含有萬古黴素的結腸靶向微丸及其製備方法
2023-07-08 11:29:56 1
專利名稱：：含有萬古黴素的結腸靶向微丸及其製備方法
技術領域：
：本發明涉及一種以萬古黴素為活性成分的結腸靶向微丸，用於治療由於長期服用廣譜抗生素所致難辨梭狀桿菌引起的偽膜性結腸炎。
背景技術：
：難辨梭狀桿菌是一種以芽孢形式存在、產毒的革蘭氏陽性厭氧菌，隨著廣譜抗生素的廣泛使用，由抗生素引起的難辨梭狀桿菌性結腸炎日益增多。目前用於治療難辨梭狀桿菌性結腸炎的藥物主要有甲硝唑和萬古黴素，兩者治癒率均在85%以上，萬古黴素療效略好於甲硝唑，但由於甲硝唑價格便宜且臨床易獲得，因此甲唑以成為臨床用於治療難辨梭狀桿菌性結腸炎的首選藥物。隨著甲硝唑在臨床上的廣泛使用，其耐藥性日益嚴重，導致其治療難辨梭狀桿菌性結腸炎的療效逐步減退。對於甲硝唑治療無效的難辨梭狀桿菌性結腸炎的治療，唯一有效的途徑是通過口服萬古黴素進行治療。萬古黴素(Vancomycin)是由東方鏈黴菌菌株產生的一種糖肽類窄譜抗生素。主要對革蘭氏陽性菌有效，如金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌(包括耐甲氧西林菌株)以及鏈球菌(包括化膿性鏈球菌、肺炎鏈球菌、、無乳鏈球菌、草綠色鏈球菌)、棒狀桿菌、梭狀芽孢桿菌(對難辨梭狀芽孢桿菌高度敏感)、放線菌、鏈球菌屬、牛鏈球菌、腸球菌、類白喉菌等。對革蘭氏陰性桿菌、分支桿菌或真菌無效。萬5古黴素通過抑制細菌細胞壁的合成而發揮速效殺菌作用。萬古黴素口服後胃腸道吸收差，肌肉注射可引起局部疼痛，因此目前萬古黴素主要製成靜脈注射給藥。由於萬古黴素口服後在胃腸道幾乎不吸收，因此在糞便中濃度高，故對難辨梭狀桿菌性結腸炎的局部治療有顯著療效，口服萬古黴素主要應用於甲硝唑治療無效的難辨梭狀桿菌性結腸炎。目前市場上尚無口服萬古黴素製劑供應，所以如需口服，可將注射用萬古黴素用蒸餾水溶解後口服，但是這種給藥方式使萬古黴素在腸道給腸球菌提供廣泛而長時間的耐藥環境，從而易導致耐萬古黴素的腸球菌(VRE)的出現。微丸製劑屬於多單元劑型，具有受生理因素影響小、胃腸道分布廣、釋藥變異小、與胃腸道黏膜接觸面積大等有點，特別適用於胃腸道局部治療給藥。
發明內容根據本發明的一方面，本發明提供了一種以萬古黴素為活性成分的結腸耙向微丸製劑，該微丸製劑通過將活性成分萬古黴素定位釋放於作用靶部位結腸，不僅提高了療效，更重要的是避免了活性成分萬古黴素暴露在非作用部位胃、十二指腸及小腸等部位，從而有效降低了耐萬古黴素腸球菌(VRE)的發生率，目前尚未見有關萬古黴素結腸耙向微丸的相關報導。本發明含有萬古黴素的結腸靶向微丸，由不含活性成分的空白丸芯、含活性成分萬古黴素的塗藥層、以及結腸腸溶性包衣層構成。其中，所述塗藥層包括萬古黴素0.525wt^、抗粘劑220wt%和丙烯酸甲酯共聚物5597.5wt.%。其中，所述萬古黴素包括萬古黴素的鹽類、和萬古黴素的衍生物。所述萬古黴素的鹽類為鹽酸萬古黴素；所述萬古黴素的衍生物為鹽酸去甲萬古黴素。其中，所述結腸腸溶性包衣層包括丙烯酸甲酯共聚物2597.5wt%、抗粘劑0.560wt^和增塑劑215wt.%。所述塗藥層或結腸腸溶包衣層中的抗粘劑優選用滑石粉；所述結腸腸溶包衣層中的增塑劑可選用檸檬酸三乙酯、癸二酸二乙酯或1，2-丙二醇，優選檸檬酸三乙酯。其中，所述空白丸芯為蔗糖型藥用微丸。本發明優選下列物料和配比製備-塗藥層(重量百分比)萬古黴素515wtX，抗粘劑510wt.%，丙烯酸甲酯共聚物7590wt^。結腸腸溶包衣層(重量百分比)丙烯酸甲酯共聚物4094wt.%、抗粘劑l50wt^、增塑劑510wtX。最優選為塗藥層(重量百分比)萬古黴素10wt^X、抗粘劑8wt^、丙烯酸甲酯共聚物82wt.%。結腸腸溶包衣層(重量百分比)丙烯酸甲酯共聚物60wt.%、抗粘劑30wt.%、增塑劑10wt%。為達到較好的成品質量，塗藥層、結腸腸溶包衣層與空白丸芯的之間要保持一定的重量比。塗藥層應是空白丸芯的130wt.%，更優選是空白丸芯的520wt.%，最優選是空白丸芯的10wt^。結腸腸溶包衣層應是空白丸芯的560wt^，更優選是空白丸芯的830wtX,更優選是空白丸芯的15wt^。根據本發明的另一方面，本發明含有萬古黴素結腸耙向微丸的製備方法優選流化床包衣方法製備，但不僅限於此，其流化床包衣製備方法如下(1)在室溫下，按所述的重量百分比稱取萬古黴素、抗粘劑和丙烯酸甲酯共聚物等塗藥層各物料；(2)將萬古黴素加入到適量的水中溶解完全，再加入抗粘劑用高剪勻化機勻化10分鐘製成水分散混懸液，將該混懸液緩慢加入到前述稱取的丙烯酸甲酯共聚物中，同時用普通攪拌機中速攪拌45分鐘混合，得到混合液，將該混合液過80目篩，製備成塗藥用水分散混懸液；(3)按所述的重量百分比稱取丙烯酸甲酯共聚物、抗粘劑和增塑劑；(4)將抗粘劑和增塑劑分散於適量的水中用高剪切勻化機勻化10分鐘製成水分散混懸液，然後將該混懸液在攪拌下緩慢加入到前述稱取的丙烯酸甲酯共聚物中，同時用普通攪拌機中速攪拌45分鐘混合，得到混合液，將該混合液過80目篩，製成腸溶包衣用水分散混懸液；(5)採用流化床包衣方法，將步驟(2)製備的水分散混懸液噴塗在空白丸芯上製備成含藥微丸；(6)採用與步驟(5)相同的條件，將步驟(4)所製備的結腸腸溶性包衣用水分散混懸液噴塗在步驟(5)所製備的含藥微丸上，製備成結腸靶向微丸。所述流化床包衣的條件可以根據產品最終需要按常規確定，例如8可以將流化床的條件設定為進風量0.71.4mVmin/kg，霧化器壓力1.52bar，進風溫度3842。C，排風溫度2530。C，物料溫度2530。C，噴嘴直徑lmm，噴霧速度515ml/min/kg，乾燥時間5分鐘。最好，製備好的微丸置405(TC乾燥條件下乾燥13小時即可。圖1為本發明實施例17的釋放度曲線；圖2為本發明實施例714的釋放度曲線。具體實施例方式為了能更好地理解本發明，下面通過實施例對本發明作進一步的描述，但本發明並不限於此。在本發明的以下實施例中，丙烯酸甲酯共聚物均選用由DegussaRohm公司生產的EUDRAGIT⑧FS30D，該產品是以甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯製備的共聚物的水分散混懸液，固含量為30wt%，在實施例中所述的EUDRAGIT⑧FS30D的量均指其共聚物的實施例l14中所用的空白丸芯均為市售的粒徑0.50.7mm的蔗糖型微丸，丸芯重量500g。本發明萬古黴素結腸靶向微丸釋放度測定方法如下為考察萬古黴素結腸靶向微丸在胃腸道中的釋放情況，分別以0.1ml/L鹽酸溶液，ph值6.8和7.4磷酸緩衝液作為02小時、24小時、48小時的溶出介質，模擬胃、十二指腸、空場、迴腸、盲腸部位和結腸部位，考察萬古黴素結腸耙向微丸的釋藥情況。變換溶出介質的方法是在前一介9質實驗結束後立即將介質傾出，然後加入同溫同體積的後一種介質，繼續試驗，每次變換在5分鐘內完成，依據藥物在各介質中的標準曲線計算累計溶出度，從而獲得萬古黴素在各模擬胃腸道環境中的釋放曲線。實施例ltableseeoriginaldocumentpage10稱取0.75g鹽酸萬古黴素和3g滑石粉，先將鹽酸萬古黴素溶解在110g水中，再將滑石粉加入溶液中用高剪切勻化機勻化10分鐘製成混懸液；將該混懸液在攪拌下緩慢分散於146.25gEUDRAGIT⑧FS30D(以固含量計)聚合物混懸液中，過80目篩製備成塗藥用水分散混懸液。另稱取滑石粉1.5g、檸檬酸三乙酯6g，加入水220g混勻製成水分散混懸液,將該混懸液緩慢加入到稱取292.5gEUDRAGIT⑧FS30D中,同時用普通攪拌機中速攪拌45分鐘混合製成水分散混懸液,並將該混懸液過80目篩,製備成結腸腸溶包衣液。採用流化床包衣技術，依次將含藥水分散混懸液和結腸腸溶包衣液噴灑於空白丸芯上，4050'C乾燥3小時即得鹽酸萬古黴素結腸靶向微丸。本實施例製備的微丸塗藥層的重量為空白丸芯的30%，結腸腸溶性包衣層的重量為空白丸芯的60%。測定釋放度見圖l。實施例2tableseeoriginaldocumentpage11稱取1.25鹽酸萬古黴素和lg滑石粉，先將鹽酸萬古黴素溶解在10g水中，再將滑石粉在加入溶液中用高剪切勻化機勻化10分鐘製成混懸液；將該混懸液在攪拌下緩慢分散於2.75gEUDRAGIT⑧FS30D(以固含量計)聚合物混懸液中，過80目篩製備成塗藥用水分散混懸液。另稱取滑石粉15、檸檬酸三乙酯3.75g,加入水60g混勻製成水分散混懸液，將該混懸液緩慢加入到稱取6.25gEUDRAGIT⑧FS30D中，同時用普通攪拌機中速攪拌45分鐘混合製成水分散混懸液,並將該混懸液過80目篩,製備成結腸腸溶包衣液。採用流化床包衣技術，依次將含藥水分散混懸液和結腸腸溶包衣液噴灑於空白丸芯上，4050'C乾燥l小時即得鹽酸萬古黴素結腸靶向微丸。本實施例製備的微丸塗藥層的重量為空白丸芯的1%，結腸腸溶性包衣層的重量為空白丸芯的5%。測定釋放度見圖l。實施例3tableseeoriginaldocumentpage11稱取5g鹽酸萬古黴素和4g滑石粉，先將鹽酸萬古黴素溶解在60g水中，再將滑石粉在加入溶液中用高剪切勻化機勻化10分鐘製成混懸液；將該混懸液在攪拌下緩慢分散於41gEUDRAGIT⑧FS30D(以固含量計)聚合物混懸液中，過80目篩製備成塗藥用水分散混懸液;另稱取滑石粉22.5g、檸檬酸三乙酯7.5g,加入水120g混勻製成水分散混懸液,將該混懸液緩慢加入到稱取45gEUDRAGIT⑧FS30D中，同時用普通攪拌機中速攪拌45分鐘混合製成水分散混懸液,並將該混懸液過80目篩，製備成結腸腸溶包衣液。採用流化床包衣技術，依次將含藥水分散混懸液和結腸腸溶包衣液噴灑於空白丸芯上，405(TC乾燥2小時即得鹽酸萬古黴素結腸靶向微丸。本實施例製備的微丸塗藥層的重量為空白丸芯的10%，結腸腸溶性包衣層的重量為空白丸芯的15%。測定釋放度見圖l。實施例4塗藥層處方-結腸腸溶包衣層處方空白鹽酸萬古黴素1.25g(5%)滑石粉0.4g(1%)丸芯滑石粉1.25g(5%)檸檬酸三乙酯2g(5%)EUDRAGIT⑧FS30D22.5g(90%)EUDRAG，FS30D37.6g(94%)500g稱取1.25g鹽酸萬古黴素和1.25g滑石粉，先將鹽酸萬古黴素溶解在30g水中，再將滑石粉在加入溶液中用高剪切勻化機勻化10分鐘製成混懸液；將該混懸液在攪拌下緩慢分散於22.5gEUDRAGIT⑧FS30D(以固含量計)聚合物混懸液中，過80目篩製備成塗藥用水分散混懸液。另稱取滑石粉0.4g、檸檬酸三乙酯2g,加入水35g混勻製成水分散混懸液,將該混懸液緩慢加入到稱取37.6gEUDRAGIT⑧FS30D中，同時用普通攪拌機中速攪拌45分鐘混合製成水分散混懸液,並將該混懸液過80目篩,製備成結腸腸溶包衣液。採用流化床包衣技術，依次將含藥水分散混懸液和結腸腸溶包衣液噴灑於空白丸芯上，405(TC乾燥2小時即得鹽酸萬古黴素結腸靶向微丸。本實施例製備的微丸塗藥層的重量為空白丸芯的5%，結腸腸溶性包衣層的重量為空白丸芯的8%。測定釋放度見圖l。實施例5塗藥層tableseeoriginaldocumentpage13稱取15g鹽酸去甲萬古黴素和10g滑石粉，先將鹽酸去甲萬古黴素溶解在130g水中，再將滑石粉在加入溶液中用高剪切勻化機勻化IO分鐘製成混懸液；將該混懸液在攪拌下緩慢分散於75gEUDRAGIT⑧FS30D(以固含量計)聚合物混懸液中，過80目篩製備成塗藥用水分散混懸液。另稱取滑石粉75g、檸檬酸三乙酯15g,加入水310g混勻製成水分散混懸液，將該混懸液緩慢加入到稱取60gEUDRAGIT⑧FS30D中，同時用普通攪拌機中速攪拌45分鐘混合製成水分散混懸液,並將該混懸液過80目篩,製備成結腸腸溶包衣液。採用流化床包衣技術，依次將含藥水分散混懸液和結腸腸溶包衣液噴灑於空白丸芯上，405(TC乾燥3小時即得鹽酸去甲萬古黴素結腸靶向微丸。本實施例製備的微丸塗藥層的重量為空白丸芯的20%，結腸腸溶性包衣層的重量為空白丸芯的30%。測定釋放度見圖l。tableseeoriginaldocumentpage14稱取5g鹽酸去甲萬古黴素和4g滑石粉，先將鹽酸去甲萬古黴素溶解在60g水中，再將滑石粉在加入溶液中用高剪切勻化機勻化10分鐘製成混懸液；將該混懸液在攪拌下緩慢分散於41gEUDRAGIT⑧FS30D(以固含量計)聚合物混懸液中，過80目篩製備成塗藥用水分散混懸液。另稱取滑石粉22.5g、癸二酸二乙酯7.5g,加入水120g混勻製成水分散混懸液，將該混懸液緩慢加入到稱取45gEUDRAGIT⑧FS30D中:同時用普通攪拌機中速攪拌45分鐘混合製成水分散混懸液，並將該混懸液過80目篩,製備成結腸腸溶包衣液。採用流化床包衣技術，依次將含藥水分散混懸液和結腸腸溶包衣液噴灑於空白丸芯上，405(TC乾燥2小時即得鹽酸去甲萬古黴素結腸靶向微丸。本實施例製備的微丸塗藥層的重量為空白丸芯的10%，結腸腸溶性包衣層的重量為空白丸芯的15%。測定釋放度見圖l。實施例7tableseeoriginaldocumentpage14稱取5g鹽酸萬古黴素和4g滑石粉，先將鹽酸萬古黴素溶解在60g水中，再將滑石粉在加入溶液中用高剪切勻化機勻化10分鐘製成混懸液；將該混懸液在攪拌下緩慢分散於41gEUDRAGIT⑧FS30D(以固含量計)聚合物混懸液中，過80目篩製備成塗藥用水分散混懸液。另稱取滑石粉22.5g、1，2-丙二醇7.5g，加入水120g混勻製成水分散混懸液，將該混懸液緩慢加入到稱取45gEUDRAGIT⑧FS30D中，同時用普通攪拌機中速攪拌45分鐘混合製成水分散混懸液,並將該混懸液過80目篩,製備成結腸腸溶包衣液。採用流化床包衣技術，依次將含藥水分散混懸液和結腸腸溶包衣液噴灑於空白丸芯上，405(TC乾燥2小時即得鹽酸萬古黴素結腸靶向微丸。本實施例製備的微丸塗藥層的重量為空白丸芯的10%，結腸腸溶性包衣層的重量為空白丸芯的15%。測定釋放度見圖l。實施例8塗藥層處方結腸腸溶包衣層處方空白鹽酸萬古黴素5g(腦)滑石粉7.5g(30%)丸芯滑石粉4g(8%)檸檬酸三乙酯2.5g(腦)EUDRAGIT⑧FS30D41g(82%)EUDRAGITFS30D15g(60%)500g稱取5g鹽酸萬古黴素和4g滑石粉，先將鹽酸萬古黴素溶解在60g水中，再將滑石粉在加入溶液中用高剪切勻化機勻化10分鐘製成混懸液；將該混懸液在攪拌下緩慢分散於41gEUDRAGIT⑧FS30D(以固含量計)聚合物混懸液中，過80目篩製備成塗藥用水分散混懸液。另稱取滑石粉7.5g、檸檬酸三乙酯2.5g，加入水40g混勻製成水分散混懸液,將該混懸液緩慢加入到稱取15gEUDRAGIT⑧FS30D中，同時用普通攪拌機中速攪拌45分鐘混合製成水分散混懸液,並將該混懸液過80目篩，製備成結腸腸溶包衣液。採用流化床包衣技術，依次將含藥水分散混懸液和結腸腸溶包衣液噴灑於空白丸芯上，4050'C乾燥1小時即得鹽酸萬古黴素結腸耙向微丸。本實施例製備的微丸塗藥層的重量為空白丸芯的10%，結腸腸溶性包衣層的重量為空白丸芯的5%。測定釋放度見圖2。實施例9塗藥層處方tableseeoriginaldocumentpage16500g稱取5g鹽酸萬古黴素和4g滑石粉，先將鹽酸萬古黴素溶解在60g水中，再將滑石粉在加入溶液中用高剪切勻化機勻化10分鐘製成混懸液；將該混懸液在攪拌下緩慢分散於41gEUDRAGIT⑧FS30D(以固含量計)聚合物混懸液中，過80目篩製備成塗藥用水分散混懸液。另稱取滑石粉15g、檸檬酸三乙酯5g，加入水80g混勻製成水分散混懸液,將該混懸液緩慢加入到稱取30gEUDRAGIT⑧FS30D中，同時用普通攪拌機中速攪拌45分鐘混合製成水分散混懸液,並將該混懸液過80目篩，製備成結腸腸溶包衣液。採用流化床包衣技術，依次將含藥水分散混懸液和結腸腸溶包衣液噴灑於空白丸芯上，405(TC乾燥1小時即得鹽酸萬古黴素結腸靶向微丸。本實施例製備的微丸塗藥層的重量為空白丸芯的10%，結腸腸溶性包衣層的重量為空白丸芯的10%。測定釋放度見圖2。實施例IO塗藥層處方結腸腸溶包衣層處方空白鹽酸萬古黴素5g(腦)滑石粉37.5g(30%)丸芯滑石粉4g(8%)檸檬酸三乙酯12.5g(10%)EUDRAG賜FS30D41g(82%)EUDRAGITFS30D75g(60%)500g稱取5g鹽酸萬古黴素和4g滑石粉，先將鹽酸萬古黴素溶解在60g水中，再將滑石粉在加入溶液中用高剪切勻化機勻化10分鐘製成混懸液；將該混懸液在攪拌下緩慢分散於41gEUDRAGIT⑧FS30D(以固含量計)聚合物混懸液中，過80目篩製備成塗藥用水分散混懸液。另稱取滑石粉37.5g、檸檬酸三乙酯12.5g，加入水200g混勻製成水分散混懸液,將該混懸液緩慢加入到稱取75gEUDRAGIT⑧FS30D中，同時用普通攪拌機中速攪拌45分鐘混合製成水分散混懸液,並將該混懸液過80目篩，製備成結腸腸溶包衣液。採用流化床包衣技術，依次將含藥水分散混懸液和結腸腸溶包衣液噴灑於空白丸芯上，405(TC乾燥2小時即得鹽酸萬古黴素結腸耙向微丸。本實施例製備的微丸塗藥層的重量為空白丸芯的10%，結腸腸溶性包衣層的重量為空白丸芯的25%。測定釋放度見圖2。實施例ll塗藥層處方結腸腸溶包衣層處方空白鹽酸萬古黴素5g(腦)滑石粉52.5g(30%)丸芯滑石粉(8%)檸檬酸三乙酯17.5g(訓)EUDRAGITFS30D41g(82%)EUDRAG賜FS30D105g(60%)500g稱取5g鹽酸萬古黴素和4g滑石粉，先將鹽酸萬古黴素溶解在60g水中，再將滑石粉在加入溶液中用高剪切勻化機勻化10分鐘製成混懸液；將該混懸液在攪拌下緩慢分散於41gEUDRAGIT⑧FS30D(以固含量計)聚合物混懸液中，過80目篩製備成塗藥用水分散混懸液。另稱取滑石粉52.5g、檸檬酸三乙酯17.5g，加入水280g混勻製成水分散混懸液，將該混懸液緩慢加入到稱取105gEUDRAGIT⑧FS30D中，同時用普通攪拌機中速攪拌45分鐘混合製成水分散混懸液,並將該混懸液過80目篩,製備成結腸腸溶包衣液。採用流化床包衣技術，依次將含藥水分散混懸液和結腸腸溶包衣液噴灑於空白丸芯上，405(TC乾燥2小時即得鹽酸萬古黴素結腸靶向微丸。本實施例製備的微丸塗藥層的重量為空白丸芯的10%，結腸腸溶性包衣層的重量為空白丸芯的35%。測定釋放度見圖2。實施例12塗藥層處方結腸腸溶包衣層處方空白鹽酸萬古黴素5g(10%)滑石粉67.5g(30%)丸芯滑石粉4g(8%)檸檬酸三乙酯22.5g(腦)EUDRAGIT⑧FS30D41g(82%)EUDRAGITFS30D135g(60%)500g稱取5g鹽酸萬古黴素和4g滑石粉，先將鹽酸萬古黴素溶解在60g水中，再將滑石粉在加入溶液中用高剪切勻化機勻化10分鐘製成混懸液；將該混懸液在攪拌下緩慢分散於41gEUDRAGIT⑧FS30D(以固含量計)聚合物混懸液中，過80目篩製備成塗藥用水分散混懸液。另稱取滑石粉67.5g、檸檬酸三乙酯22.5g，加入水360g混勻製成水分散混懸液,將該混懸液緩慢加入到稱取135gEUDRAGITFS3OD中，同時用普通攪拌機中速攪拌45分鐘混合製成水分散混懸液,並將該混懸液過80目篩,製備成結腸腸溶包衣液。採用流化床包衣技術，依次將含藥水分散混懸液和結腸腸溶包衣液噴灑於空白丸芯上，405(TC乾燥3小時即得鹽酸萬古黴素結腸靶向微丸。本實施例製備的微丸塗藥層的重量為空白丸芯的10%，結腸腸溶性包衣層的重量為空白丸芯的45%。測定釋放度見圖2。實施例13tableseeoriginaldocumentpage19稱取5g鹽酸去甲萬古黴素和4g滑石粉，先將鹽酸去甲萬古黴素溶解在60g水中，再將滑石粉在加入溶液中用高剪切勻化機勻化10分鐘製成混懸液；將該混懸液在攪拌下緩慢分散於41gEUDRAGIT⑧FS30D(以固含量計)聚合物混懸液中，過80目篩製備成塗藥用水分散混懸液。另稱取滑石粉82.5g、檸檬酸三乙酯27.5g，加入水440g混勻製成水分散混懸液，將該混懸液緩慢加入到稱取165gEUDRAGIT⑧FS30D中，同時用普通攪拌機中速攪拌45分鐘混合製成水分散混懸液,並將該混懸液過80目篩,製備成結腸腸溶包衣液。採用流化床包衣技術，依次將含藥水分散混懸液和結腸腸溶包衣液噴灑於空白丸芯上，405(TC乾燥3小時即得鹽酸去甲萬古黴素結腸耙向微丸。本實施例製備的微丸塗藥層的重量為空白丸芯的10%，結腸腸溶性包衣層的重量為空白丸芯的55%。測定釋放度見圖2。實施例14tableseeoriginaldocumentpage20稱取5g鹽酸萬古黴素和4g滑石粉，先將鹽酸萬古黴素溶解在60g水中，再將滑石粉在加入溶液中用高剪切勻化機勻化10分鐘製成混懸液；將該混懸液在攪拌下緩慢分散於41gEUDRAGIT⑧FS30D(以固含量計)聚合物混懸液中，過80目篩製備成塗藥用水分散混懸液。另稱取滑石粉90g、檸檬酸三乙酯30g，加入水480g混勻製成水分散混懸液，將該混懸液緩慢加入到稱取180gEUDRAGIT⑧FS30D中，同時用普通攪拌機中速攪拌45分鐘混合製成水分散混懸液，並將該混懸液過80目篩，製備成結腸腸溶包衣液。採用流化床包衣技術，依次將含藥水分散混懸液和結腸腸溶包衣液噴灑於空白丸芯上，4050。C乾燥2小時即得鹽酸萬古黴素結腸靶向微丸。本實施例製備的微丸塗藥層的重量為空白丸芯的10%，結腸腸溶性包衣層的重量為空白丸芯的60%。測定釋放度見圖2。數據分析根據前述萬古黴素結腸靶向微丸釋放度試驗方法可知，在釋放度曲線圖中02小時為0.1mol/L鹽酸溶液即模擬人工胃液，主要用於反映供試樣品在人工胃液環境中的釋藥情況，24小時為PH值6.8的磷酸緩衝液，主要用於反映供試樣品在十二指腸至結腸之間腸道中環境中的釋藥情況，48小時為PH值為7.4的磷酸緩衝液，主要用於反映供試樣品在結腸部位的釋藥情況。圖l表明實施例17樣品在02小時(即胃部)無藥物釋放，20在24小時(即十二指腸至結腸之間腸道)有少量藥物釋放(<12%),在45小時(即結腸部)藥物釋放迅速，到6小時基本上可以完全釋放，表明供試樣品具有顯著的結腸靶向釋放的特性。圖2表明實施例814的含藥層完全相同，結腸腸溶性包衣層厚度從實施例814依次增大，主要用於考察結腸腸溶性包衣層對藥物釋放性能的影響。從圖2的累積釋放度曲線可以看出，結腸腸溶性包衣層在增重560wty。範圍內均具有顯著的結腸靶向釋放的特性，隨著結腸腸溶性包衣層厚度的增加，釋放速率依次減慢，但在7小時內均能完全釋放。需要說明的是，上述
發明內容及具體實施方式意在證明本發明所提供技術方案的實際應用，不應解釋為對本發明保護範圍的限定。本領域技術人員在本發明的精神和原理內，當可作各種修改、等同替換、或改進。本發明的保護範圍以所附權利要求書為準。權利要求1、一種含萬古黴素的結腸靶向微丸，其特徵在於，所述結腸靶向微丸由不含活性成分的空白丸芯、含活性成分萬古黴素的塗藥層、以及結腸腸溶性包衣層構成。2、根據權利要求1所述的結腸靶向微丸，其特徵在於，所述塗藥層包括萬古黴素0.525wt^、抗粘劑220wtX、和丙烯酸甲酯共聚物5597.5wt.%;所述結腸腸溶性包衣層包括丙烯酸甲酯共聚物2597.5wt^、抗粘劑0.560wt^、和增塑劑215wt.%。3、根據權利要求2所述的結腸靶向微丸，其特徵在於，所述塗藥層包括萬古黴素515wt^，抗粘劑510wt^，和丙烯酸甲酯共聚物7590wt.%;所述結腸腸溶包衣層包括丙烯酸甲酯共聚物4094wt.%、抗粘劑l50wt^、增塑劑510wt.X。4、根據權利要求3所述的結腸靶向微丸，其特徵在於，所述塗藥層包括萬古黴素10wt.%、抗粘劑8wt^、以及丙烯酸甲酯共聚物82wt.%;所述結腸腸溶包衣層包括丙烯酸甲酯共聚物60wt^、抗粘劑30wU、和增塑劑10wt^。5、根據權利要求24任一所述的結腸靶向微丸，其特徵在於，所述萬古黴素包括萬古黴素的鹽類、和萬古黴素的衍生物。6、根據權利要求5所述的結腸靶向微丸，其特徵在於，所述萬古黴素的鹽類為鹽酸萬古黴素；所述萬古黴素的衍生物為鹽酸去甲萬古黴素。7、根據權利要求2、3、4任一所述的結腸靶向微丸，其特徵在於，所述抗粘劑為滑石粉；所述增塑劑為檸檬酸三乙酯、葵二酸二乙酯、或l，2-丙二醇；所述空白丸芯為蔗糖型藥用微丸。8、根據權利要求1所述的結腸靶向微丸，其特徵在於，所述塗藥層的重量為空白丸芯的l30wt%;所述結腸腸溶性包衣層的重量為空白丸芯的560wt^。9、根據權利要求8所述的結腸靶向微丸，其特徵在於，所述塗藥層的重量為空白丸芯的520wtX，所述結腸腸溶性包衣層的重量為空白丸芯的830wt、。10、根據權利要求9所述的結腸耙向微丸，其特徵在於，所述塗藥層的重量為空白丸芯的10wt.%，所述結腸腸溶性包衣層的重量為空白丸芯的15wt.%。11、一種權利要求1~10所述結腸靶向微丸的製備方法，所述方法包括如下步驟(1)在室溫下，按所述重量百分比稱取塗藥層各物料，所述塗藥層包括萬古黴素、抗粘劑、和丙烯酸甲酯共聚物；(2)將萬古黴素加入到適量的水中溶解完全，再加入抗粘劑勻化製成水分散混懸液，再將該混懸液緩慢加入到前述稱取的丙烯酸甲酯共聚物中，同時攪拌混合，得到混合液，將該混合液過80目篩，製備成總固含量為2025wt^的塗藥用水分散混懸液；(3)按所述重量百分比稱取結腸腸溶包衣層各物料，所述結腸腸溶包衣層包括丙烯酸甲酯共聚物、抗粘劑和增塑劑；(4)將抗粘劑和增塑劑分散於適量的水中勻化製成水分散混懸液，再將該混懸液在攪拌下緩慢加入到前述稱取的丙烯酸甲酯共聚物中，同時攪拌混合，得到混合液，將該混合液過80目篩，製成總固含量為2025wt^的結腸腸溶性包衣用水分散混懸液；(5)採用流化床包衣方法，將步驟(2)製備的塗藥用水分散混懸液噴塗在空白丸芯上製備成含藥微丸；(6)採用與步驟(5)相同的條件，將步驟(4)所製備的結腸腸溶性包衣用水分散混懸液噴塗在步驟(5)所製備的含藥微丸上，製備成結腸靶向微丸。12、根據權利要求11所述的製備方法，其特徵在於，所述流化床包衣的條件為進風量0.71.4m3/min/kg，霧化器壓力1.52bar，進風溫度3842。C，排風溫度253(TC，物料溫度2530。C，噴嘴直徑lmm，噴霧速度515ml/min/kg，乾燥時間5分鐘。13、根據權利要求11或12所述的製備方法，其特徵在於，還包括將製備好的結腸靶向微丸置405(TC乾燥條件下乾燥1~3小時。全文摘要本發明公開了一種以萬古黴素為活性成分的結腸靶向微丸及其製備方法。該靶向微丸製劑由空白丸芯、塗藥層和結腸腸溶性包衣層組成，其中空白丸芯為市售品，塗藥層由萬古黴素、抗粘劑和丙烯酸甲酯共聚物組成，結腸腸溶性包衣層由抗粘劑、增塑劑和丙烯酸甲酯組成，採用流化床微丸包衣方法製得萬古黴素結腸靶向微丸。該結腸靶向微丸製劑用於治療由於長期服用廣譜抗生素所致難辨梭狀桿菌引起的偽膜性結腸炎，通過靶向定位釋藥不僅可以提高療效，更重要的是避免了萬古黴素暴露在非作用部位，從而有效降低了耐萬古黴素腸球菌(VRE)的發生率。文檔編號A61P1/00GK101683323SQ200810211739公開日2010年3月31日申請日期2008年9月24日優先權日2008年9月24日發明者張國鈞,易德平,田治科申請人:浙江醫藥股份有限公司新昌製藥廠