西酞普蘭中間體製備工藝的製作方法

2023-07-08 17:00:01 3

專利名稱：西酞普蘭中間體製備工藝的製作方法
技術領域：
本發明西酞普蘭中間體製備工藝是合成一種西酞普蘭中間體物質的具體製備工藝方法。
背景技術：
西酞普蘭(Citalopram)是新一代的抗抑鬱藥物，其化學名為1，3-二氫-1〔3-(二甲胺基)丙基〕-1-(4氟苯基)-5-異苯並呋喃氰。
目前，已有一些企業生產用於合成西酞普蘭的各種中間體，但未見有本發明西酞普蘭中間體物質具體的合成工藝的公開報導。

發明內容
本發明的目的是提供一種西酞普蘭中間體製備工藝，採用四氫呋喃為溶劑，對氟溴苯、5-氰基苯酞、N，N-二甲基氯丙烷為原料，在氮氣保護下進行合成，然後，加入氯化銨，蒸出四氫呋喃溶劑，初次加入甲苯溶劑，棄水相後，加入醋酸在合併的甲苯相中，再棄甲苯相，在水相中再加甲苯和濃氨水，再棄水相，合併甲苯相，然後蒸出甲苯，加入乙醚溶劑，並加入濃氫溴酸成鹽，再蒸出乙醚，離心甩濾得溼粗品，加活性炭脫色，最後將甩濾後的溼中間體烘乾得成品。
一種西酞普蘭中間體製備工藝，其特徵是(1)在第1反應釜中真空抽入四氫呋喃，加入鎂片，通氮氣保護，加熱回流下滴入對氟溴苯與四氫呋喃混合液，保溫回流反應後得反應液(1)；(2)在第2反應釜中真空抽入四氫呋喃，加入5-氰基苯酞，攪拌，在氮氣保護下，降溫，將反應液(1)滴入第2反應釜，反應後保溫、靜置後得反應液(2)；(3)在第3反應釜中真抽入四氫呋喃，加入鎂片，通氮氣保護，加熱回流下滴入N，N-二甲基氯丙烷與四氫呋喃混合液，回流下保溫反應畢得反應液(3)；(4)將反應液(3)滴入反應液(2)中，滴畢，保溫、靜置得反應液(4)；(5)在第4反應釜中，真空下抽入去離子水，降溫後，加入氯化銨，攪拌下降溫，將反應液(4)滴入第4反應釜，攪拌反應畢，加熱減壓蒸出四氫呋喃；(6)將蒸出四氫呋喃的第4反應釜中反應液(4)冷卻送至第5反應釜，真空抽入甲苯至第5反應釜，攪拌靜置後的甲苯相放入容器中，水相真空抽入第6反應釜，再抽甲苯至第6反應釜，提取畢合併甲苯相，棄水相；(7)真空下，將合併的甲苯相抽入第7反應釜，並抽入醋酸溶液，攪拌、反應，靜置後棄甲苯相，收集水相；(8)真空下，將水相抽入第8反應釜，再抽入甲苯，冷卻下滴入濃氨水，控制PH值，靜置後，用甲苯在水相中提取，合併甲苯相；(9)真空下，將合併後甲苯相抽入第9反應釜，抽入清水，攪拌、靜置、去水相，加熱減壓蒸出甲苯，得油狀物；冷卻第9反應釜，真空下抽入乙醚，攪拌；真空抽入去離子水，攪拌下滴入氫溴酸，攪拌並保持PH值為5-7，減壓蒸出乙醚，降溫、靜置後，離心甩濾得溼粗品；烘乾後得西酞普蘭中間體幹粗品；(10)在第10反應釜中，真空抽入無水乙醇300公斤，加入30公斤幹粗品和3公斤活性炭，加熱回流保溫45-60分鐘後，趁熱真空抽濾至500升第11反應釜，減壓去乙醇濃縮至小體積，再降溫至5℃以下、靜置10-15小時，離心甩濾得溼成品，再在70-80℃下烘乾得西酞普蘭中間體成品，其化學名稱為4-〔4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羥丁基〕-3-(羥甲基)-苯氰·氫溴酸。
本發明西酞普蘭中間體製備工藝的基本方法說明如下1、在第1反應釜中真空抽入四氫呋喃，加入鎂片，通氮氣保護，在夾套加熱回流下，由高位槽滴入對氟溴苯與四氫呋喃混合液，保溫回流反應後得反應液(1)；2、在第2反應釜中真空抽入四氫呋喃，加入5-氰基苯酞，攪拌，在氮氣保護下，降溫，將反應液(1)滴入第2反應釜，反應數小時後保溫，靜置十餘小時後得反應液(2)；3、在第3反應釜中真空抽入四氫呋喃，加入鎂片，通氮氣保護，加熱至回流下，由高位槽滴入N，N-二甲基氯丙烷與四氫呋喃混合液，回流下保溫反應畢後得反應液(3)；4、將反應液(3)由高位槽滴入控溫攪拌下的第2反應釜中的反應液(2)中，控溫，滴畢後，室溫下保溫，反應數小時後，靜置十餘小時，得反應液(4)；5、在第4反應釜中，真空下抽入去離子水，降溫後，加入氯化銨，攪拌下降溫，將第2反應釜中所得的反應液(4)由高位槽滴入第4反應釜，攪拌反應畢後，加熱減壓濃縮蒸出四氫呋喃；6、將蒸出四氫呋喃的第4反應釜中的反應液(4)在冷卻至35℃時送至第5反應釜，在真空下抽入甲苯至第5反應釜，攪拌後靜置，分出水相和甲苯相，甲苯相放入容器中，水相在真空下抽入第6反應釜，再抽入甲苯至第6反應釜，提取兩次，提取畢，合併甲苯相，棄水相；
7、在真空下，將合併的甲苯相抽入第7反應釜，並抽入醋酸溶液，在室溫下攪拌反應，反應畢，靜置，分出甲苯相和水相，棄甲苯相，收集水相；8、在真空下，將水相抽入第8反應釜中，再抽入甲苯，並在夾套內用水冷卻條件下，由高位槽滴入濃氨水至第8反應釜，攪拌、測定並控制PH值在8-11之間不變，靜置後，在分出的水相中用甲苯提取兩次，提取畢，棄水相，合併甲苯相。
9、在真空下，將合併後的甲苯相抽入第9反應釜，並抽入清水、攪拌、靜置、去水相，將第9反應釜夾套通入加熱介質，減壓蒸出甲苯，得油狀物；再將第9反應釜夾套通入冷介質，並在真空下，抽入乙醚，攪拌；再在真空下抽入去離子水，在攪拌下，由高位槽滴入氫溴酸，測PH值，攪拌並保持PH值在5-7，滴畢，攪拌後，減壓蒸出乙醚，再降溫、靜置，離心甩濾得溼粗品，再烘乾，得西酞普蘭中間體幹粗品；10、精製在第10反應釜中，在真空下抽入無水乙醇，加入幹粗品和活性碳，在夾套內用加熱介質加熱至回流，保溫回流畢，趁熱真空抽濾至第11反應釜，減壓去乙醇濃縮至小體積，再降溫，靜置，離心甩濾得溼成品，再烘乾得西酞普蘭中間體成品。
本發明西酞普蘭中間體製備工藝所合成的產品化學名稱為4-〔4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羥丁基〕-3-(羥甲基)-苯氰·氫溴酸；其分子式為C21H24O2N2F，分子量為341.42，本製備工藝優點是實際合成路線較少，操作容易，產品收率高達125％，純度≥99％。
具體實施例方式
現在對本發明西酞普蘭中間體製備工藝的工業生產方法具體實施說明如下1、在乾燥潔淨200升搪玻璃第1反應釜中，在真空條件下，抽入10公斤四氫呋喃，加入鎂片4公斤，通氮氣保護，釜中通過夾套加熱至回流，在回流狀態下，由高位槽慢慢滴入對氟溴苯與四氫呋喃混合液，混合液中，對氟溴苯25公斤，四氫呋喃60公斤，滴畢後，保溫回流反應2-5小時，得反應液(1)；2、在乾燥潔淨300升(或500升)搪玻璃第2反應釜中，在真空條件下，抽入120公斤四氫呋喃，加入20公斤5-氰基苯酞，開動攪拌，在氮氣保護下，在夾套內用冷凍介質降溫至0℃以下，將反應液(1)由高位槽慢慢滴入第2反應釜中，控制反應溫度為-5℃-10℃，滴畢後，用空壓機壓縮空氣壓出夾套中的冷凍介質，使第2反應釜中物料自然升溫至室溫，在室溫條件下反應4-8小時，保溫，反應完畢，靜止放置10-15小時，得到反應液(2)；3、在乾燥潔淨200升搪玻璃第3反應釜中，在真空條件下，抽入10公斤四氫呋喃，加入4公斤鎂片，通氮氣保護，釜中通過夾套加熱至回流，在回流狀態下，由高位槽慢慢滴入N，N-二甲基氯丙烷與四氫呋喃的混合液，混合液中，N，N-二甲基氯丙烷18公斤，四氫呋喃50公斤，滴畢後，在回流狀態下保溫反應2-5小時，保溫反應畢，得反應液(3)；4、將反應液(2)的第二反應釜溫度控制在15℃，開動攪拌，在攪拌下，將反應液(3)由高位槽慢慢滴入第2反應釜的反應液(2)中，控制第2反應釜溫度在10℃-20℃，滴畢後，在室溫條件下，保溫反應4-8小時，保溫反應畢後，靜止放置10-15小時，在第2反應釜中得反應液(4)；5、在潔淨1000升搪玻璃第4反應釜中，在真空條件下，抽入350公斤去離子水，在第4反應釜夾套內用冷凍介質使釜溫降溫至10℃以下，加入氯化銨87公斤，在攪拌條件下，使第4反應釜溫度降至5℃以下，將第2反應釜中反應液(4)由高位槽慢慢加入第4反應釜中，用壓縮空氣壓出第4反應釜夾套內冷凍介質，攪拌反應30-50分鐘，反應畢，在夾套內用熱介質加熱，減壓濃縮蒸出四氫呋喃，將四氫呋喃蒸畢除盡後，在夾套內用水使釜溫冷卻至35℃以下；6、將蒸畢四氫呋喃的第4反應釜中冷卻至35℃以下的反應液(4)送至第5反應釜，在真空條件下，抽入甲苯150公斤至第5反應釜，攪拌30-50分鐘，靜止放置5-10分鐘，分出水相和甲苯相，將甲苯相放入容器中，水相在真空條件下抽入第6反應釜，再抽入50-80公斤甲苯至第6反應釜，提取兩次，提取畢，合併甲苯相，丟棄水相；7、在真空條件下，將合併的甲苯相抽入潔淨1000升搪玻璃第7反應釜，再抽入5-30％醋酸溶液300-500公斤，在室溫條件下，攪拌反應30-50分鐘，反應畢後，靜止放置5-10分鐘，分出甲苯相和水相，丟棄甲苯相，收集水相；8、在真空條件下，將收集的水相抽入500升(或1000升)搪玻璃第8反應釜中，再抽入120公斤甲苯，並在夾套內用水冷卻條件下，由高位槽滴入濃氨水30-60公斤至第8反應釜，攪拌並測定反應液PH值，使PH值控制在8-11之間，滴畢攪拌30分鐘，使反應液的PH值在8-11之間保持不變為止，靜止放置5-10分鐘，分出水相，在分出的水相中用甲苯50-80公斤提取兩次，提取畢，丟棄水相，合併甲苯相。
9、在真空條件下，將合併後的甲苯相抽入第9反應釜，抽入100公斤清水、攪拌30分鐘、靜止放置5-10分鐘、丟去水相，將第9反應釜夾套通入加熱介質，減壓蒸出甲苯，直至無甲苯滴出，得油狀物不少於25公斤；再將第9反應釜夾套通入冷介質，使釜內溫度降至20℃以下，在真空條件下，抽入50公斤乙醚，攪拌10分鐘；再在真空下，抽入100公斤去離子水，在攪拌30分鐘，在攪拌條件下，由高位槽慢慢滴入濃氫溴酸，測PH值為5-7，攪拌30分鐘，使PH值仍保持在5-7之間即可，滴畢後，攪拌30-50分鐘，再在夾套內用熱介質加熱，減壓蒸出乙醚，直至無乙醚滴出，夾套中改用冷介質降溫，使第9反應釜內溫度保持在0℃-5℃之間，靜止放置5-10小時，輸出離心甩濾得溼粗品，再在70℃-80℃下烘乾得幹粗品的西酞普蘭中間體不少於30公斤。
10、精製在乾燥潔淨500升搪玻璃第10反應釜中，在真空下抽入無水乙醇300公斤，加入30公斤幹粗品並加入3公斤活性碳，在夾套內用加熱介質加熱至回流，保溫回流45-60分鐘；11、保溫回流畢，趁熱真空抽濾至另一乾燥潔淨500升第11反應釜中，減壓去乙醇，濃縮至小體積，在夾套內改用冷卻介質降溫至5℃以下，靜止放置10-15小時，離心甩濾得溼成品，在70℃-80℃下，烘乾得到的西酞普蘭中間體成品不少於24公斤。
權利要求
1.一種西酞普蘭中間體製備工藝，其特徵是(1)在第1反應釜中真空抽入四氫呋喃，加入鎂片，通氮氣保護，加熱回流下滴入對氟溴苯與四氫呋喃混合液，保溫回流反應後得反應液(1)；(2)在第2反應釜中真空抽入四氫呋喃，加入5-氰基苯酞，攪拌，在氮氣保護下，降溫，將反應液(1)滴入第2反應釜，反應後保溫、靜置後得反應液(2)；(3)在第3反應釜中真抽入四氫呋喃，加入鎂片，通氮氣保護，加熱回流下滴入N，N-二甲基氯丙烷與四氫呋喃混合液，回流下保溫反應畢得反應液(3)；(4)將反應液(3)滴入反應液(2)中，滴畢，保溫、靜置得反應液(4)；(5)在第4反應釜中，真空下抽入去離子水，降溫後，加入氯化銨，攪拌下降溫，將反應液(4)滴入第4反應釜，攪拌反應畢，加熱減壓蒸出四氫呋喃；(6)將蒸出四氫呋喃的第4反應釜中反應液(4)冷卻送至第5反應釜，真空抽入甲苯至第5反應釜，攪拌靜置後的甲苯相放入容器中，水相真空抽入第6反應釜，再抽甲苯至第6反應釜，提取畢合併甲苯相，棄水相；(7)真空下，將合併的甲苯相抽入第7反應釜，並抽入醋酸溶液，攪拌、反應，靜置後棄甲苯相，收集水相；(8)真空下，將水相抽入第8反應釜，再抽入甲苯，冷卻下滴入濃氨水，控制PH值，靜置後，用甲苯在水相中提取，合併甲苯相；(9)真空下，將合併後甲苯相抽入第9反應釜，抽入清水，攪拌、靜置、去水相，加熱減壓蒸出甲苯，得油狀物；冷卻第9反應釜，真空下抽入乙醚，攪拌；真空抽入去離子水，攪拌下滴入氫溴酸，攪拌並保持PH值為5-7，減壓蒸出乙醚，降溫、靜置後，離心甩濾得溼粗品；烘乾後得西酞普蘭中間體幹粗品；(10)在第10反應釜中，真空抽入無水乙醇300公斤，加入30公斤幹粗品和3公斤活性炭，加熱回流保溫45-60分鐘後，趁熱真空抽濾至500升第11反應釜，減壓去乙醇濃縮至小體積，再降溫至5℃以下、靜置10-15小時，離心甩濾得溼成品，再在70-80℃下烘乾得西酞普蘭中間體成品，其化學名稱為4-〔4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羥丁基〕-3-(羥甲基)-苯氰·氫溴酸。
2.根據權利要求1所述的西酞普蘭中間體製備工藝，其特徵是所有反應釜加料前均為乾燥潔淨搪玻璃反應釜，在200升第1反應釜中，真空下抽入10公斤四氫呋喃，加入4公斤鎂片，加熱回流下由高位槽慢慢滴入25公斤對氟溴苯和60公斤四氫呋喃混合液，滴畢，保溫回流反應2-5小時，得反應液(1)。
3.根據權利要求1所述的西酞普蘭中間體製備工藝，其特徵是在300升第2反應釜中，真空下抽入120公斤四氫呋喃，加入20公斤5-氰基苯酞，開動攪拌，在氮氣保護下，降溫至0℃以下，反應液(1)由高位槽慢慢滴入第2反應釜中，控制反應溫度為-5℃-10℃，滴畢，壓出夾套中冷凍介質，自然升溫至室溫，反應4-8小時，保溫，靜置10-15小時得反應液(2)。
4.根據權利要求1所述的西酞普蘭中間體製備工藝，其特徵是在200升第3反應釜中，真空下抽入10公斤四氫呋喃，加入4公斤鎂片，通氮氣保護，加熱至回流下，由高位槽慢慢滴入18公斤N，N-二甲基氯丙烷與50公斤四氫呋喃混合液，滴畢，回流下保溫反應2-5小時，得反應液(3)。
5.根據權利要求1所述的西酞普蘭中間體製備工藝，其特徵是將第二反應釜中所得反應液(2)控制在15℃，攪拌下，將反應液(3)由高位槽慢慢滴入第2反應釜的反應液(2)中，控制溫度在10℃-20℃，滴畢，在室溫下保溫反應4-8小時，反應後，靜置10-15小時，得反應液(4)。
6.根據權利要求1所述的西酞普蘭中間體製備工藝，其特徵是在1000升第4反應釜中，真空下抽入350公斤去離子水，用冷凍介質使釜溫降至10℃以下，加入87公斤氯化銨，攪拌下，使第4反應釜降溫至5℃以下，將反應液(4)由高位槽慢慢加入第4反應釜，壓出冷凍介質，攪拌反應30-50分鐘，反應畢，加熱減壓濃縮蒸出四氫呋喃後，在夾套內用水使釜溫冷卻至35℃以下。
7.根據權利要求1所述的西酞普蘭中間體製備工藝，其特徵是將第4反應釜中冷卻至35℃以下的反應液送至第5反應釜，真空下抽入150公斤甲苯，攪拌30-50分鐘，靜置5-10分鐘，將甲苯相收入容器中，水要在真空下抽入第6反應釜，抽入50-80公斤甲苯至第6反應釜，提取2次後，合併甲苯相，棄水相。
8.根據權利要求1所述的西酞普蘭中間體製備工藝，其特徵是在真空下，將合併的甲苯相抽入1000升第7反應釜中，再抽入5-30％醋酸溶液300-500公斤，室溫下，攪拌反應30-50分鐘後，靜置5-10分鐘，棄甲苯相，收集水相。
9.根據權利要求1所述的西酞普蘭中間體製備工藝，其特徵是將收集的水相抽入500升第8反應釜中，再抽入120公斤甲苯，在夾套內水冷卻下，由高位槽滴入濃氨水30-60公斤，攪拌、控制PH值在8-11之間，滴畢攪拌30分鐘，靜置5-10分鐘，用50-80公斤甲苯在水相中提取2次，棄水相，合併甲苯相。
10.根據權利要求1所述的西酞普蘭中間體製備工藝，其特徵是在真空下，將合併的甲苯相抽入第9反應釜，抽入100公斤清水，攪拌30分鐘，靜置5-10分鐘，棄水相，減壓蒸出甲苯，得不少於25公斤油狀物；用冷介質使釜溫降至20℃以下，真空下抽入50公斤乙醚，攪拌10分鐘，再在真空下抽入100公斤去離子水，在30分鐘攪拌下由高位槽慢慢滴入濃氫溴酸，攪拌30分鐘，使PH值在5-7之間；滴畢，攪拌30-50分鐘，加熱減壓蒸出乙醚，用冷介質使第9反應釜保溫在0℃-5℃之間，靜置5-10小時，輸出離心甩濾得溼粗品，再在70℃-80℃下烘乾得粗品西酞普蘭中間體不少於30公斤。
全文摘要
本發明西酞普蘭中間體製備工藝所製得的產品化學名稱為4－〔4－(二甲基)－1－(4－氟苯基)－1－羥丁基〕－3－(羥丁基)－苯氰·氫溴酸。製備工藝中主要原料為對氟溴苯與四氫呋喃混合液、5－氰基苯酞、N、N－二甲基氯丙烷與四氫呋喃混合液在加入鎂片和通入氮氣下反應後，加入離子水和氯化銨，蒸出四氫呋喃，再經抽入甲苯、抽入醋酸、滴入濃氨水、抽入乙醚、滴入氫溴酸、蒸出甲苯、蒸出乙醚後，甩濾、烘乾得幹粗品，再經抽入乙醇、加入活性炭加熱保溫後，抽濾，減壓去乙醇，甩濾得溼成品，烘乾後得西酞普蘭中間體成品。產品收率高達125％，純度≥99％。
文檔編號C07C255/00GK1830952SQ20061003820
公開日2006年9月13日 申請日期2006年2月10日 優先權日2006年2月10日
發明者高榮 申請人:高榮