人工熊膽的製作方法
2023-07-08 11:58:21 2
專利名稱：人工熊膽的製作方法
技術領域：
本發明涉及珍貴奇缺的傳統中藥材領域中一種人工熊膽—天然熊膽的人工製成品。
背景技術：
天然熊膽為熊科動物黑熊或棕熊的乾燥膽囊。在我國臨床應用有一千多年的歷史，適用範圍甚廣，涉及內、外、婦、兒、口腔等各科，治療30多種疾病。具有清熱、平肝、明目、鎮痛、解毒、殺菌、潤肺、健胃、殺蟲等功效。是數十種傳統中藥方劑中主要原料之一。熊屬禁獵保護動物，天然熊膽藥源斷絕。國家藥材公司1981年召開貴重藥材生產與應用會議，要求儘快進行替代品的研究。1983年又統計公布緊缺藥材數量，又要求儘快進行替代品的研究，不然就要影響生產和臨床應用。為此1983年8月立題開始研製人工熊膽。研製的指導思想1、根據國家新藥審批法，人工熊膽屬新藥中藥一類。「中藥材的人工製成品」，研究是嚴格按國家新藥審批法的要求進行的。2、用仿生學原理，要有科學性和適用性，熊膽為中藥材，我國歷代醫家講究「地道藥材」。人工熊膽是在用現代分析方法，分析了優質天然熊膽後，結合文獻資料，用仿生天然熊膽的方法，經無數次配方選擇，使人工熊膽的成分及化學結構與天然熊膽近似。保證了「地道藥材」的特徵，確保療效的一致性。3、要保證技術上的可行性，研究中考慮到原料易得、工藝簡單、成本低廉、嚴格控制質量、無三廢等技術上的可行性。人工熊膽在有效成分及其含量、物理性狀、理化性質、穩定性、藥理學、藥效學、毒理學、臨床試驗的功能與主治有效性和安全性等方面都近似天然熊膽，為天然熊膽的理想的替代品。目前儘管有很多人在研究人工熊膽並也有天然熊膽的成分文獻報導，如含熊去氧膽酸、鵝去氧膽酸及少量的膽酸等，但是不全面；牛磺熊去氧膽酸鈉的合成路線文獻也有報導，但是也不詳細。因此研製一種人工熊膽—天然熊膽的人工製成品一直是國內外急待解決的新科研課題。
發明內容
本發明的目的是通過如下技術方案實現的它的產品配方是，牛磺熊去氧膽酸鈉50千克、雞膽膏49.2千克、膽紅素0.2千克；其製備方法是，人工熊膽合成有效成分和篩選基質是以熊去氧膽酸為原料經過醯化、醯氯化、縮合三步反映合成牛磺熊去氧膽酸鈉，篩選基質為雞膽膏；將膽紅素與牛磺熊去氧膽酸鈉、雞膽膏藥料，按等量稀釋法混合，過篩，混勻，即得，經過質量檢驗產品合格；天然熊膽剖析其技術指標和鑑定方法是，用薄層層析、薄層掃描、紅外、紫外、核磁、胺基酸分析、等離子體、高效液相色譜、氣相色譜等現代分析方法確定的天然熊膽含結合型牛磺熊去氧膽酸鈉40-60％；結合型牛磺鵝去氧膽酸鈉5-30％及少量膽酸、各種胺基酸和微量元素等。本發明的要點在於它的產品配方及製備方法。其藥效學、藥理學、毒理學原理是用仿生學原理，要有科學性和適用性，將製備的人工熊膽與天然熊膽在相同的條件下按上述鑑定方法分析證明人工熊膽所含有效化學成分及其化學結構、含量與天然熊膽一致。且均含有18種胺基酸、17種微量元素。物理性狀、色澤、理化性質無差異。藥效學研究證明人工熊膽對傷寒桿菌、大腸桿菌、肺炎雙球菌、變型桿菌、金黃色葡萄球菌、白色葡萄球菌等都有明顯的抑菌效果。且具有解痙、鎮靜、利膽、解熱、抗炎、抗士的寧致驚厥及四氯化碳肝損害的保護作用。藥理學研究證明人工熊膽對貓呼吸、血壓、心電圖，對血流動力學，對中樞神經系統均無異常影響，一切正常。毒理學研究證明人工熊膽LD50為3.3390±0.3415(g/Kg)，天然熊膽LD50為3.1422±0.2373(g/Kg)，二者無明顯差別；急性毒性高、中、低三個劑量組未見中毒現象；AMES實驗為陰性；小白鼠胸骨骨髓微核實驗為陰性；對雄性生殖細胞染色體畸變影響實驗，結果無影響；狗的長期毒性實驗結果，對血象、肝、腎功能和主要臟器的組織形態均無明顯影響。證明人工熊膽是無毒安全的。其研究步驟是1、剖析天然熊膽的技術指標和鑑定方法。用薄層層析、薄層掃描、紅外、紫外、核磁、胺基酸分析、等離子體、高效液相色譜、氣相色譜等現代分析方法確定的天然熊膽含結合型牛磺熊去氧膽酸鈉40-60％；結合型牛磺鵝去氧膽酸鈉5-30％及少量膽酸、各種胺基酸和微量元素等。2、合成有效成分和篩選基質。以熊去氧膽酸為原料經過醯化、醯氯化、縮合三步反映合成牛磺熊去氧膽酸鈉，篩選基質為雞膽膏。3、確定人工熊膽的配方及製備人工熊膽。4、進行藥學研究證明人工熊膽與天然熊膽近似。5、進行臨床試驗證明人工熊膽與天然熊膽療效相同，證明人工熊膽是安全有效的藥物。人工熊膽—天然熊膽的人工製成品與現有技術相比，具有配方科學獨特、原料易得、工藝簡單、成本低廉、嚴格控制質量、無三廢、確保療效的一致性、保護野生動物、為天然熊膽的理想的替代品等優點，將廣泛地應用於傳統中藥材領域中。
具體實施例方式人工熊膽合成有效成分和篩選基質是，以熊去氧膽酸為原料經過醯化、醯氯化、縮合三步反映合成牛磺熊去氧膽酸鈉，篩選基質為雞膽膏；將膽紅素0.2千克與牛磺熊去氧膽酸鈉50千克、雞膽膏49.2千克藥料，按等量稀釋法混合，過篩，混勻，即得，經過質量檢驗產品合格；天然熊膽剖析其技術指標和鑑定方法是，用薄層層析、薄層掃描、紅外、紫外、核磁、胺基酸分析、等離子體、高效液相色譜、氣相色譜等現代分析方法確定的天然熊膽含結合型牛磺熊去氧膽酸鈉40-60％；結合型牛磺鵝去氧膽酸鈉5-30％及少量膽酸、各種胺基酸和微量元素等。
人工熊膽的臨床試驗報告人工熊膽由瀋陽華星藥物研究所研製，其成分和藥理作用與天然熊膽基本一致，具有清熱解毒，清熱平肝之功效。根據衛生部藥政局(90)ZL08號文件精神，對人工熊膽進行臨床試驗。現將臨床試驗情況報告如下一、病例選擇295例扁桃體炎患者，人工熊膽萬應錠205例，天然熊膽萬應錠90例。
1、性別男148人，女147人。
2、年齡20歲以下32人，21-30歲127人，31-40歲103人，41-50歲14人，50歲以上19人。
3、診斷標準(1)體溫在38℃以上，發冷發熱。
(2)咽痛，頭痛，全身酸痛。
(3)扁桃體充血腫大。
(4)末梢血象，白細胞計數增高。
4、選擇標準凡符合上述診斷標準，並具備下列條件，選為觀察對象。
(1)5歲以上兒童或成年人。
(2)發病至就診，未用過抗生素或其他退燒藥。
(3)無其他嚴重合併症者。
(4)不能隨訪的患者除外。
二、試驗方法1、取單盲隨機分組對照法，並根據《新藥審評方法》有關臨床試驗技術要求中規定的複方(取代)對照試驗法。
本試驗以人工熊膽萬應錠為治療組，天然熊膽萬應錠為對照組。分組堅持分層隨機原則，對同種病的不同類型應都有隨機進入兩組之可能。
2、劑量及療程治療組205例，服用人工熊膽萬應錠，每次5粒，日服三次，連服5-7天。
對照組90例，服用天然熊膽萬應錠，每次5粒，日服三次，連服5-7天。
三、療效判斷1、臨床痊癒用藥三天後，體溫恢復正常，咽痛消失，5天全部臨床症狀消失，局部檢查炎症基本消失，白細胞計數恢復正常。
2、顯效用藥5天後，體溫恢復正常，咽痛消失，一周後其他症狀全部消失，局部檢查炎症全部消失，白細胞計數恢復正常。
3、有效用藥5天後，體溫接近正常，咽痛消失，吞咽自如，局部檢查炎症有所消退，一周後體溫恢復正常，局部輕度炎症，其他症狀基本消失。
4、無效用藥5天後，上述症狀未見減輕或加重。
四、臨床試驗結果1、人工熊膽萬應錠及天然熊膽萬應錠治療急性扁桃體炎的顯效率及總有效率分別為76.10％、96.10％；72.22％、94.44％。兩藥療效的比較，經卡方檢驗差異無顯著意義(P＞0.05)。
2、兩種藥物退熱作用的比較給藥前，兩組病人體溫上升程度分布上無顯著性差異。
給藥三天後體溫明顯下降，兩藥退熱作用顯著，但兩者無差異。
3、兩種藥物降低白細胞計數作用的比較給藥前及給藥後三天，檢驗白細胞計數比較，兩藥降低白細胞計數作用明顯且作用強度相近。
五、小結1、人工熊膽萬應錠治療急性扁桃體炎療效顯著，顯效率為76.10％，總有效率為96.10％，與天然熊膽萬應錠相比，經卡方檢驗，兩者無顯著性差異。
2、退熱，降低白細胞計數，止痛，消炎均有明顯的作用。
3、副作用輕微，安全可靠。
4、服用簡單、方便。
人工熊膽的研製為開發熊膽系列製劑具有十分重要的意義，必將造福於廣大患者，有很大的社會效益和經濟效益。
六、典型病例1、典型病例一姓名陳壽寶，性別女，年齡38歲，職業工人，住院號95242，1991年3月20日初診。主訴咽痛發熱二天。有頭痛、乏力、口渴、便幹、尿黃，未曾用過抗生素及退熱劑。檢查發熱面赤，精神軟弱，舌質紅，扁桃體充血紅腫，表面有點片狀黃白色滲出物覆蓋，體溫38.5℃，白細胞10300/立方毫米。診斷急性扁桃體炎。入院後，僅採用人工熊膽萬應錠治療每次5粒，日服三次，連服三天，體溫37.6℃，血白細胞7200/立方毫米，咽痛明顯減輕，扁桃體充血明顯消退，續服藥二天，症狀體徵均消失，舌淡紅，停藥。療效判定顯效。
2、典型病例二患者陳清軍，男，29歲，工人，住院號人扁住-035號，1991年5月26日初診。主訴嗓子疼，發燒三天，口渴，大便幹，尿黃，來診前未曾用過抗菌素及退熱藥治療。查體體溫38.9℃，扁桃體充血，舌苔黃厚，白血球18000/立方毫米，收入院採用人工熊膽萬應錠治療。下午6點30分首次服5粒人工熊膽萬應錠，晚10點服第二次，第二天凌晨服第三次，服藥後無不良反應。5月27日，病人感退燒，全身輕快，體溫37℃，但咽疼，口渴，尿黃，扁桃體充血，繼續服藥。5月28日病人感咽疼仍在，口渴尿黃消失，體溫36℃，脈象平和，舌咽淡薄，扁桃體充血，白血球5200/立方毫米，繼續服藥。5月29日，體溫36℃，咽疼及扁桃體滲出物消失，口渴便幹及尿黃等症狀消失，繼續服藥。5月30日，體溫36℃，全部症狀症狀消失，痊癒出院。療效判定顯效。
權利要求
1.一種人工熊膽—天然熊膽的人工製成品，其特徵是它的產品配方是，牛黃熊去氧膽酸鈉50千克、雞膽膏49.2千克、膽紅素0.2千克。
2.根據權利要求1所述的一種人工熊膽—天然熊膽的人工製成品，其特徵是所說的產品製備方法是，人工熊膽合成有效成分和篩選基質是以熊去氧膽酸為原料經過醯化、醯氯化、縮合三步反映合成牛磺熊去氧膽酸鈉，篩選基質為雞膽膏；將膽紅素與牛磺熊去氧膽酸鈉、雞膽膏藥料，按等量稀釋法混合，過篩，混勻，即得，經過質量檢驗產品合格。
3.根據權利要求1所述的一種人工熊膽—天然熊膽的人工製成品，其特徵是所說的天然熊膽剖析其技術指標和鑑定方法是，用薄層層析、薄層掃描、紅外、紫外、核磁、胺基酸分析、等離子體、高效液相色譜、氣相色譜等現代分析方法確定的天然熊膽含結合型牛磺熊去氧膽酸鈉40-60％；結合型牛磺鵝去氧膽酸鈉5-30％及少量膽酸、各種胺基酸和微量元素等。
全文摘要
一種用於傳統中藥材領域中的人工熊膽，它的產品配方是，牛黃熊去氧膽酸鈉、雞膽膏、膽紅素；其製備方法是，人工熊膽合成有效成分和篩選基質是以熊去氧膽酸為原料經過醯化、醯氯化、縮合三步反映合成牛磺熊去氧膽酸鈉，篩選基質為雞膽膏；將膽紅素與牛磺熊去氧膽酸鈉、雞膽膏藥料，按等量稀釋法混合，過篩，混勻，即得，經過質量檢驗產品合格。該發明配方科學獨特、原料易得、工藝簡單、成本低廉、嚴格控制質量、無三廢、確保療效的一致性、保護野生動物、為天然熊膽的理想的替代品。
文檔編號A61K35/37GK1513480SQ0313377
公開日2004年7月21日 申請日期2003年7月22日 優先權日2003年7月22日
發明者楊澤民, 王永金 申請人:瀋陽市華星藥物研究所