4(5)－氨基－5(4)－氨基甲醯基咪唑及其中間體的製備方法

2023-07-08 19:45:56 1

專利名稱：4(5)－氨基－5(4)－氨基甲醯基咪唑及其中間體的製備方法
技術領域：
本發明
背景技術：
本發明領域本發明涉及4(5)-氨基-5-(4)-氨基甲醯基咪唑及其中間體的簡易和高效的製備方法，上述化合物是農藥和醫藥的中間體。
現有技術式(I)代表的化合物及其鹽酸鹽，例如1H-4(5)-氨基咪唑-5(4)-甲醯胺(其中R1和R2代表氫原子(本文中縮寫為AICA))，是有用的醫藥中間體，例如它們是抗癌藥物如氮烯咪胺(dacarbazine)和泰莫佐羅(temozoromide)，和保肝藥如尿唑醯胺(urazamide)的基本成分。 該化合物的合成方法包括4-硝基咪唑-5-甲醯胺的接觸還原法，還原苯基偶氮丙二脒並在甲酸中環化的方法，α-氨基-α-氰基乙醯胺用作原料的方法，以及具有嘌呤核的化合物的分解的方法。但這些從原料、操作和工業化角度考慮都是不夠的。
還已知下述方法，從市售的二氨基馬來醯腈(本文中的縮寫為DAMN)合成4，5-二氰基咪唑，將其水解(日本專利公開JP 21026/1966)合成1H-4(5)-氰基咪唑-5(4)甲醯胺，用霍夫曼重排反應(日本專利公開JP10889/1971)將其轉化為1H-4(5)-氨基咪唑-5(4)-甲腈(本文中縮寫為AICN)，隨後水解生成AICA。可是，存在的問題是霍夫曼重排反應產率低，步驟多且終產物的產率低。
另外B.L.Booth等人(J.Chem.Soc.Perkin Trans.I1705，1990)報導通過環化N-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)甲脒(本文中稱作AMD)可以合成AICN，但沒有提及合成AICA。
而且，B.L.Booth等人(J.Chem.Soc.Perkin Trans.I2120，1992；J.Chem.Soc.Perkin Trans.I669，1995)報導通過環化N-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-N′-取代-甲脒可合成1-取代-5-氨基咪唑-4-腈，但沒有提及本發明目的物1-取代-5-氨基咪唑-4-甲醯胺的合成。
而且，B.L.Booth等人(J.Chem.Soc.Perkin Trans.I1521，1987)中報導了下式所示的1，2-取代咪唑的合成方法 可是，由於需要使用特定的腈鹽不適合合成非-N-取代的產物，還存在環化反應產率低和無法製備高產率目的物的問題。
而且，還存在的問題是進行1H-4(5)-氨基咪唑-5(4)-甲醯胺的烷基化反應時，1-和3-為都會被烷基化，因此位點的選擇性差。
對於合成式I化合物的中間體式II化合物的合成方法，例如R.F.Shuman等人(J.Org.Chem.，444532，1979)報導的，N-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯)甲脒可通過在乙醇中回流DAMN和乙酸甲脒的方法合成。可是，其產率僅為2％，此方法作為工業方法是不實際的。
而且，B.L.Booth等人(J.Chem.Soc.Perkin Trans.I1750，1990)報導DAMN和三乙基原甲酸酯在二烷中反應合成N-(2-氨基-1，2-二氨基乙烯基)亞胺甲酸乙酯，然後在氯仿中使之與氨反應，反應溫度為-20℃的的低溫或更低，使用苯胺鹽酸鹽作為催化劑，得到合成的N-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)甲脒。可是，在此方法中存在許多問題，如反應操作非常複雜，反應在低溫下進行，需要許多溶劑，滷化物溶劑可能造成環境汙染等，這種方法不能作為工業化方法。
本發明概述如上所述，目前還沒有製備可用作農藥和醫藥的中間體的4(5)-氨基-5(4)-氨基甲醯基咪唑及其中間體的簡易和高效的已知製備方法。本發明的目的在於提供製備上述化合物的方法。
即，本發明涉及一種製備方法，其特徵在於將式(II)化合物和/或其鹽在鹼性水溶液中環化並水解製備式(I)化合物 (其中R1、和R2各自獨立地為氫原子、C1-C10的可有取代基的烷基、具有脂環骨架的C3-C14烴基，可有取代基的鏈炔基、可有取代基的芳基、可有取代基的芳烷基，可有取代基的雜環基、可有取代基的雜環烷基、N-未取代或取代的氨基甲醯基、或烷氧基羰基) (其中R1和R2如上述定義)[方案1]；一種製備方法，其特徵在於將式(II)化合物和/或其鹽在鹼性水溶液中環化/水解，然後調節pH值至等電點沉澱結晶製備式(I)化合物，
(其中R1為氫原子、C1-C10的可有取代基的烷基、具有脂環骨架的C3-C14烴基，可有取代基的鏈炔基、可有取代基的芳基、可有取代基的芳烷基，可有取代基的雜環基、可有取代基的雜環烷基、N-未取代或取代的氨基甲醯基、或烷氧基羰基；且R2代表氫原子) (其中R1和R2如上述定義)[方案2]；一種製備方法，其特徵在於將式(II)化合物和/或其鹽在鹼性水溶液中環化/水解，然後調節pH值至9-13沉澱結晶製備式(I)化合物， (其中R1為氫原子、C1-C10的可有取代基的烷基、具有脂環骨架的C3-C14烴基，可有取代基的鏈炔基、可有取代基的芳基、可有取代基的芳烷基，可有取代基的雜環基、可有取代基的雜環烷基、N-未取代或取代的氨基甲醯基、或烷氧基羰基，和R2代表氫原子) (其中R1和R2如上述定義)[方案3]；根據[方案3]的製備方法，其特徵在於pH調節至11-12範圍內[方案4]；根據[方案1]至[方案4]任一的製備方法，其特徵在於鹼性化合物是氫氧化鈉或氫氧化鉀[方案5]；
一種製備方法，其特徵在於將式(III)化合物和氨在C1-C5的醇中反應製備式(II)化合物， (其中R1為上述相同定義和R3代表C1-C6烷基) (其中R1為上述相同定義和R2為氫原子)[方案6]；一種製備方法，其特徵在於二氨基馬來醯腈與式(IV)化合物R1C(OR3)3(其中R1和R3為上述相同定義)在C1-C5的醇中反應製備式(III)化合物， (其中R1和R3為上述相同定義)然後和氨在C1-C5的醇中反應製備式(II)化合物
(其中R1為上述相同定義，和R2為氫原子)[方案7]；根據[方案6]或[方案7]的製備方法，其特徵在於C1-C5的醇為甲醇或乙醇[方案8]；一種製備方法，其特徵在於二氨基馬來醯腈與式(IV)化合物R1C(OR3)3(其中R1和R3為上述相同定義)在C1-C5的醇中反應製備式(III)化合物 (其中R1和R3為上述相同定義)[方案9]；根據[方案9]的製備方法，其特徵在於C1-C5的醇為甲醇或乙醇[方案10]；一種製備方法，其特徵在於將式(V)R1CN(其中R1為上述相同定義)與二氨基馬來醯腈在酸存在下反應製備式(II)化合物及其鹽 (其中R1為C1-C10的可有取代基的烷基、具有脂環骨架的C3-C14烴基，可有取代基的鏈炔基、可有取代基的芳基、可有取代基的芳烷基，可有取代基雜環基、可有取代基的雜環烷基、N-未取代或取代的氨基甲醯基、或烷氧基羰基，和R2代表氫原子)[方案11]；根據[方案11]的製備方法，其特徵在於酸為無水鹽酸[方案12]；式(II)化合物及其鹽 (其中R1為上述相同定義，和R2為氫原子)[方案13]；一種製備方法，其特徵在於將式(VI)化合物R1CONHR2(其中R1和R2各自獨立地為氫原子、C1-C10的可有取代基的烷基、具有脂環骨架的C3-C14烴基，可有取代基的鏈炔基、可有取代基的芳基、可有取代基的芳烷基，可有取代基雜環基、可有取代基的雜環烷基、N-未取代或取代的氨基甲醯基、或烷氧基羰基)與選自磷醯氯、三氯化磷、五氯化磷、磷醯溴、二磷醯氯、磺醯氯、硫醯氯、光氣、雙光氣、三光氣、和氯甲酸三氯甲基酯的化合物反應製備式(II)化合物， 其中(R1和R2如上述定義)[方案14]；根據[方案1]-[方案3]、[方案6]、[方案7]、[方案9]、[方案11]、[方案13]或[方案14]的製備方法或化合物，其中式(I)-(VI)中的R1為氫原子，未取代的直鏈或支鏈C1-C10烷基，被滷素、羥基、烷氧基、醯氧基、氨基甲醯氧基、羥烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、烷氧基羰基、氨基取代的直鏈或支鏈烷基，具有脂環骨架的C3-C14烴基，直鏈或支鏈C1-C10未取代鏈烯基，被滷素、羥基、烷氧基、苯基、取代苯基取代的直鏈或支鏈C1-C10鏈烯基，直鏈或支鏈C1-C10未取代鏈炔基，
被滷素、羥基、烷氧基、苯基、取代苯基取代的直鏈或支鏈鏈炔基，苯基，被滷素、烷基、烷氧基、苯基、取代苯基、雜環基、芳烷基、雜環烷基取代的苯基，直鏈或支鏈未取代芳烷基，被滷素、烷基、烷氧基、苯基、取代苯基、雜環基、芳烷基、雜環烷基取代的芳烷基，未取代雜環基，被滷素、烷基、烷氧基、苯基、取代苯基、雜環基、芳烷基、雜環烷基取代的雜環基，直鏈或支鏈的未取代雜環烷基，被滷素、烷基、烷氧基、苯基、取代苯基、雜環基、芳烷基、雜環烷基取代的直鏈或支鏈的雜環烷基，N-未取代或取代氨基甲醯基，或烷氧基羰基[方案15]；根據[方案1]或[方案14]的製備方法其中式(I)，(II)和(VI)中的R2為未取代的直鏈或支鏈C1-C10烷基，被滷素、羥基、烷氧基、醯氧基、氨基甲醯氧基、羥烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、烷氧基羰基、氨基取代的直鏈或支鏈烷基，具有脂環骨架的C3-C14烴基，直鏈或支鏈C1-C10未取代鏈烯基，被滷素、羥基、烷氧基、苯基、取代苯基取代的直鏈或支鏈C1-C10鏈烯基，直鏈或支鏈C1-C10未取代鏈炔基，被滷素、羥基、烷氧基、苯基、取代苯基取代的直鏈或支鏈鏈炔基，苯基，被滷素、烷基、烷氧基、苯基、取代苯基、雜環基、芳烷基、雜環烷基取代的苯基，直鏈或支鏈未取代芳烷基，
被滷素、烷基、烷氧基、苯基、取代苯基、雜環基、芳烷基、雜環烷基取代的芳烷基，未取代雜環基，被滷素、烷基、烷氧基、苯基、取代苯基、雜環基、芳烷基、雜環烷基取代的雜環基，直鏈或支鏈的未取代雜環烷基，被滷素、烷基、烷氧基、苯基、取代苯基、雜環基、芳烷基、雜環烷基取代的直鏈或支鏈的雜環烷基，N-未取代或取代氨基甲醯基，或烷氧基羰基[方案16]；根據[方案1]-[方案3]、[方案6]、[方案7]、[方案9]、[方案11]、或[方案14]的製備方法，其中式(I)-(VI)中的R1為氫原子，未取代的直鏈或支鏈C1-C10烷基，被滷素、羥基、烷氧基、醯氧基、氨基甲醯氧基、羥烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、烷氧基羰基、氨基取代的直鏈或支鏈烷基[方案17]；根據[方案1]-[方案3]、[方案6]、[方案7]、[方案9]、[方案11]、或[方案14]的製備方法，其中式(I)-(VI)中的R1為未取代的直鏈或支鏈C1-C10烷基，[方案18]；根據[方案13]的化合物，其中式(II)中的R1為未取代的直鏈或支鏈C1-C10烷基，被滷素、羥基、烷氧基、醯氧基、氨基甲醯氧基、羥烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、烷氧基羰基、氨基取代的直鏈或支鏈烷基，具有脂環骨架的C3-C14烴基，直鏈或支鏈C1-C10未取代鏈烯基，被滷素、羥基、烷氧基、苯基、取代苯基取代的直鏈或支鏈C1-C10鏈烯基，直鏈或支鏈C1-C10未取代鏈炔基，被滷素、羥基、烷氧基、苯基、取代苯基取代的直鏈或支鏈鏈炔基，
苯基，被滷素、烷基、烷氧基、苯基、取代苯基、雜環基、芳烷基、雜環烷基取代的苯基，直鏈或支鏈未取代芳烷基，被滷素、烷基、烷氧基、苯基、取代苯基、雜環基、芳烷基、雜環烷基取代的芳烷基，未取代雜環基，被滷素、烷基、烷氧基、苯基、取代苯基、雜環基、芳烷基、雜環烷基取代的雜環基，直鏈或支鏈的未取代雜環烷基，被滷素、烷基、烷氧基、苯基、取代苯基、雜環基、芳烷基、雜環烷基取代的直鏈或支鏈的雜環烷基，N-未取代或取代氨基甲醯基，或烷氧基羰基[方案19]；根據[方案13]的化合物，其中式(II)中的R1為未取代的直鏈或支鏈C1-C10烷基，被滷素、羥基、烷氧基、醯氧基、氨基甲醯氧基、羥烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、烷氧基羰基、氨基取代的直鏈或支鏈烷基[方案20]，和根據[方案13]的化合物，其中式(II)中的R1為未取代的直鏈或支鏈C1-C10烷基[方案21]。
本發明涉及式(I)4-氨基咪唑-5-甲醯胺衍生物的製備方法。在式(I)中，R1和R2各自獨立地代表氫原子、可有取代基的C1-C10烷基，具有脂環骨架的C3-C14烴基，可有取代基的鏈炔基，可有取代基的芳基，可有取代基的的芳烷基，可有取代基的的雜環基，或可有取代基的的雜環烷基。
可有取代基的C1-C10烷基的具體實例例如為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正癸基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、4-乙醯氧基-3-乙醯氧甲基-丁基、4-羥基-3-羥甲基-丁基、2-羥基乙氧甲基、2-羥基-1-羥甲基-乙氧甲基、4-羥基-2-羥甲基-丁基、5-(N-甲基氨基甲醯氧基)丁基、羥基羰基甲基、2-氯乙基、2-二甲基氨基乙基、N-取代-2-天冬醯胺醯基等。具有脂環骨架的C3-C14烴基的具體實例例如環丙基、環丙基甲基、環己基、環己基甲基、1-金剛烷基、1-金剛烷基甲基、雙環[2，2，1]庚-2，3-橋氧-5-基、環丁基、2，3-二羥基甲基環丁基、環戊基、1，2-羥基甲基環丙基甲基等。可有取代基的鏈烯基的具體實例例如乙烯基、2-甲基乙烯基、1，2-二氯乙烯基、肉桂醯基、3』，4』-二甲氧基肉桂醯基、烯丙基、1-甲基烯丙基、3-氯-2-丙烯基、3-羥基-1-丁烯基、3-甲氧基-2-丙烯基等。可有取代基的鏈炔基的具體實例例如乙炔基、2-丙炔基、2-氯乙炔基、3-氯-2-丙炔基、3-羥基-1-丁烯基、3-烷氧基-1-丁烯基、3-苯基-2-丙烯基、3-(3，4-二甲氧基苯基)-2-丙炔基等。可有取代基的芳基的具體實例為苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基、2，3-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-苯氧基苯基、4-苯基苯基、4-(2-氯苯基)苯基、4-(3-異噁唑基苯基)苯基、3-苄基苯基、2-吡啶基甲基苯基等。可有取代基的芳烷基的具體實例例如苄基、1-甲基苄基、苯乙基、4-甲基苯基甲基、4-氯苯基甲基、3-甲氧基苯基甲基、3-苯氧基苯基甲基、4-苯基苯基甲基、4-((2-3-四唑基)苯基)苯基甲基、4-(2-吡啶基)苯基甲基、3-苄基苯基甲基、3-(2-吡啶基甲基)苯甲基、4-苯基-苯基-1-甲基甲基等。可有取代基的雜環基的具體實例例如2-吡啶基、6-甲基-2-吡啶基、6-氯-2-吡啶基、6-甲氧基-2-吡啶基、4-苯基-2-吡啶基、4-(4-甲基苯基)-2-吡啶基、6-(2-吡啶基)-2-吡啶基、6-(2-吡啶基甲基)-2-吡啶基、4-四氫吡喃基、3-異噁唑基、β-D-阿拉伯呋喃糖基、β-D-呋喃核糖基、5-苄氨基-5-脫氧-β-D-呋喃核糖基、5-磷醯基-5-脫氧-β-D-呋喃核糖基、5-O-甲基-β-D-呋喃核糖基、2-脫氧-β-D-阿拉伯呋喃糖基、2-脫氧-β-D-呋喃核糖基等。可有取代基的雜環烷基的具體實例例如2-吡啶甲基、3-吡啶甲基、6-氯吡啶甲基、6-甲氧基-2-吡啶甲基、3-苯基-2-吡啶甲基、4-(4-甲基苯基)-2-吡啶甲基、6-(2-吡啶基)-2-吡啶基甲基、4-苄基-2-吡啶基甲基、4-(3-異噁唑基)-2-吡啶甲基、1-甲基-5-氯-4-吡唑基甲基等。N-未取代或取代氨基甲醯基的具體實例例如N-甲基氨基甲醯基、N-苯基氨基甲醯基等。烷氧基羰基的具體實例例如叔-丁氧基羰基、甲氧基羰基等。
在本發明中使用的式(II)化合物中，R1和R2可為上述相同定義，並可代表相同的上述具體實施例。
式(II)化合物環化和水解的實例例如下述方法，向式(II)化合物中按每1摩爾的式(II)化合物0.5-10L的量加水，然後使用1-10當量、優選2-8當量的鹼化合物進行反應1-48小時。還可將式(II)化合物以例如鹽酸的鹽的形式或與鹽的混合物的形式加入反應系統中。但是當使用式(II)化合物的鹽時，在反應中使用的鹼化合物的量不包括用來中和鹽的量。
反應溫度還與反應時間有關，且反應通常在室溫至回流溫度下下進行。在此情況下，當使用低濃度的鹼時，反應時間變短並應選低的反應溫度，有時不能充分反應。反應完成後，通過冷卻水溶液至室溫接著用溶劑提取、或通過中和反應溶液，接著蒸餾出水並用溶劑提取來得到式(I)化合物。
需要時，將製備的式(I)化合物溶解在非水溶劑中，或將如氯化氫蒸汽或濃鹽酸的酸加入到反應溶液中沉澱鹽，然後通過過濾分離鹽。生成的鹽的種類主要依賴於所使用的酸，可是，中和生成的鹽後，可加入其它的酸或直接進行鹽交換以合成多種類型的鹽。式(I)化合物的製備還可以通過中和鹽獲得結晶。
在式(I)和式(II)化合物中R2為氫原子時，反應完成後，可將水溶液冷卻至室溫，將pH調節至等電點，然後過濾生成的結晶獲得足夠純度的式(I)咪唑目的化合物。等電點是根據具體化合物變化的，調節pH至9-13，優選11-12能獲得好的結果。
在反應完成後且冷卻到室溫和調節pH之前，設計使用活性碳的後處理方法有時能夠提高製備結晶的純度或在一些情況下解決雜色的問題。
只要化合物水溶液是鹼性的，在本文中對使用的鹼性水溶液沒有特別限制。鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物水溶液的可以是例如如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鋁等，碳酸鹽如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鎂等。特別優選氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液。
式(III)化合物中，R1為與上述定義和例示的具體實例相同的基團。R3為C1-C6烷基，且實例有甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、正戊基、正己基等。
通過式(III)化合物和氨製備其中R2為氫原子的式(II)化合物的方法例如(1)將氨氣輸入式(III)化合物的C1-C5醇溶液或懸浮液，(2)將氨氣輸入並溶解在C1-C5醇溶液中，然後直接加入式(III)化合物或加入式(III)化合物的C1-C5醇溶液或懸浮液，(3)將式(III)化合物的C1-C5醇溶液或懸浮液加入到在低溫下冷凝的氨中，(4)在上述(1)或(2)中使用氨水代替氨氣等。
C1-C5醇的實例例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇等。特別的，從對原料和產物的溶解性、易於回收和蒸餾、和費用等角度考慮優選使用甲醇和乙醇。
即可在冷卻條件下也可在溶劑回流溫度下進行反應。可是，從氨的溶解度和溶解放熱角度考慮，優選在冷卻條件下起始反應，且特別是在-20℃至20℃下，優選0至10℃下反應。對反應時間沒有具體限制，但最好在0.5-10小時範圍內。
反應完成後，可例如通過過濾分離式(II)化合物。為了降低在溶劑中溶解的比例並提高產率，優選通過冷卻充分沉澱。
使用上述方法可獲得高純度的式(II)化合物。可是當需要更高純度產物時，可通過進行重結晶純化。
式(III)化合物可通過DAMN和式(IV)的三烷基原甲酸酯製備。式(IV)化合物中，R1和R3為與上述定義和例示的具體實例相同的基團。
式(III)化合物可在室溫或加熱的醇溶劑中製備。醇溶劑的實例例如有甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇等。特別的，從對原料和產物的溶解性、易於回收和蒸餾、和費用等角度考慮優選使用甲醇和乙醇。
而且，由於在反應使用的原料會再次衍生出低級烷基醇，為了分離和回收，優選使用與再次生成的低級烷基醇相同類型的醇溶劑。而且，為了回收和使用溶劑，在化合物與氨反應的下序步驟中使用的溶劑，也應為在上述反應中使用的相同類型的醇溶劑。
對反應溫度沒有作特別的限定。但是，反應進行得很慢，需要在低溫下長時間反應。需要說明的是在短時間高溫下消耗原料，會由於增加副產物(主要是4，5-二氰基咪唑，環化產物)導致純度降低。反應溫度優選在室溫下至溶劑回流溫度。對反應時間沒有具體限定，但最好在0.5-10小時範圍內。
反應終止後，例如通過過濾，對式(III)化合物進行分離。在此情況下，為了降低在溶劑中溶解的比例和提高產率，優選在0℃至室溫下冷卻有效沉澱。上述方法可製備高純度的式(III)化合物。可是，當需要更高純度的產物時，可採用重結晶進行純化。
其中R2為氫原子的式(II)化合物的製備方法例如使式(V)化合物R1CN在酸存在下與二氨基馬來醯腈反應。
除了不包括氫原子，式(V)化合物R1CN中的R1為上述相同定義。只要化合物呈酸性，在本文中對使用的酸沒有特別限定。可使用的酸例如有硫酸、氫溴酸、鹽酸、硝酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸等。從反應操作和成本角度考慮優選使用鹽酸，更優選使用無水鹽酸。
在製備式(II)化合物的上述方法中，可使用除醇類和酮類的其它常規工業溶劑。具體的，例如烴溶劑如苯、甲苯、二甲苯、環己烷等，滷化物溶劑如氯仿、二氯甲烷、氯苯、二氯苯等，醚溶劑如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、二乙二醇二甲基醚等。可單獨使用上述溶劑或其兩種或多種的混合物。當在反應中使用的通式(V)的腈在室溫下是液體時，優選過量使用並將其用作溶劑。
對式(V)腈化合物的用量沒有具體限定，一般的使用和DAMN相當或稍多的量。當將其用作溶劑時，應使用過量。腈化合物與DAMN的反應通常在-80℃至40℃的範圍內進行。優選在-20℃至30℃的範圍內進行。需要的酸的使用量，與通常使用的DAMN的量相同或稍多。優選2.0當量或更多，更優選適合的範圍是2-5當量。
在反應中可採用的方法既可以是將酸加入到腈化合物中，然後加入DAMN，也可以是將酸加入到腈化合物和DAMN的混合物中，還可以是將腈化合物加入到DAMN和酸的混合物中。例如，當氯化氫氣體用作無水鹽酸時，可使用的方法是使用腈化合物作為溶劑，在0℃或更低的溫度下輸入氯化氫氣體，接著在相同溫度下加入DAMN。在這種情況下，還可在0℃或低於0℃下，將氯化氫氣體輸入到腈化合物和DAMN的混合物中進行反應。
在許多情況下，使用酸使反應產物以鹽的形式沉澱於系統中，只要過濾即可獲得純度適合下步反應的化合物。如果結晶未沉澱出，可通過濃縮溶劑接著加入如己烷等的非極性進行結晶，或通過加入非極性溶劑進行結晶。
用於下步反應的產物既可以是反應後通過加入水使鹽轉移到水層，並分離溶劑的水溶液，也可以是通過加入中和酸需要的等量或稍多的鹼化合物，然後用溶劑提取的游離的脒化合物。游離的脒化合物還可以由中和鹽獲得的結晶製備。
其中R2為氫原子的式(II)的脒化合物及其鹽是新化合物，並用作合成式(I)等咪唑化合物的中間體。生成的脒的鹽的類型主要是由所使用的酸決定，可是，中和鹽後，可加入其它酸或直接進行鹽置換生產不同類型的鹽。
製備通式(II)化合物的方法例如，二氨基馬來醯腈和式(VI)R1CONHR2化合物與選自下組的化合物(本文下面簡寫為磷醯氯等)反應，該組化合物包括磷醯氯、三氯化磷、五氯化磷、磷醯溴、二磷醯氯、磺醯氯、硫醯氯、光氣、雙光氣、和氯甲酸三氯甲基酯。
式(VI)化合物中的R1和R2的定義與式(I)中的R1和R2的定義相同[方案1]，並可為具體實例例示的基團。
在製備式(II)化合物的上述方法中，可使用除醇類和酮類的其它常規工業溶劑。具體的，例如烴溶劑如苯、甲苯、二甲苯、環己烷等，滷化物溶劑如氯仿、二氯甲烷、氯苯、二氯苯等，醚溶劑如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、二乙二醇二甲基醚等。可單獨使用上述溶劑或其兩種或多種的混合物。
上述反應可採用下述方法(1)將磷醯氯等加入到DAMN和式(VI)化合物的溶液或懸浮液中，(2)將磷醯氯等加入到式(VI)化合物的溶液和懸浮液中，然後加入DAMN，(3)將DAMN和式(VI)化合物的溶液或懸浮液加入到磷醯氯等的溶液或懸浮液中。特別優選方法(1)。
對反應溫度沒有特別限定，但為了控制反應，反應優選在低溫下進行。具體的，反應優選在-20℃至40℃，更優選在-10℃至40℃，最優選在0℃至30℃下進行。特別是，當需要加入磷醯氯等，或要加入到磷醯氯等中時，反應優選在更低的溫度下進行，具體的在-20℃至30℃，更優選在-10℃至10℃下進行。
式(VI)化合物的使用量為DAMN量的1.0-2.0當量範圍內。優選1.0至1.2當量。磷醯氯等的使用量為式(VI)化合物用量的1.0-1.5當量的範圍內。優選1.0至1.1當量。
對溶劑的使用量沒有具體的限定，但對1摩爾的DAMN使用0.1-10L，優選0.3-2L，更優選0.3-0.6L範圍內的溶劑。
通過反應後用鹼化合物中和反應溶液接著過濾沉澱結晶或用溶劑提取可得到式(II)化合物。在此使用的鹼化合物例如有鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物，如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂等，鹼金屬和鹼土金屬碳酸鹽如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸鈣等。
本發明最佳實施方式下述實施例詳細的說明了本發明，但本發明並不受下述實施例的限制。
實施例實施例1將水(50ml)和25％NaOH(43.0g)水溶液加入到8g的N-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)甲脒(本文下述縮寫為AMD)中，在回流條件下反應2小時。將上述水溶液冷卻至室溫或更低，並加入35％鹽酸調節pH至7。在減壓下濃縮反應溶液並乾燥接著加入乙醇，隨後過濾並除去不溶的氯化鈉。用活性碳處理濾液，然後濃縮獲得AICA的乙醇溶液。向溶液中加入35％的鹽酸，使pH降低至3或更低，冷卻至10℃或更低，隨後過濾生成的結晶。乾燥結晶得到8.1g的4(5)-氨基咪唑-5-甲醯胺(本文下述縮寫為AICA)鹽酸鹽(產率84％)。
熔點250-252℃(分解)實施例2在將75ml異丁腈冷卻到0℃後，在0℃至5℃下，輸入9.3g氯化氫氣體，然後加入11.0g的DAMN。在20℃至25℃下使溶液反應20小時，將反應溶液冷卻至5℃或更低，然後過濾所得結晶。用15ml異丁腈衝洗結晶二次，然後乾燥得到21.4g的N-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)異丁基脒鹽酸鹽。
1HNMR(CDCl3，TMS標準)δ1.24(d，6H，CH3)，2.91(m，1H，CH)，8.29(s，2H，NH2)，9.25，9.86，10.95(3H，脒HCl)分解點137-139℃。
將水(20ml)和13.2g的25％NaOH水溶液加入到4.3g所得的N-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)異丁基脒中，在回流條件下反應2小時。將上述水溶液冷卻至室溫或更低，調節pH至11-12。將反應溶液冷卻至5℃或更低，隨後過濾生成的結晶。乾燥結晶得到2.4g的1H-5(4)-氨基-2-異丙基咪唑-4(5)-甲醯胺(產率70％)。
1HNMR(CDCl3，TMS標準)δ1.19(d，6H，CH3)，2.80(m，1H，CH)，5.53(s，2H，NH2)，6.62(s，2H，CONH2)，11.15(1H，咪唑，NH)熔點218-224℃。
實施例3將正丁腈(78ml)冷卻至10℃，輸入7.15g氯化氫氣體，然後加入10.8g的DAMN。溶液在20℃至25℃反應48小時，並將反應溶液冷卻至5℃或更低，然後過濾得到結晶。用10ml正丁腈衝洗結晶二次，隨後乾燥得到26.7g的N-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)丁脒鹽酸鹽。
1HNMR(CDCl3，TMS標準)δ0.95(t，3H，CH3)，1.70(m，2H，CH2)，2.50(m，2H，CH2)，8.33(s，2H，NH2)，9.19，10.06，11.01(3H，脒HCl)分解點148-151℃。
將水(50ml)和54g的25％NaOH水溶液加入到9.28g的所得N-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)丁脒鹽酸鹽中，在回流條件下反應14小時。將上述水溶液冷卻至室溫或更低，並將pH調節至11-12生成結晶。將反應溶液冷卻至5℃或更低，隨後過濾生成的結晶。乾燥結晶得到4.1g的1H-5(4)-氨基-2-丙基咪唑-4(5)-甲醯胺(產率63.2％)。
1HNMR(CDCl3，TMS標準)δ1.19(d，6H，CH3)，2.80(m，1H，CH)，5.53(s，2H，NH2)，6.62(s，2H，CONH2)，11.15(1H，咪唑，NH)熔點199-201℃(分解)
實施例4將DAMN(30.0g)和32.4g的三甲基原甲酸酯加入到60ml甲醇中，氮氣條件下，在65℃加熱攪拌2小時。將反應溶液冷卻到5℃或更低，並過濾沉澱的結晶，用20ml的甲醇衝洗。真空乾燥結晶得到33.6g的N-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)亞氨甲酸酯(產率80.6％，純度95.1％)。過濾的溶劑和衝洗液合併，蒸餾得到2.4g的N-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)亞胺甲酸甲酯的二次結晶(純度26.5％)。
實施例5將DAMN(200.0g)和301.6g的三乙基原甲酸酯加入到410ml乙醇中，氮氣條件下，在65℃加熱攪拌2小時。將反應溶液冷卻到3℃，並過濾沉澱的結晶。用60ml的乙醇衝洗後，真空乾燥結晶得到N-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)亞氨甲酸乙酯(產率88.6％，純度98.0％)。
過濾的溶劑和衝洗液合併，蒸餾得到28.5g的N-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)亞胺甲酸乙酯的二次結晶(純度44.6％)。
實施例6將N-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)亞胺甲酸乙酯(40.0g)加入到245ml的乙醇中，攪拌冷卻至5℃，將23g的氨用2小時輸入，然後攪拌7小時。在室溫下減壓脫氣除去過量的氨，然後冷卻到5℃。過濾沉澱的結晶，用20ml的乙醇衝洗並在減壓下乾燥得到28.1g的AMD(產率85.4％，純度96.9％)。過濾的溶劑和衝洗液一起蒸餾得到4.4g的AMD二次結晶(純度72.3％)。
實施例7將DAMN(0.1摩爾，11.03g，純度98％)和4.95g的甲醯胺(0.11摩爾)溶解到100ml的THF中並冷卻至5℃。在5℃保持內部溫度，用30分鐘滴加16.87g的磷醯氯(0.11摩爾)，然後攪拌過夜，同時逐漸提高溶液的溫度至室溫。用383.92g的5％碳酸氫鈉水溶液中和反應溶液。過濾沉澱的結晶並乾燥得到9.20g的AMD(產率68.1％)。
實施例8將DAMN(11.03g，0.1摩爾，純度98％)和4.95g的甲醯胺(0.11摩爾)加入到50ml的THF中並冷卻至5℃。在5℃保持內部溫度，用45分鐘滴加16.87g的磷醯氯(0.11摩爾)，然後攪拌過夜，同時逐漸提高溶液的溫度至室溫。用505.33g的5％碳酸氫鈉水溶液中和反應溶液。過濾沉澱的結晶並乾燥得到12.39g的AMD(產率91.7％)。
實施例9將DAMN(110.3g，1.0摩爾，純度98％)和49.54g的甲醯胺(1.1摩爾)溶於500ml的THF中並冷卻至5℃。在5℃保持內部溫度，用1.5小時滴加168.66g的磷醯氯(1.1摩爾)，然後攪拌4小時，同時逐漸提高溶液的溫度至室溫。用5362.9g的5％碳酸氫鈉水溶液中和反應溶液。過濾沉澱的結晶並乾燥得到118.17g的AMD(產率87.4％)。
(f)工業應用如上所述，本發明的方法是一種適合工業生產的方法，這是因為上述方法使用工業上容易得到的二氨基馬來醯腈作為原料、流程短、後處理簡單地即可高產率和高純度生產目的物4(5)-氨基咪唑-5(4)-甲醯胺衍生物。製備的4(5)-氨基咪唑-5(4)-甲醯胺衍生物是廣泛用作農藥和醫藥中間體的化合物。本發明通過採用比常規方法更簡單的方法從二氨基馬來醯腈更容易製備4(5)-氨基咪唑-5(4)-甲醯胺衍生物的中間體N-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)脒。且上述化合物可用作其它雜環合成的中間體。
權利要求
1.一種製備方法，其特徵在於將式(II)化合物和/或其鹽在鹼性水溶液中環化並水解製備式(I)化合物 (其中R1、和R2各自獨立地為氫原子、C1-C10的可有取代基的烷基、具有脂環骨架的C3-C14烴基，可有取代基的鏈炔基、可有取代基的芳基、可有取代基的芳烷基，可有取代基雜環基、可有取代基的雜環烷基、N-未取代或取代的氨基甲醯基、或烷氧基羰基) (其中R1和R2如上述定義)。
2.一種製備方法，其特徵在於將式(II)化合物和/或其鹽在鹼性水溶液中環化/水解，然後調節pH值至等電點沉澱結晶製備式(I)化合物 (其中R1為氫原子、C1-C10的可有取代基的烷基、具有脂環骨架的C3-C14烴基，可有取代基的鏈炔基、可有取代基的芳基、可有取代基的芳烷基，可有取代基雜環基、可有取代基的雜環烷基、N-未取代或取代的氨基甲醯基、或烷氧基羰基；和R2代表氫原子) (其中R1和R2如上述定義)。
3.一種製備方法，其特徵在於將式(II)化合物和/或其鹽在鹼性水溶液中環化/水解，然後調節pH值至9-13沉澱結晶製備式(I)化合物 (其中R1為氫原子、C1-C10的可有取代基的烷基、具有脂環骨架的C3-C14烴基，可有取代基的鏈炔基、可有取代基的芳基、可有取代基的芳烷基，可有取代基雜環基、可有取代基的雜環烷基、N-未取代或取代的氨基甲醯基、或烷氧基羰基；和R2代表氫原子) (其中R1和R2如上述定義)。
4.根據權利要求3的製備方法，其特徵在於pH調節至11-12範圍內。
5.根據權利要求1至權利要求4任一的製備方法，其特徵在於鹼性化合物是氫氧化鈉或氫氧化鉀。
6.一種製備方法，其特徵在於將式(III)化合物和氨在C1-C5的醇中反應製備式(II)化合物 (其中R1為上述相同定義，和R3代表C1-C6烷基) (其中R1為上述相同定義，和R2為氫原子)。
7.一種製備方法，其特徵在於二氨基馬來醯腈與式(IV)化合物R1C(OR3)3(其中R1和R3為上述相同定義)在C1-C5的醇中反應製備式(III)化合物 (其中R1和R3為上述相同定義)然後和氨在C1-C5的醇中反應製備式(II)化合物 (其中R1為上述相同定義，和R2為氫原子)。
8.根據權利要求6或權利要求7的製備方法，其特徵在於C1-C5的醇為甲醇或乙醇。
9.一種製備方法，其特徵在於二氨基馬來醯腈與式(IV)化合物R1C(OR3)3(其中R1和R3為上述相同定義)在C1-C5的醇中反應製備式(III)化合物 (其中R1和R3為上述相同定義)。
10.根據權利要求9的製備方法，其特徵在於C1-C5的醇為甲醇或乙醇。
11.一種製備方法，其特徵在於將式(V)R1CN(其中R1為C1-C10的可有取代基的烷基、具有脂環骨架的C3-C14烴基，可有取代基的鏈炔基、可有取代基的芳基、可有取代基的芳烷基，可有取代基雜環基、可有取代基的雜環烷基、N-未取代或取代的氨基甲醯基、或烷氧基羰基)與二氨基馬來醯腈在酸存在下反應製備式(II)化合物及其鹽 (其中R1為上述相同定義，和R2為氫原子)。
12.根據權利要求11的製備方法，其特徵在於酸為無水鹽酸。
13.式(II)化合物及其鹽 (其中R1為上述相同定義，和R2為氫原子)。
14.一種製備方法，其特徵在於將式(VI)化合物R1CONHR2(其中R1和R2各自獨立地為氫原子、C1-C10的可有取代基的烷基、具有脂環骨架的C3-C14烴基，可有取代基的鏈炔基、可有取代基的芳基、可有取代基的芳烷基，可有取代基雜環基、可有取代基的雜環烷基、N-未取代或取代的氨基甲醯基、或烷氧基羰基)與由磷醯氯、三氯化磷、五氯化磷、磷醯溴、二磷醯氯、磺醯氯、硫醯氯、光氣、雙光氣、三光氣、和氯甲酸三氯甲基酯組成的一組化合物反應製備式(II)化合物 其中(R1和R2如上述定義)。
15.根據權利要求1-3，權利要求6，7，9，11或14的製備方法或化合物其中式(I)-(VI)中的R1為氫原子，未取代的直鏈或支鏈C1-C10烷基，被滷素、羥基、烷氧基、醯氧基、氨基甲醯基、氧代、羥烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、烷氧基羰基、氨基取代的直鏈或支鏈烷基，具有脂環骨架的C3-C14烴基，直鏈或支鏈C1-C10未取代鏈烯基，被滷素、羥基、烷氧基、苯基、取代苯基取代的直鏈或支鏈鏈烯基，直鏈或支鏈C1-C10未取代鏈炔基，被滷素、羥基、烷氧基、苯基、取代苯基取代的直鏈或支鏈鏈炔基，苯基，被滷素、烷基、烷氧基、苯基、取代苯基、雜環基、芳烷基、雜環烷基取代的苯基，直鏈或支鏈未取代芳烷基，被滷素、烷基、烷氧基、苯基、取代苯基、雜環基、芳烷基、雜環烷基取代的芳烷基，未取代雜環基，被滷素、烷基、烷氧基、苯基、取代苯基、雜環基、芳烷基、雜環烷基取代的雜環基，直鏈或支鏈的未取代雜環烷基，被滷素、烷基、烷氧基、苯基、取代苯基、雜環基、芳烷基、雜環烷基取代的直鏈或支鏈的雜環烷基，N-未取代或取代氨基甲醯基，或烷氧基羰基。
16.根據權利要求1或權利要求14的製備方法，其中式(I)，(II)和(VI)中的R2為未取代的直鏈或支鏈C1-C10烷基，被滷素、羥基、烷氧基、醯氧基、氨基甲醯氧基、羥烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、烷氧基羰基、氨基取代的直鏈或支鏈烷基，具有脂環骨架的C3-C14烴基，直鏈或支鏈C1-C10未取代鏈烯基，被滷素、羥基、烷氧基、苯基、取代苯基取代的直鏈或支鏈C1-C10鏈烯基，直鏈或支鏈C1-C10未取代鏈炔基，被滷素、羥基、烷氧基、苯基、取代苯基取代的直鏈或支鏈鏈炔基，苯基，被滷素、烷基、烷氧基、苯基、取代苯基、雜環基、芳烷基、雜環烷基取代的苯基，直鏈或支鏈未取代芳烷基，被滷素、烷基、烷氧基、苯基、取代苯基、雜環基、芳烷基、雜環烷基取代的芳烷基，未取代雜環基，被滷素、烷基、烷氧基、苯基、取代苯基、雜環基、芳烷基、雜環烷基取代的雜環基，直鏈或支鏈的未取代雜環烷基，被滷素、烷基、烷氧基、苯基、取代苯基、雜環基、芳烷基、雜環烷基取代的直鏈或支鏈的雜環烷基，N-未取代或取代氨基甲醯基，或烷氧基羰基。
17.根據權利要求1-3，6，7，9，11或14的製備方法，其中式(I)-(VI)中的R1為氫原子，未取代的直鏈或支鏈C1-C10烷基，被滷素、羥基、烷氧基、醯氧基、氨基甲醯氧基、羥烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、烷氧基羰基、氨基取代的直鏈或支鏈烷基。
18.根據權利要求1-3，權利要求6，7，9，11或14的製備方法，其中式(I)-(VI)中的R1為未取代的直鏈或支鏈C1-C10烷基。
19.根據權利要求13的化合物，其中式(II)中的R1為未取代的直鏈或支鏈C1-C10烷基，被滷素、羥基、烷氧基、醯氧基、氨基甲醯氧基、羥烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、烷氧基羰基、氨基取代的直鏈或支鏈烷基，具有脂環骨架的C3-C14烴基，直鏈或支鏈C1-C10未取代鏈烯基，被滷素、羥基、烷氧基、苯基、取代苯基取代的直鏈或支鏈C1-C10鏈烯基，直鏈或支鏈C1-C10未取代鏈炔基，被滷素、羥基、烷氧基、苯基、取代苯基取代的直鏈或支鏈鏈炔基，苯基，被滷素、烷基、烷氧基、苯基、取代苯基、雜環基、芳烷基、雜環烷基取代的苯基，直鏈或支鏈未取代芳烷基，被滷素、烷基、烷氧基、苯基、取代苯基、雜環基、芳烷基、雜環烷基取代的芳烷基，未取代雜環基，被滷素、烷基、烷氧基、苯基、取代苯基、雜環基、芳烷基、雜環烷基取代的雜環基，直鏈或支鏈的未取代雜環烷基，被滷素、烷基、烷氧基、苯基、取代苯基、雜環基、芳烷基、雜環烷基取代的直鏈或支鏈的雜環烷基，N-未取代或取代氨基甲醯基，或烷氧基羰基。
20.根據權利要求13的化合物，其中式(II)中的R1為未取代的直鏈或支鏈C1-C10烷基，被滷素、羥基、烷氧基、醯氧基、氨基甲醯氧基、羥烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、烷氧基羰基、氨基取代的直鏈或支鏈烷基。
21.根據權利要求13的化合物，其中式(II)中的R1為未取代的直鏈或支鏈C1-C10烷基。
全文摘要
本發明涉及新的、高效的製備式(I)化合物的方法(其中R
文檔編號C07D233/90GK1374951SQ00813115
公開日2002年10月16日 申請日期2000年9月20日 優先權日1999年9月20日
發明者柴崎洋明, 長崎文彥, 高瀨滿, 山崎悟, 石井裕, 大畑公彥 申請人:日本曹達株式會社, 茨城化成株式會社