肚痛製劑及新的製備方法
2023-08-10 22:36:06
專利名稱：肚痛製劑及新的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種中藥組合物及其製備工藝，特別涉及一種治療停寒氣滯，腹中冷痛，胸脅脹悶，嘔逆吐酸的製劑組方及其製備工藝。
背景技術：
停寒氣滯，腹中冷痛，胸脅脹悶，嘔逆吐酸是臨床常見的症狀。目前，治療此類疾病的中西藥很多，中藥多用肚痛丸。但實踐中，肚痛丸的不足之處在於製備工藝陳舊，劑型為水蜜丸，使用不便，給老、幼和吞咽困難的病人帶來不少麻煩。本發明採用高效提取技術，對肚痛丸製劑進行了改造，改造過程克服了中藥製劑在劑型改造過程中面臨的困難，如吸溼，不穩定，工藝繁瑣等缺陷，經過篩選和工藝摸索，在中藥配方不變的情況下，製備出了一種具有快速治療作用的中藥新製劑。
本方中藥物以溫理藥和理氣藥為主，輔以化溼藥，改變製備工藝後的製劑較之先前工藝更能夠集藥物之精華和厚放，易於溶解和吸收，療效快，用藥時間短，因此，療效更理想。
本發明的目的是提供一種治療範圍廣、易接受、易吸收、高效、低劑量、無副作用的中藥製劑及其製備工藝。
發明內容
本發明涉及一種中藥製劑的組方及其製備工藝，其特徵在於每1000個劑量單位的製劑由以下配比的原料和輔料組成豆蔻(去殼)25～1000份 乾薑50～2000份 砂仁25～1000份蓽茇10～400份厚樸(姜制)25～1000份 罌粟殼10～400份肉桂25～1000份 枳實(麩炒)50～2000份 木香50～2000份烏藥25～1000份優選豆蔻(去殼)50份 乾薑100份砂仁50份蓽茇20份厚樸(姜制)50份 罌粟殼20份肉桂50份枳實(麩炒)100份 木香100份烏藥50份以上組成中，藥的重量是以生藥計算的，每1份可以是1克，也可以是公斤或噸，如果用克為單位，該配方組成可製成藥物製劑1000劑。所述1000劑指，製成的成品藥物製劑，如製成軟膠囊製劑1000粒，顆粒劑1000g等，作為顆粒劑也可以製成大包裝，如100-500袋，具體可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作為1次服用劑量。
以上組成，可製成50-1000次服用劑量的製劑，如作為顆粒劑，製成125袋，每次服用1-2袋，共可服用62.5-125次。
以上組成是按重量作為配比的，在生產時可按照相應比例增大或減少，如大規模生產可以以公斤為單位，或以噸為單位，小規模生產也可以以毫克為單位，重量可以增大或者減小，但各組成之間的生藥材重量配比的比例不變。
上述配比的中藥原料經過本發明的新工藝進行提取加工，得到本發明的製劑的藥物活性成分，根據需要加入適宜的賦形劑製成適合藥用的任何一種製劑形式，該製劑可以是滴丸、軟膠囊、顆粒劑、咀嚼片、片劑、膠囊劑或丸劑。
以上所述本發明的新工藝包括以下步驟方法a(1)取罌粟殼，置於容器中，加入甲醇∶水(1∶1)的水溶液適量，超聲提取一定時間，放至室溫，加甲醇∶水(1∶1)溶液至刻度，搖勻，過濾，取濾液，回收即得；(2)其餘藥材，採取超臨界萃取法(SPE-CO2)進行提取，粉碎成粗粉(過40目篩)，置超臨界CO2萃取釜中，調節壓力25MPa，溫度50℃，流量30kg·h-1，提取時間2h，收集萃取物，用β-CD包合，備用。
以上提取物合在一起為本發明的製劑的藥物活性成分，該活性成分適合於製備本發明的滴丸和軟膠囊製劑。
方法b(1)取除罌粟殼外的藥材，採取水蒸氣蒸餾法進行提取，至揮髮油不再增加為止，用β-CD包合，備用；(2)取罌粟殼，粉碎成細粉，入藥。
以上提取物合在一起為本發明的製劑的藥物活性成分，該活性成分適合於製備本發明的除滴丸和軟膠囊製劑以外的其他劑型。
以上方法得到的本發明的製劑的藥物活性成分經過進一步加工，即可製備成本發明的製劑。
本發明的製劑，不同劑型方法不同，以下為幾種優選劑型的製備方法。
(1)滴丸的製備本發明的滴丸，其中活性成分與輔料的比例為1∶0.5～10，優選的比例為1∶1～4，最優選的比例為1∶3。以上所述輔料具體為聚乙二醇分子量在400至10000之間的聚乙二醇以及它們的混合物、如聚乙二醇400(PEG400)，聚乙二醇2000，聚乙二醇4000，聚乙二醇6000，或者它們的混合物，或其它適宜製成滴丸的其他輔助成分如甘油、明膠、或者硬質酸鈉等。
本發明的滴丸的製備採取以下步驟①準備好下述原料活性成分、輔料和/或其它非活性組分；②將上述原料混合均勻；③加熱化料，移入滴丸機的滴灌，藥液通過滴頭滴入液體低溫液體石蠟中，除去液體石蠟，選丸，即得。
(2)軟膠囊的製備本發明的軟膠囊製劑為活性成分和可藥用的有機溶劑以及製造軟膠囊殼的材料組成。
其中的有機溶劑選自聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油，其中製造軟膠囊殼的材料是明膠或阿拉伯膠、水、增塑劑和防腐劑，軟膠囊殼中明膠或阿拉伯膠與增塑劑的重量比為1.0∶0.4～1.0，明膠與水的重量比為1.0∶0.8～1.2。
其中活性成分和可藥用的有機溶劑之間的重量配比為每粒軟膠囊中活性成分的含量是50mg-500mg。
本發明的製劑的製備方法，經過以下步驟A.取明膠，甘油，純水，加熱溶膠，加適量防腐劑，製備膠皮；B.取活性成分溶於有機溶劑，加適量水，經軟膠囊機製備成軟膠囊。
(3)顆粒劑的製備步驟如下將上述所得提取物，加入一定量的矯味劑、填充劑、潤滑劑，制粒，即得顆粒。
(4)咀嚼片的製備方法如下將上述所得提取物，加入一定量的矯味劑、填充劑、潤滑劑，制粒，乾燥，壓片，即得咀嚼片。
顆粒劑、咀嚼片製備中所述的填充劑選自乳糖、蔗糖、糊精、澱粉、微晶纖維素、甘露醇、預膠化澱粉、山梨醇、木糖醇等中的一種或幾種的混合物；所述的矯味劑選自香草、櫻桃、葡萄、桔子、檸檬、薄荷、草莓、香蕉、菠蘿、水蜜桃香精、麥芽糖醇、糖精鈉、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中幾種的混合物；適宜的潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、微粉矽膠等其中的一種或多種。
以下通過實驗數據說明本發明的有益效果為了證明改變工藝後的臨床可行性，我們對該藥物進行了其主要藥效學、毒理學研究，觀察其治療作用，為臨床提供實驗依據。
(一)對實驗性大鼠胃潰瘍作用的研究1、方法1.1動物分組及模型的製備水浸一束縛法大鼠胃潰瘍模型的製備取SD大鼠50隻，雌雄各半，體重180～220g，適應性飼養一周，稱重後按體重大小編號，隨機分為5組正常對照組、損傷模型組、胃樂組、工藝①浸膏組、工藝②浸膏組，每組10隻。正常組常規飼養，餘四組分別灌服蒸餾水1ml/100g，胃樂藥液(0.324g/kg)，工藝①浸膏組(9mg/kg)，工藝②浸膏組(27mg/kg)，每日一次，共7天。於給藥第6天嚴格禁食24小時，可自由飲水，活動不受限制，實驗前1小時禁水，正常對照組，禁食24小時後斷頭取血，開腹取胃。其餘4組大鼠在末次給藥30分鐘後，乙醚淺麻下束於應激板上，待清醒後置於應激池中，應激4小時後取出，斷頭取血，開腹取胃。
胃潰瘍模型取各組胃標本由腺胃部向胃內注入生理鹽水6ml，並將其浸入1％甲醛溶液中固定，10分鐘後沿胃大彎剪開胃，記錄UI，分別計算潰瘍抑制率及潰瘍癒合百分率。然後置於10％中性甲醛溶液中固定24小時，於胃黏膜損傷明顯處取0.5cm×1.0cm組織塊，石蠟包埋，石蠟切片機行4um切片，HE染色，觀察黏膜組織學改變。
水浸-束縛法胃潰瘍大鼠UI判定按Guth標準記分；醋酸燒灼型胃潰瘍大鼠UI用潰瘍的最長徑和最短徑的均值表示。潰瘍抑制百分率(模型組UI-用藥組UI)/模型組UI×100％。潰瘍癒合百分率(模型組潰瘍直徑均值總合-治療組潰瘍直徑均值總合)/模型組潰瘍直徑均值總合×100％。
1.2統計學分析所有數據均用x±s表示，採用單因素方差分析，t檢驗，q檢驗，相關分析，數據採用SPSS10.0軟體系統進行處理，P＜0.05為有顯著性差異，P＜0.01為有極顯著性差異。
2、結果2.1對大鼠胃潰瘍組織形態的影響，結果見表1。
表1對大鼠胃潰瘍模型UI的影響(x±s)
注與模型組比較**P＜0.01，與胃樂組比較#P＜0.01
2.2對實驗性大鼠胃潰瘍血清SOD活力和MDA含量的影響，見表2。
表2對實驗性大鼠胃潰瘍血清SOD活力和MDA含量的影響
與正常對照組比較**P＜0.01，*P＜0.05，與損傷模型組比較##P＜0.01，#P＜0.05。
胃潰瘍大鼠模型組SOD活力較正常對照組明顯降低(P＜0.01)，工藝①浸膏組較工藝②浸膏組、胃樂組SOD活力較模型組顯著升高(P＜0.01或P＜0.05)，工藝①浸膏組較工藝②浸膏組、胃樂組有所升高，但無顯著性差異(P＞0.05)。模型組的MDA含量較正常對照組明顯升高(P＜0.01)，浸膏組、胃樂組MDA含量較模型組明顯下降，有顯著性差異(P＜0.01或P＜0.05)，三組之間差異不顯著(P＞0.05)。
(二)毒理研究急性毒性試驗表明，大鼠灌胃本發明提取物未能測出LD50。
長期毒性試驗大鼠分組，本發明提取物灌胃，每日三次，連注90d，結果，給藥組大鼠與對照組大鼠在活動、採食、飲水、體重及實質臟器病理檢查和病理組織學等多項觀測指標進行檢測，試驗結果均未發現任何毒副反應；血象及肝腎功能指標與對照組均無明顯差異。
本藥物的血管刺激性、過敏和溶血試驗均呈陰性。
綜上所述，本發明製劑，特別是本發明的滴丸製劑和軟膠囊製劑是一種優良的治療停寒氣滯，腹中冷痛，胸脅脹悶，嘔逆吐酸的藥物，且改變製備工藝，能夠明顯增強其溫中散寒，理氣止痛等臨床療效，加之無明顯的毒性，長期應用安全。因此，值得臨床進一步推廣應用。
具體實施例方式以下通過實施例進一步說明本發明，包括但不限於下列實施例。
實施例1本發明滴丸的製備方法處方豆蔻(去殼)250g乾薑500g砂仁250g
蓽茇100g厚樸(姜制)250g 罌粟殼100g肉桂250g枳實(麩炒)500g 木香500g烏藥250gPEG400 50g製成 1000丸製備方法(1)取罌粟殼，置於容器中，加入甲醇∶水(1∶1)的水溶液適量，超聲提取一定時間，放至室溫，加甲醇∶水(1∶1)溶液至刻度，搖勻，過濾，取濾液，回收即得；(2)其餘藥材，採取超臨界萃取法(SPE-CO2)進行提取，粉碎成粗粉(過40目篩)，置超臨界CO2萃取釜中，調節壓力25MPa，溫度50℃，流量30kg·h-1，提取時間2h，收集萃取物，用β-CD包合，備用；(3)將上述所得提取物，加入處方量的PEG400，放入容器中加熱溶解，振搖，使溶化成均勻的溶液，置入儲液罐內。保持80℃的滴制溫度，並控制滴速，冷凝液為液體石蠟，滴制即得。
實施例2本發明軟膠囊的製備方法處方豆蔻(去殼)250g 乾薑500g 砂仁250g蓽茇100g 厚樸(姜制)250g 罌粟殼100g肉桂250g 枳實(麩炒)500g 木香500g烏藥250g PEG400 50g製成 1000粒製備方法(1)取罌粟殼，置於容器中，加入甲醇∶水(1∶1)的水溶液適量，超聲提取一定時間，放至室溫，加甲醇∶水(1∶1)溶液至刻度，搖勻，過濾，取濾液，回收即得；(2)其餘藥材，採取超臨界萃取法(SPE-CO2)進行提取，粉碎成粗粉(過40目篩)，置超臨界CO2萃取釜中，調節壓力25MPa，溫度50℃，流量30kg·h-1，提取時間2h，收集萃取物，用β-CD包合，備用；(3)將上述所得提取物，加入適量的PEG400混合併粉碎，然後加入餘量的PEG400，即得藥液。另按一定處方配明膠液備用。控制適宜的條件，滴入冷卻劑(液體石蠟)中，即得。
實施例3
本發明顆粒劑的製備方法處方豆蔻(去殼)1000g乾薑2000g 砂仁1000g蓽茇400g 厚樸(姜制)1000g 罌粟殼400g肉桂1000g 枳實(麩炒)2000g 木香2000g烏藥1000g製成 1000g製備方法取除罌粟殼外的藥材，採取水蒸氣蒸餾法進行提取，至揮髮油不再增加為止，用β-CD包合，備用；取罌粟殼，粉碎成細粉，與上述藥粉及加入阿斯巴坦5.0g、糊精450.0g，制粒，乾燥，噴入香精5.0g，即得顆粒1000g。
實施例4本發明咀嚼片的製備方法處方豆蔻(去殼)250g乾薑500g 砂仁250g蓽茇100g 厚樸(姜制)250g 罌粟殼100g肉桂250g 枳實(麩炒)500g 木香500g烏藥250g製成 1000片製備方法取除罌粟殼外的藥材，採取水蒸氣蒸餾法進行提取，至揮髮油不再增加為止，用β-CD包合，備用；取罌粟殼，粉碎成細粉，與上述藥粉及加入阿斯巴坦3.0g、甘露醇65.0g、制粒，乾燥，加入硬脂酸鎂3.0g，混勻，壓片，即得咀嚼片1000片。
權利要求
1.一種中藥組合物，其特徵在於每1000個劑量單位由下述重量配比的原料製成豆蔻(去殼)25～1000份 乾薑50～2000份砂仁25～1000份蓽茇10～400份 厚樸(姜制)25～1000份 罌粟殼10～400份肉桂25～1000份枳實(麩炒)50～2000份 木香50～2000份烏藥25～1000份
2.權利要求1的複方製劑，其特徵在於，每1000個劑量單位由下述重量配比的原料製成豆蔻(去殼)50份乾薑100份 砂仁50份蓽茇20份 厚樸(姜制)50份罌粟殼20份肉桂50份 枳實(麩炒)100份 木香100份烏藥50份
3.權利要求1或2的任何一項中藥製劑，是滴丸、軟膠囊、顆粒劑、咀嚼片、片劑、膠囊劑或丸劑。
4.權利要求3的中藥製劑，經過對所述原料進行提取加工，得到活性成分，根據需要加入適宜的輔料製成。
5.權利要求4的中藥製劑，其特徵在於，所述活性成分經過以下步驟製備方法a(工藝①)(1)取罌粟殼，置於容器中，加入甲醇∶水(1∶1)的水溶液適量，超聲提取一定時間，放至室溫，加甲醇∶水(1∶1)溶液至刻度，搖勻，過濾，取濾液，回收即得；(2)其餘藥材，採取超臨界萃取法(SPE-CO2)進行提取，粉碎成粗粉(過40目篩)，置超臨界CO2萃取釜中，調節壓力25MPa，溫度50℃，流量30kg·h-1，提取時間2h，收集萃取物，用β-CD包合，備用。以上提取物合在一起為本發明的製劑的藥物活性成分，該活性成分適合於製備本發明的滴丸和軟膠囊製劑。方法b(工藝②)(1)取除罌粟殼外的藥材，採取水蒸氣蒸餾法進行提取，至揮髮油不再增加為止，用β-CD包合，備用；(2)取罌粟殼，粉碎成細粉，入藥。以上提取物合在一起為本發明的製劑的藥物活性成分，該活性成分適合於製備本發明的除滴丸和軟膠囊製劑以外的其他劑型。
6.權利要求5的中藥製劑，其特徵在於所述滴丸，其中活性成分與輔料的比例為1∶0.5～10，所述輔料為分子量在400至10000之間的聚乙二醇以及它們的混合物，選自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它們的混合物。其製備方法是將藥物活性成分與適宜輔料於60-115℃混合均勻後，調節滴頭大小以控制滴丸重量，以二甲基矽油或液體石蠟為冷卻劑滴制而成，冷卻劑溫度為-10-5℃。
7.權利要求5的中藥製劑，其特徵在於所述軟膠囊，其內容物由活性成分和適當的基質組成，其中每粒軟膠囊中活性成分的含量是50mg-500mg，；其中的基質選自聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油、動物油等其中的一種或幾種。其製備方法是將藥物活性成分與適宜輔料混合均勻，得到均勻的混懸液和/或溶液，調節內容物重量，壓制，乾燥即可。
8.權利要求5的中藥製劑，其特徵在於顆粒劑的製備步驟如下將上述所得提取物，加入一定量的矯味劑、填充劑、潤滑劑，制粒，即得顆粒。咀嚼片的製備方法如下將上述所得提取物，加入一定量的矯味劑、填充劑、潤滑劑，制粒，乾燥，壓片，即得咀嚼片。
9.權利要求8的中藥製劑，其特徵在於所述的填充劑選自乳糖、蔗糖、糊精、澱粉、微晶纖維素、甘露醇、預膠化澱粉、山梨醇、木糖醇等中的一種或幾種的混合物；所述的矯味劑選自香草、櫻桃、葡萄、桔子、檸檬、薄荷、草莓、香蕉、菠蘿、水蜜桃香精、麥芽糖醇、糖精鈉、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中幾種的混合物；適宜的潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、微粉矽膠等其中的一種或多種。
10.權利要求1-9任何一項中藥製劑的製備方法，其特徵在於，經過以下步驟對所述中藥原料進行提取加工，得到活性成分，加入適宜的輔料製成；其中所述活性成分經過以下步驟製備方法a(1)取罌粟殼，置於容器中，加入甲醇∶水(1∶1)的水溶液適量，超聲提取一定時間，放至室溫，加甲醇∶水(1∶1)溶液至刻度，搖勻，過濾，取濾液，回收即得；(2)其餘藥材，採取超臨界萃取法(SPE-CO2)進行提取，粉碎成粗粉(過40目篩)，置超臨界CO2萃取釜中，調節壓力25MPa，溫度50℃，流量30kg·h-1，提取時間2h，收集萃取物，用β-CD包合，備用。以上提取物合在一起為本發明的製劑的藥物活性成分，該活性成分適合於製備本發明的滴丸和軟膠囊製劑。方法b(1)取除罌粟殼外的藥材，採取水蒸氣蒸餾法進行提取，至揮髮油不再增加為止，用β-CD包合，備用；(2)取罌粟殼，粉碎成細粉，入藥。以上提取物合在一起為本發明的製劑的藥物活性成分，該活性成分適合於製備本發明的除滴丸和軟膠囊製劑以外的其他劑型。所述滴丸，其中活性成分與輔料的比例為1∶0.5～10，所述輔料為分子量在400至10000之間的聚乙二醇以及它們的混合物，選自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它們的混合物。其製備方法是將藥物活性成分與適宜輔料於60-115℃混合均勻後，調節滴頭大小以控制滴丸重量，以二甲基矽油或液體石蠟為冷卻劑滴制而成，冷卻劑溫度為-10-5℃。所述軟膠囊，其內容物由活性成分和適當的基質組成，其中每粒軟膠囊中活性成分的含量是50mg-500mg，；其中的基質選自聚乙二醇.400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油、動物油等其中的一種或幾種。其製備方法是將藥物活性成分與適宜輔料混合均勻，得到均勻的混懸液和/或溶液，調節內容物重量，壓制，乾燥即可。
全文摘要
本發明涉及一種中藥製劑的組方及其製備工藝，特別涉及一種治療停寒氣滯，腹中冷痛，胸脅脹悶，嘔逆吐酸的製劑組方及其製備工藝。其特徵在於，每1000個劑量單位的製劑由以下配比的原料和輔料組成豆蔻(去殼)25～1000份、乾薑50～2000份、砂仁25～1000份、蓽茇10～400份、厚樸(姜制)25～1000份、罌粟殼10～400份、肉桂25～1000份、枳實(麩炒)50～2000份、木香50～2000份、烏藥25～1000份；優選豆蔻(去殼)50份、乾薑100份、砂仁50份、蓽茇20份、厚樸(姜制)50份、罌粟殼20份、肉桂50份、枳實(麩炒)100份、木香100份、烏藥50份。該製劑的原料為國家標準肚痛丸處方上的藥材。本發明通過製備工藝①和②將藥材製成包括滴丸和軟膠囊製劑在內的各種劑型。
文檔編號A61K9/48GK1742978SQ200510105350
公開日2006年3月8日 申請日期2005年9月23日 優先權日2005年9月23日
發明者劉露, 嚴軼東 申請人:北京阜康仁生物製藥科技有限公司