的其它成分的總量(除去增強劑本身)，增強劑佔0.1到10份。
19.如權利要求17到18的皮膚吸收膏藥製劑，其中滲透增強劑是1-十二烷基氮雜環庚-2-酮(azone)。
20.如權利要求12到19的皮膚吸收膏藥製劑，其中撒諾美林的含量，相對於基質總重量是0.1到35％。
全文摘要
本發明提供用撒諾美林(xanomeline)經皮吸收製劑治療阿爾茨每默氏病的方法,還提供所期望的經皮吸收的(撒諾美林)膏藥製劑。
文檔編號A61F13/00GK1179710SQ96192917
公開日1998年4月22日 申請日期1996年1月16日 優先權日1996年1月16日
發明者F·P·拜馬斯特爾, M·霍爾斯特曼, H·E·沙龍, L·A·思普萊, K·H·瓦利爾 申請人:伊萊利利公司