並環亞氨基糖化合物及其中間體和藥物及其製備方法和應用的製作方法
2023-07-09 03:22:06
並環亞氨基糖化合物及其中間體和藥物及其製備方法和應用的製作方法
【專利摘要】本發明提供一種並環亞氨基糖化合物及其中間體和藥物及其製備方法和應用，該並環亞氨基糖化合物為式IA或式IB所示結構的化合物，其中，R1為碳原子數為1-12的直鏈或支鏈的烷基，碳原子數為2-12的直鏈或支鏈的烯基，芳香環上的氫原子任意被取代的苯基、呋喃基、吡咯基和吲哚基中的任意一種；R5為氫或羥甲基；n為0、1或2。本發明的並環亞氨基糖化合物具有優良的糖苷酶活性抑制作用。
【專利說明】並環亞氨基糖化合物及其中間體和藥物及其製備方法和應用
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種並環亞氨基糖化合物、該並環亞氨基糖化合物的中間體化合物，該並環亞氨基糖化合物及其中間體化合物的製備方法，該並環亞氨基糖化合物或其藥學上可接受的鹽或藥物複合物在糖苷酶活性抑制劑類藥物中的應用，以及活性成分為該並環亞氨基糖化合物或其藥學上可接受的鹽或藥物複合物的藥物。
【背景技術】
[0002]多羥基生物鹼是指單糖環上的氧原子被氮原子取代而得到的一類化合物，又被稱為亞氨基糖、氮雜糖或亞氨基環多醇，從結構上來說是一種單糖的類似物，通過模擬酶和底物結合的過渡態，起到糖苷酶抑制劑的作用，從而實現治療與糖苷酶相關疾病的目的，在抗腫瘤、抗病毒以及治療糖尿病等方面具有潛在的藥理活性。
[0003]目前，已經有兩種亞氨基糖類藥物在臨床上使用，包括治療II型糖尿病的Miglitol (米格列醇)和治療高雪氏病的Zavesca (米格魯特)；此外還有一系列處於臨床測試階段的亞氨基糖及其結構修飾物，如Celgosivir (castanospermine的丁醯基修飾物)作為治療慢性C型肝炎(HCV)的候選藥物進入臨床II研究。
[0004]並環骨架亞氨糖主要有多羥基吡咯裡西啶類生物鹼和多羥基吲哚裡西啶類生物鹼；此外還有許多其他合成的並環骨架亞氨基糖，如1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷類化合物和八氫-1H-吡咯並[l，2-a]氮雜環庚烷類化合物等。此類亞氨基糖具有多種取代的並環結構和重要的藥理活性，如從Casuarina equisetifolia樹皮中分離得到的五羥基批咯裡西啶類生物鹼Casuarine，具有多種生物活性(既是良好的糖苷酶抑制劑，又可以調節免疫系統)。
[0005]雖然存在一些活性良好的並環骨架亞氨糖，但依然急需更多的活性良好的並環骨架亞氨糖。
【發明內容】
[0006]本發明的目的在於提供一種新的並環亞氨基糖化合物、該並環亞氨基糖化合物的中間體化合物，以及並環亞氨基糖化合物和該並環亞氨基糖化合物的中間體化合物的製備方法和應用。
[0007]本發明提供一種並環亞氨基糖化合物，其中，該並環亞氨基糖化合物為式IA或式
IB所示結構的化合物，
[0008]
【權利要求】
1.一種並環亞氨基糖化合物，其特徵在於，該並環亞氨基糖化合物為下述式IA或式IB所示結構的化合物，
2.根據權利要求1所述的並環亞氨基糖化合物，其中，R1為碳原子數為3-12的直鏈或支鏈的烷基，碳原子數為3-6的直鏈或支鏈的烯基，苯基，苯環上的至少一個氫原子被甲氧基、羥基、氨基、滷素或碳原子數為1-3的烷基取代而得的苯基，呋喃基，吡咯基和吲哚基中的任意一種。
3.根據權利要求1或2所述的並環亞氨基糖化合物，其中，R1為碳原子數為3-6的直鏈或支鏈的烷基，丙烯基，苯基和對甲氧苯基中的任意一種；R5為氫!或輕甲基。
4.根據權利要求1所述的並環亞氨基糖化合物，其中，所述式IA所示結構的化合物為下述式(1-1)、式(1_3)、式(1-5)、式(1-7)、式(1-8)、式(1-10)、式(1-12)、式(1-14)、式(1-16)、式(1-18)、式(1-21)、式(1-23)、式(1-25)、式(1-28)、式(1-29)和式(1-30)中的任意一種；所述式IB所示結構的化合物為下述式(1-2)、式(1-4)、式(1-6)、式(1-9)、式(1-1l)、式(1-13)、式(1-15)、式(1-17)、式(1-19)、式(1-20)、式(1-22)、式(1-24)、式(1-26)和式(1-27)中的任意一種；
5.一種式IC所示結構的化tr柳，
6.一種式ID所示結構的化合物，
7.權利要求5所述的式IC所示結構的化合物的製備方法，其特徵在於，該方法包括: 1)將式II所示結構的硝酮在氮雜卡賓催化下與通式RiCH=CHCHO所示的α，β-不飽和醛反應，得到式III所示結構的中間體，隨後在鹼作用下原位醇解得到式IV所示結構的Y-羥胺酸甲酯；
8.權利要求1-4中任意一項所述的式IA所示結構的並環亞氨基糖化合物的製備方法，其特徵在於，該方法包括:1)通過上述權利要求7所述的方法製備式IC所示結構的化合物的工序； 2)將通過上述權利要求7所述的方法製備的式IC所示結構的化合物進行羥基脫保護的工序。
9.權利要求6所述的式ID所示結構的化合物的製備方法，其特徵在於，該方法包括: 1)通過上述權利要求7所述的方法製備式IC所示結構的化合物的工序； 2)將通過上述權利要求7所述的方法製備的式IC所示結構的化合物的內醯胺進行內醯胺還原的工序。
10.權利要求1-4中任意一項所述的式IB所示結構的並環亞氨基糖化合物的製備方法，其特徵在於，該方法包括: 1)通過上述權利要求9所述的方法製備式ID所示結構的化合物的工序； 2)將通過上述權利要求9所述的方法製備的式ID所示結構的化合物進行羥基脫保護的工序。
11.權利要求1-4中任意一項所述的並環亞氨基糖化合物或其藥學上可接受的鹽或藥物複合物在糖苷酶活性抑制劑類藥物中的應用。
12.根據權利要求11所述的應用，其中，所述糖苷酶為α-葡萄糖苷酶、β-葡萄糖苷酶、α -半乳糖苷酶、β -半乳糖苷酶、α -甘露糖苷酶、β -甘露糖苷酶、α，α -海藻糖酶、α -L-巖藻糖苷酶和a -L-鼠李糖苷酶中的至少一種。
13.—種藥物，所述藥物為預防和/或治療糖尿病的藥物、預防和/或治療高雪氏病的藥物、預防和/或治療腫瘤的藥物以及抗病毒藥物中的一種或多種，其特徵在於，其活性成分為權利要求1-4中任意一項所述的並環亞氨基糖化合物或其藥學上可接受的鹽或藥物複合物。
【文檔編號】A61K31/407GK103467470SQ201310412680
【公開日】2013年12月25日 申請日期:2013年9月11日 優先權日:2013年9月11日
【發明者】俞初一, 徐文遠, 賈月梅, 張威, 孫喆 申請人:中國科學院化學研究所