一種治療小兒外感發熱的藥物組合物及其製備方法

2023-08-02 16:51:36

專利名稱：：一種治療小兒外感發熱的藥物組合物及其製備方法
技術領域：
：本發明涉及一種治療小兒外感發熱的藥物組合物，該組合物可用於治療小兒上呼吸道感染以及上呼吸道感染引起的高熱等症狀。本發明還涉及這些藥物組合物的任何一種藥學上可接受的劑型——特別是顆粒劑、口服液、泡騰衝劑、泡騰片劑等，以及這些藥物組合物及其劑型的製備方法。
背景技術：
：小兒外感發熱的特點為發病急、病程短、熱勢重，常伴惡寒、咳嗽、咽痛、流涕等肺衛表證。小兒為純陽之體，具有傳變迅速的病理特點，故邪氣易從陽化熱，從溫化火，迅速傳變深入氣分，出現高熱、煩躁、口渴、大便秘結等症狀，而一旦出現高熱，多出現表證、半表半裡證、裡證等三證同時存在的情況，故須解表、和解少陽及清解裡熱。因小兒臟腑嬌嫩，一遇感邪，則脾胃樞機不利，飲食易於積滯，蘊而助熱，使熱邪纏綿難退，故消積導滯之品不可不用。又因小兒形體未充，發病後"易虛易實"、"易寒易熱"，因此病勢若進一步發展，邪氣則可由氣入營入血，出現熱擾神明或熱入厥陰的驚厥、昏迷、出血等危急變證。因此，須急予疏風解表、清熱解毒之重劑以挫其熱勢，防患於未然。本發明的藥物組合物中，本發明藥物組合物之柴胡、葛根辛涼解肌，透表洩熱而解外來風熱；銀花味甘,與連翹相須，功擅輕宣疏散，四者相合則上焦風熱可除。黃芩苦寒,瀉火解毒，清洩肺熱，合水牛角、板藍根則清熱涼血解毒之力更著；方中大黃苦寒，功擅蕩滌胃腸實熱，奏效迅捷，方中借其苦寒降瀉之力，以治火熱炎上之證。肺與大腸相表裡，胃與大腸相連屬，今肺胃積熱,故取大黃洩熱通腑，直瀉肺胃火熱之邪，此系髒病治腑，上病治下之法。臨床上，本病患兒常有大便秘結或數日未大便者，胃腸實熱之證熠然，今以大黃通下，使腹腔充血，反射性地使人體上部充血減輕,更加大黃本身及其他清熱解毒藥的抗菌消炎作用，而使上部炎症迅速控制與消退。便秘時腸內腐敗物產生的毒素吸收入血，加重全身不適，今腑氣一通，積穢盡下,邪熱與毒素得以排出，故全身為之輕快，病機旋即逆轉。本發明藥物組合物各成分配伍清熱解毒，瀉火利咽，能迅速退熱,減輕症狀,縮短病程。
發明內容本發明的目的在於提供一種治療小兒外感發熱的藥物組合物。該組合物可用於治療小兒上呼吸道感染以及上呼吸道感染引起的高熱等症狀。本發明的目的還在於提供上述藥物組合物的藥學上可接受的劑型。本發明的另一個目的在於提供上述藥物組合物的製備方法。本發明的目的是通過下述技術方案來實現的其中所述的藥效成分是由下列原料製成的(份為重量單位)1、處方柴胡10-45份黃萃5-35份板藍根100-300份水牛角5-35份連翹30-70大黃5-20份優選其中各原料的重量配比為柴胡25份黃芩15份板藍根200份水牛角15份連翹50份大黃12份本發明的藥物組合物，更優選其中包含下述重量配比的原料柴胡10-45份黃芩5-35份板藍根100-300份葛根10-45份金銀花5-35份水牛角5-35份連翹30-70份大黃5-20份最優選其中各原料的重量配比為柴胡25份黃芩15份板藍根200份葛根25份金銀花13份水牛角15份連翹50份大黃12份2、製備工藝:本發明的藥物組合物，可以按照常規的藥劑學製備工藝，製備成任何一種適合於臨床上使用的藥物劑型，如湯劑、片劑、袋泡茶、口服液劑、丸劑、散劑、膠囊劑、滴丸劑、合劑、酊劑、氣霧劑、灌腸劑、薄膜劑、針劑、飲料劑、顆粒劑、外用膏劑等。本發明的藥物組合物可以製成的劑型，優選以顆粒劑、口服液、泡騰衝劑、泡騰片劑等形式存在。在製備成本發明上述的藥物劑型過程中，可以加入常規的藥物賦型劑，例如崩解劑、粘合劑、調味劑、防腐劑、填充劑、增溶劑、助溶劑、潤滑劑、色素等。本發明的藥物組合物可以如下製備將上述本發明藥物組合物中的各種成分按照藥劑學方法製備成製劑。本發明的藥物組合物顆粒劑和泡騰衝劑可以如下製備將上述本發明藥物組合物中的各種成分粉碎、過篩、混合、加入適量的潤溼劑或粘合劑，攪拌均勻，製成團塊，用機械擠壓通過篩網，乾燥、過篩整粒，分級、分裝即得。在制粒時加入泡騰崩解劑，可得泡騰衝劑。本發明的藥物組合物泡騰片劑可以如下製備將本發明藥物組合物各組方粉碎，加40%乙醇提取，提取液減壓濃縮、真空乾燥,製成80目乾粉,加輔料混勻，加配以泡騰崩解劑(檸檬酸、碳酸氫鈉)，幹顆粒壓片製成。本發明的藥物組合物口服液可以如下製備將本發明藥物組合物中柴胡提取揮髮油，蒸餾後的水溶液另器收集；水牛角加水先煎煮，再與蒸餾後的藥渣及連翹等四味加水煎煮合併煎液，濾過，濾液與上述水溶液合併，濃縮，待冷至室溫，加乙醇，取上清液回收乙醇，濃縮，與揮髮油合併，加入矯味劑，調節PH值至規定範圍，再加水至lOOOml，攪勻，靜至，濾過，灌裝，滅菌，即得。將本發明藥物組合物各原料按照所述比例配好，乾燥、研末，混合，也可以是將上述原料加以提取製得，提取方法可以是中藥製藥領域的常規方法，如水提醇沉法或醇提水沉法等。依照中國藥典2000年版二部製劑標準，即可製成丸劑(水丸、水蜜丸、蜜丸)、硬膠囊劑、片劑、合劑、口服液、酊劑等各種臨床上可以使用的劑型。具體實施例方式下面結合實施例進一步說明本發明技術方案的實施。實施例是對發明的進一步解釋，而不是限制本發明的範圍。實施例l:口服液的製備方法(1)取柴胡提取揮髮油，蒸餾後的水溶液另器收集，藥渣備用；(2)水牛角加水先煎煮2次，第一次3小時、第二次2小時，再與柴胡提蒸餾後的藥渣及連翹、大黃、黃芩、板藍根等四味加水煎煮2次，第一次3小時、第二次2小時合併煎液，濾過；(3)濾液與上述水溶液合併，濃縮，待冷至室溫，加乙醇，取上清液回收乙醇，濃縮，與揮髮油合併，加入矯味劑，調節PH值至規定範圍，再加水至1000ml，攪勻，靜至，濾過，灌裝，滅菌，即得。實施例2:顆粒劑的製備方法(1)取柴胡、水牛角、連翹、大黃、黃芩、板藍根粉碎、過篩、混合、加入適量的潤溼劑或粘合劑，攪拌均勻，製成團塊；(2)將藥粉團塊用機械擠壓通過篩網，乾燥、過篩整粒，分級、分裝即得；實施例3:泡騰片劑的製備方法(1)取柴胡、水牛角、連翹、大黃、黃芩、板藍根粉碎；(2)藥材粗粉加40%乙醇回流2—3次，每次2—3小時，濾過，濾液回收乙醇，提取液備用；(3)提取液減壓濃縮、真空乾燥，製成80目乾粉,加輔料混勻,加配以泡騰崩解劑(檸檬酸、碳酸氫鈉)，幹顆粒壓片製成。藥理實驗研究1.解熱動物實驗證明，本發明藥物組合物口服液對啤酒酵母所致家兔發熱有明顯降溫作用，能明顯降低傷寒、副傷寒、甲乙三聯菌苗所引起的家兔體溫的升高。2.抗炎實驗證明，本發明藥物組合物口服液對二甲苯所致小白鼠耳殼炎症有明顯抑制作用，對大鼠蛋清性足腫脹亦有明顯抑制作用。3.抗菌體外抗菌試驗結果表明，本發明藥物組合物顆粒與改變劑型前的口服液,對金黃色葡萄球菌、流感桿菌、肺炎雙球菌、大腸桿菌、綠膿桿菌、福氏痢疾桿菌等，皆有不同程度的抑制作用，其中對金黃色葡萄球菌、流感桿菌和肺炎雙球菌的抑制作用，本品優於口服液。體內抗菌試驗結果表明，能顯著降低感染金黃色葡萄球菌小白鼠死亡率，明顯延長小鼠生存時間，其效果優於口服液。4.抗病毒有報導，本發明藥物組合物口服液對流感病毒甲1、甲3及乙型在雞胚中繁殖均有明顯抑制作用。本發明藥物組合物口服液對FM1病毒感染後的小鼠有一定保護作用。5.鎮咳、祛痰本發明藥物組合物口服液可延長二氧化硫所致小鼠咳嗽的潛伏期，可減少2分鐘內小鼠咳嗽次數。有促進小鼠支氣管排洩酚紅的作用。6.增強免疫功能動物實驗證明，本發明藥物組合物口服液可提高正常小鼠脾指數和胸腺指數，可促迸小鼠腹腔巨噬細胞對雞紅細胞的吞噬；且能促進正常小鼠溶血素形成。證實本品有增強免疫的功能。臨床實驗例為確切評價本發明的臨床療效和藥物的安全性，本發明在實際臨床應用中，共總結病例426例，均為有效病例並收到顯著的療效。未發現任何毒副作用，現將臨床試驗情況總結如下。其具體臨床試驗方案為(一)診斷標準1.西醫診斷標準(依據全國防治感冒科研協作座談會標準擬定)(1)臨床表現以局部症狀為主，全身症狀可有或不明顯。①局部症狀流涕、噴嚏、鼻塞、有時咳嗽、咽痛、聲嘶、流淚。②全身症狀全身不適，畏寒，發熱，頭痛，頭昏，四肢及腰背酸痛。(2)臨床分型①輕型有明顯的上呼吸道感染症狀，鼻分泌物明顯增加，全身症狀輕微或無，自然病程2-4天。②中型局部症狀較輕型嚴重，且有一定的全身症狀，如畏寒，發熱，頭痛，全身不適等，自然病程l周左右。③重型有明顯的上呼吸道感染症狀及全身症狀，如發熱、全身不適、食欲不振、倦怠無力、頭痛、常有咳嗽，鼻部症狀較以上各型更加顯著。2.中醫診斷標準(依據國家中醫藥管理局《中醫病症診斷療效標準》1994年擬定)(1)以發熱惡寒、鼻塞流涕、噴嚏等症為主，多兼咳嗽，可伴嘔吐、腹瀉或高熱驚厥。(2)四時均有，多見於冬春，常因氣候驟變而發病。(3)白細胞總數正常或減少，中性粒細胞減少，淋巴細胞相對增加，單核細胞增加。3.中醫證侯診斷標準(依據國家中醫藥管理局《中醫病症診斷療效標準》1995年)本發明主要針對於中醫所認為的風寒束表證，風熱犯表證，暑溼襲表證及兼證等，因此，擬定中醫症候診斷標準為(1)徵候①風寒束表證主症發熱輕，惡寒重。次症鼻塞流涕，噴嚏。咳嗽，無汗，肢體疼痛，頭痛，舌苔薄白，脈浮緊。②風熱犯表證主症發熱重，惡寒輕。次症有汗或無汗，頭痛，鼻塞，流稠涕，咳嗽，煩熱口渴，舌紅苔薄黃，脈浮數。③暑溼襲表證主症高熱不退，汗出不暢。次症頭痛，鼻塞，流涕，咳嗽，倦怠，泛惡。舌尖紅苔白膩，脈數。兼證夾痰兼有咳嗽，咳聲重濁，喉中痰鳴，舌苔白膩，脈浮滑。夾食兼有腹脹，不思飲食，或伴嘔吐，口中氣穢，大便溏臭或秘結，舌苔垢或黃厚，脈滑。夾驚兼有驚惕，驚叫，甚至驚厥，舌尖紅，脈弦數。(2)症狀分級量化表l:分級量化表症狀輕中重發熱37.5-38°C38-39°C>39°C惡寒略感惡寒，喜偎母懷明顯怕冷，須加衣被寒戰，加衣被仍不解咽紅腫體腫脹口呼吸流涕多噴嚏咳嗽響睡眠咯痰中痰鳴漉漉倦怠床不起泛惡能進食咽部輕度充血輕微鼻塞，不影響呼吸偶有少量流涕偶有噴嚏咳嗽輕淺，偶有咳嗽咳時偶有少量痰涎稍有疲倦，不影響活動稍有噁心，不影響進食咽峽及咽後壁充血潮紅鼻塞，呼吸鼻鳴間斷流涕間斷噴嚏間斷咳嗽，次數不頻咳時有痰，喉中少量痰鳴倦怠明顯，不願活動時時泛惡，進食減少咽充血，扁桃鼻塞不通，張流涕不止，量噴嚏連連頻頻作咳，影咳時痰多，喉精神倦怠，臥噁心欲吐，不(二)納入標準對象及納入標準按照國家中藥新藥臨床指導原則在該醫院中選擇符合小兒外感發熱的病人，符合西醫診斷標準和中醫證候診斷標準者，選擇1-12歲病人，並籤有知情同意書的病人，共426例，其中治療組230例，對照組196例。(三)療效判定1.總體療效判定標準(1)臨床痊癒服藥24-48小時內體溫恢復正常(腋溫37'C，不再回升)，臨床症狀、體徵消失，異常理化指標恢復正常，積分值減少》95%。(2)顯效服藥24-48小時內體溫恢復正常，臨床主要症狀、體徵積分值減少》70%。(3)有效服藥48-72小時內體溫恢復正常，臨床主要症狀、體徵積分值減少》30%。(4)無效未達到以上標準者、積分值減少不足30%。2.主要症狀療效判定標準(1)痊癒主要症狀完全消失，積分值減少》95%。(2)顯效主要症狀積分值減少》70%。(3)有效主要症狀、體徵積分值減少》30%。(4)無效未達到以上標準者、積分值減少不足30%。3.對有兼夾證者，應進行合理評價。(四)治療結果表l:疾病療效試驗結果(例(％))tableseeoriginaldocumentpage10通過以上數理統計學分析，根據表2可知，本發明藥物無論其在治療小兒外感發熱病例的臨床療效方面明顯高與對照組(P〈0.01，或P〈0.05)，說明本發明藥物用於治療小兒外感發熱效果顯著。臨床實驗例2依據《小兒耳鼻咽喉科》診斷標準(1)症狀畏寒、咽痛、咳嗽；(2)體檢咽充血、扁桃體紅腫,可見黃白色膿點，膿點位於隱窩內，偶可融合成片；(3)輔檢WBC10-30X107L，N0.8-0.95，CRP15-柳g/L。選取82例患兒，其中治療組38例，年齡5-7歲24例，8-10歲14例。病程1天20例，2天16例，3天2例。外周血白細胞10-20X107L32例，〉20X109/L6例。血CRP15-25Pg/L32例，26-卿g/L6例。對照組34例，年齡5-7歲20例，8-10歲14例。病程1天19例，2天11例，3天4例。外周血白細胞10-20X107L29例，〉20X109/L5例。血CRP15-25Pg/L29例,26-40Pg/L5例。治療方法兩組均予臥床休息，多飲水，溫鹽水嗽口等對症處理及輔助療法。治療組在上述治療基礎上加服本發明藥物，5-7歲10ml/次，1日3次；8-10歲10ml/次，1日4次。對照組在上述治療基礎上加服頭孢噻肟抗感染治療。療效標準顯效為治療後1天熱退，白細胞、CRP下降；有效為治療2-3天熱退，白細胞、CRP下降;無效為治療3天不退熱，白細胞、CRP未見下降。治療結果治療組顯效17例，有效15例，無效6例，總有效率84.2%;對照組顯效6例，有效9例，無效19例，總有效率44.1%。兩組療效差異有顯著性意義(P〈0.01)。權利要求1、一種治療小兒外感發熱的藥物組合物，其特徵在於包含下述重量配比的原料柴胡10-45份黃芩5-35份板藍根100-300份水牛角5-35份連翹30-70大黃5-20份。2、根據權利要求1所述一種治療小兒外感發熱的藥物組合物，k中所述各原料的重量比為柴胡25份黃芩15份板藍根200份水牛角15份連翹50份大黃12份3、根據權利要求1所述一種治療小兒外感發熱的藥物組合物，其中還包含下述重量配比的原料-葛根10-45份金銀花5-35份4、據權利要求3所述一種治療小兒外感發熱的。藥物組合物，其中所述各原料的重量比為葛根25份金銀花13份。5、按照權利要求1-4的藥物組合物，其中所述的藥學上可接受的劑型是顆粒劑、口服液、泡騰衝劑、泡騰片劑。6、一種製備權利要求1-4中任何一項的藥物組合物的口服液的製備方法(1)取柴胡提取揮髮油，蒸餾後的水溶液另器收集，藥渣備用；(2)水牛角加水先煎煮2次，第一次3小時、第二次2小時，再與柴胡提蒸餾後的藥渣及連翹、大黃、黃芩、板藍根等四味加水煎煮2次，第一次3小時、第二次2小時合併煎液，濾過；(3)濾液與上述水溶液合併，濃縮，待冷至室溫，加乙醇，取上清液回收乙醇，濃縮，與揮髮油合併，加入矯味劑，調節PH值至規定範圍，再加水至1000ml，攪勻，靜至，濾過，灌裝，滅菌，即得。一種製備權利要求1-4中任何一項的藥物組合物的泡騰片劑的製備方法將本發明藥物組合物各組方粉碎,加40%乙醇提取，提取液減壓濃縮、真空乾燥,製成80目乾粉,加輔料混勻,加配以泡騰崩解劑(檸檬酸、碳酸氫鈉)，幹顆粒壓片製成。7、一種製備權利要求1-4中任何一項的藥物組合物的顆粒劑的製備方法(1)取柴胡、水牛角、連翹、大黃、黃芩、板藍根粉碎、過篩、混合、加入適量的潤溼劑或粘合劑，攪拌均勻，製成團塊；(2)將藥粉團塊用機械擠壓通過篩網，乾燥、過篩整粒，分級、分裝即得。8、一種製備權利要求1-4中任何一項的藥物組合物的泡騰片劑的製備方法(1)柴胡、水牛角、連翹、大黃、黃芩、板藍根粉碎；(2)藥材粗粉加40%乙醇回流2—3次，每次2—3小時，濾過，濾液回收乙醇，提取液備用；(3)提取液減壓濃縮、真空乾燥,製成80目乾粉,加輔料混勻，加配以泡騰崩解劑(檸檬酸、碳酸氫鈉)，幹顆粒壓片製成。全文摘要本發明是公開了一種治療小兒外感發熱的藥物組合物及其製備方法，本發明的有效成分可以與藥學上可接受的輔料一起製備成口服製劑如顆粒、膠囊、片劑、口服液、泡騰片、分散片等。本發明特點是柴胡提取揮髮油在與其它藥材的提取清膏混合粉碎，製成不同劑型。本發明的目的是豐富用藥品種，進一步滿足和保障了人們的用藥需求。該藥物組合具該藥具有清熱解毒，瀉火利咽的功效，用於治療小兒上呼吸道感染以及上呼吸道感染引起的高熱等症狀。文檔編號A61K36/634GK101485730SQ20081005629公開日2009年7月22日申請日期2008年1月16日優先權日2008年1月16日發明者王麗娟申請人:北京天科仁祥醫藥科技有限公司