抗寄生蟲藥青蒿素衍生物(內過氧化物)的製作方法
2023-08-02 13:10:21 2
專利名稱：抗寄生蟲藥青蒿素衍生物(內過氧化物)的製作方法
技術領域：
本發明涉及某些新穎的C-10取代的青蒿素衍生物，它們的製備方法，它們在治療和/或預防由寄生蟲感染造成的疾病中的應用，以及含有這種C-10取代衍生物的藥物組合物。
瘧疾是當今世界上最重要的人類寄生蟲病。全世界約2億7千萬人感染瘧疾，每年死亡人數約2百萬。寄生蟲通過在受感的紅細胞表面上表達異型抗原而產生一種複雜的生存機制的能力，使得寄生能夠逃過宿主免疫響應對這些抗原的破壞作用。另外，瘧疾感染率的增加是由於惡性瘧原蟲的抗氯奎品系和它們多重耐藥品系的蔓延。
在動物衛生領域，寄生蟲病是一個主要問題，尤其是機能上與瘧疾有關的那些疾病。例如，新孢子蟲病是由新孢子蟲屬的寄生蟲，尤其是犬新孢子蟲，在動物中引起的疾病。新孢子蟲感染已知發生在犬、牛、羊、鵝和馬中。
新孢子蟲，包括犬新孢子蟲，其最終宿主尚不清楚，而且，該寄生蟲的發育全循環也不清楚。然而，已經弄清了生殖的無性階段(稱作裂體生殖)和單細胞速殖子/緩殖子階段的行為。速殖子是稱作內芽生增殖的胞內生殖之後形成的尺寸約3-7×1-5mm的感染性單細胞寄生蟲階段。經由速殖子的生殖優選發生在諸如肌肉或神經細胞等細胞器中。感染後引起的病理症狀主要與這些組織有關。犬在自然感染5-6周之後，病症是由神經元細胞發炎引起的超敏反應和後肢伸展過度的傾向增強。神經系統內的組織病理損傷明顯，優先發生在腦部和脊髓。單核細胞(巨噬細胞、淋巴細胞、漿細胞)的廣泛性非膿性炎症、神經膠質贅疣和血管周浸潤佔支配地位，在嗜酸性粒細胞和嗜中性白細胞中也部分地清晰可見。在肌肉系統中，出現宏觀上可觀察到的壞死和退化。除了或多或少的強烈發展的萎縮之外，還明顯地出現長的灰白色縱向條紋。
在加利福尼亞和澳大利亞，犬新孢子蟲感染似乎是造成牛流產的主要原因。該疾病在牛中的症狀與犬相似。共濟失調明顯，關節反射變弱，而且可以觀察到後肢以及有時所有四肢出現輕癱。組織圖象與犬的相似，主要是非膿性腦膜炎和脊髓炎。
關於適合防治新孢子蟲病的化合物的體內活性數據極少，因為合適的體內試驗體系仍有待於發展。磺胺嘧啶(經由飲水給藥)在實驗感染的小鼠中有效，但只是在預防性治療的情形，即，在感染之前進行治療。在犬中，用磺胺嘧啶和克林黴素治療只是在早期開始才有效，即，在由於神經元發炎而出現最初的臨床症狀時治療。
球蟲病是一種小腸感染，人類患此病是由貝氏等孢子球蟲引起的，此情形比較少見。但是，人類也是至少兩種成囊球蟲物種(豬人肉孢子蟲和牛人肉孢子蟲)的終宿主。食用生的或烹調不當的含這些孢囊的豬肉或牛肉會導致嚴重的腹瀉，其原因可能很少被正確診斷。球蟲目(端復分原蟲亞門，艾美球蟲亞目)是最成功的寄生性原生動物族群之一，已經攻佔了基本上所有各類後生動物。對於人特別重要的是寄生在馴養動物上的60-100種，在一些情形它們造成很嚴重的損失，尤其是對於家禽，但也危害羔羊、小牛、乳豬、兔和其它動物(見表A)。
表A 馴養動物中腸球蟲病的病原
*參考Pellerdy(1974)，Eckert et al，(1995b)，Levine and Ivens(1970)和Mehlhorn 1988.
大多數致病品種是嚴格的宿主特異性的。它們有一個複雜的生活周期，包括兩個無性生殖階段(裂體生殖或卵塊發育，及孢子生殖)和一個性發育階段(配子生殖)。由於球蟲病的重要性，已經發表了許多評論文章，例如Davies等(1963)、Hammond和Long(1973)、Long(1982，1990)及Pellerdy(1974)。這些經濟上重要的物種在對藥物活性組分的敏感性方面有時很不相同。不同的發育階段對藥物的敏感性也有很大變化。
就藥物的使用而言，預防是用於家禽的主要手段，在家禽的情形直到死亡率提高的階段之前不出現症狀，而治療是用於動物的主要方法(McDougald 1982)。目前使用聚醚抗生素和磺醯胺類及其它藥物用於此類治療和預防。然而，耐藥品系的艾美耳球蟲已經生成，而且耐藥性現在是一個嚴重的問題。因此急切需要新藥物。考慮到病原體和宿主的多樣性，對於鑑別和試驗抗球蟲藥物沒有「理想的模式」。例如，很多用於預防家禽球蟲病的物質對於防治哺乳動物球蟲其效力不足或甚至完全無效(Haberkorn和Mundt1989；Haberkorn 1996)。在試驗活性成分在動物中的抗球蟲效力、免疫接種等方面已發表了許多工作和用法說明。一個特別重要和全面的實例是Eckert等(1995a)出版的現有方法的總結。
青蒿素化合物，也稱作青蒿素(1)，是存在於黃花蒿中的一種四環1，2，4-三氧雜環己烷。青蒿素及其衍生物二氫青蒿素(2)、蒿甲醚(3)和青蒿琥酯鈉(4)已用於治療瘧疾。
青蒿素1 二氫青蒿素2 蒿甲醚3 青蒿琥酯鈉4不同的科研組曾提出不同的作用模式來考慮青蒿素及其衍生物在治療瘧疾中的作用(Posner等，J.Am.Chem.Soc.1996，118，3537；Posner等，J.Am.Chem.Soc.1995，117，5885；Posner等，J.Med.Chem.1995，38，2273)。然而，不管實際作用模式如何，所有現有的衍生物全有口服生物利用率低和穩定性差的問題(Meshnik等，Parasitology Today1996，12，79)，尤其是「第一代」醚和酯蒿甲醚和由二氫青蒿素得到的青蒿琥酯鈉。對青蒿素及其衍生物進行的廣泛的化學研究表明，不穩定性的一個原因是青蒿素本身或所有目前使用的衍生物蒿甲醚、蒿乙醚、和青蒿琥酯的共同代謝物(即二氫青蒿素)中的三氧雜環己烷部分容易開環。開環將形成游離的氫過氧化物，它容易被還原。這一基團的去除使藥物活性破壞，還原產物則被轉移到脫氧代謝物中。為了使開環不那麼容易，C-10位的氧原子可以被除掉以形成10-脫氧二氫青蒿素，或者用其它基團代替，這構成了所謂「第二代」化合物的基礎，它們通常是10-脫氧青蒿素衍生物。此外，還製備了在C-9帶有各式各樣取代基的青蒿素衍生物。
還已知其中C-10處的氧原子被胺基代替的青蒿素衍生物。例如，Yang等(Biorg.Med.Chem.Lett.，1995，5，1791-1794)合成了10種新的青蒿素衍生物，其中C-10處的氧原子被一個-NHAr基團代替，Ar代表苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-碘苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-羧基苯基或4-羧基苯基。試驗了這些化合物對於伯氏瘧原蟲K173品系的體內活性並發現具有活性。
WO 00/04024進一步公開了青蒿素的C-10取代的衍生物。
雖然現有的青蒿素衍生物是成功的，但存在著與穩定性、生物利用度和潛在的神經毒性有關的問題。也還需要對於多種寄生蟲有廣譜活性的青蒿素衍生物。
現已發現，青蒿素的一些C-10取代衍生物在治療由寄生蟲感染的疾病方面有效。這些化合物在治療由於感染瘧原蟲、新孢子蟲或艾美耳球蟲屬的寄生蟲，尤其是分別引起瘧疾、新孢子蟲病和球蟲病的惡性瘧原蟲、犬新孢子蟲和柔嫩艾美耳球蟲所招致的疾病方面特別有效。
根據本發明，提供了通式I化合物或其鹽，或其溶劑化物，或其鹽的溶劑化物
其中R1代表氫原子或任選被取代的烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基或芳烷基；X代表碳原子、硫原子、亞碸基S＝O或者基團PR3、P-O-R3或P-N(R4)-R3，其中R3和R4各自獨立地代表氫原子或任選被取代的烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基或芳烷基；Z代表氧原子，硫原子或基團NR5，其中R5代表氫原子或者任選被取代的烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基或芳烷基；和R2代表氫原子或者任選被取代的烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基或芳烷基；或是基團N(R6)2、NHNH2、NR6NHR6或NR6N(R6)2，或是基團OR6或SR6，其中各R6獨立地代表氫原子或者任選被取代的烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基或芳烷基，或是一個10α-二氫青蒿素基團，或者R2代表基團OR7或NR6R7，其中R6代表如上定義的基團，R7代表一個作為取代基與R5連接的鍵，與處在中間的基團-X＝Z-一起形成一個任選被取代的雜環基團，其中Z代表基團NR5，或者R7代表一個作為取代基與R1連接的鍵，與處在中間的基團-N-X(＝Z)-一起形成一個任選被取代的雜環基團。
合適的鹽包括酸加成鹽，它們可以通過合適的式I化合物與合適的酸(例如有機酸或無機酸)反應形成。特別優選通過與無機酸反應形成的酸加成鹽，尤其是通過與鹽酸或氫溴酸反應形成的鹽。
符合本發明的溶劑化物是通過與溶劑分子配位作用形成固態或液態複合物的任何這種形式的化合物。水合物是通過與水分子配位形成的特殊形式的溶劑化物。
除非另外說明，任何烷基、鏈烯基或炔基都可以是直鏈或支鏈的，並可含有最高達12個、優選最多6個、尤其是最高達4個碳原子。優選的烷基是甲基、乙基、丙基和丁基。最好是任何鏈烯基或炔基都不是烯-1-基或者炔-1-基。換言之，在構成C-C雙鍵或叄鍵的-部分的碳原子和該基團所連接的氮原子之間，優選存在至少一個亞甲基-CH2-或類似的SP3-雜化中心。優選的鏈烯基和炔基包括丙烯基、丁烯基、丙炔基和丁炔基。當烷基部分構成另一基團的一部分時，例如芳烷基中的烷基部分，它優選含最多達6個、尤其是4個碳原子。優選的烷基部分是甲基和乙基。
芳基基團可以是任何芳族烴基，並可含有6-24個，優選6-18個，更優選6-16個，尤其是6-14個碳原子。優選的芳基包括苯基、萘基、蒽基、菲基和芘基，尤其是苯基或萘基，特別是苯基。當芳基構成另一基團的一部分時，例如芳烷基的芳基部分，它優選是苯基、萘基、蒽基、菲基或吡喃基，尤其是苯基或萘基，特別是苯基。
芳烷基可以是被芳基取代的任何烷基。優選的芳烷基含有7-30個、特別是7-24個、尤其是7-18個碳原子，特別優選的芳烷基是苄基、萘基甲基、蒽基甲基、菲基甲基和芘基甲基。特別優選的芳烷基是苄基。
環烷基可以是任何飽和的環狀烴基，並可含有3-12個、優選3-8個、尤其是3-6個碳原子。優選的環烷基是環丙基、環戊基和環己基。
雜芳基可以是含至少一個雜原子的任何芳族單環或多環環系。雜芳基優選是5-18元、特別是5-14元、尤其是5-10元的芳族環系，含有至少一個選自氧、硫和氮原子的雜原子。優選的雜芳基包括吡啶基，吡喃鎓、噻喃鎓、吡咯基、呋喃基、噻吩基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、吲嗪基、咪唑基、吡啶酮基、吡喃酮基、嘧啶基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹噁啉基、噠嗪基、苯並呋喃基、苯並噁唑基和丫啶基。C-連結的雜芳基因此是一個如上定義的雜芳基，它通過該雜芳環系中的碳原子連接到通式I化合物的四環的1，2，4-三氧雜環己烷上。
雜環基可以是含至少一個雜原子的任何單環或多環環系，它可以是不飽和的或者是部分或完全飽和的。「雜環」一詞包括如上定義的雜芳基和非芳族雜環基。優選雜環基是3-18元、特別是3-14元、尤其是5-10元環系，含至少一個選自氧、硫和氮原子的雜原子。優選的雜環基包括以上指定的特定的雜芳基以及吡喃基、哌啶基、吡咯烷基、二氧雜環己烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、嗎啉代磺醯基、四氫異喹啉基和四氫呋喃基。
雜環基烷基可以是被雜環基取代的任何烷基。該雜環基部分優選是3-18元、特別是3-14元、尤其是5-10元的以上定義的雜環，烷基部分是C1-6烷基，優選為C1-4烷基，尤其是甲基。
胺基酸可以是任何α-胺基酸，例如，甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、甲硫氨酸、天冬氨酸、穀氨酸、天冬醯胺、賴氨酸、羥賴氨酸、精氨酸、組氨酸、苯基丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、脯氨酸、羥脯氨酸或苯基甘氨酸，包括D型和L-型構型。胺基酸酯可以是這樣一種胺基酸的任何酯，尤其優選烷基酯，特別是C1-4烷基酯。
當以上任何物質被指定為任選被取代的時候，任選存在的取代基可以是在研製藥用化合物和/或修飾這些化合物以影響其結構/活性、穩定性、生物利用度或其它性質時慣用的任何一個或多個取代基。這些取代基的具體實例包括，例如，滷原子、硝基、氰基、羥基、環烷基、烷基、鏈烯基、滷代烷基、烷氧基、滷代烷氧基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、甲醯基、烷氧羰基、羧基、烷醯基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、烷基磺酸根合、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、芳基磺酸根合、氨基甲醯基、烷基醯胺基、芳基、雜環基和烷基或芳基取代的雜環基。當上述任何物質代表或者含有一個烷基或鏈烯基取代基時，它們可以是直鏈的或支鏈的，並可含有最高達12個、優選最多6個、尤其是4個碳原子。環烷基可以含3-8個、優選含3-6個碳原子。芳基基團或芳基部分可以含6-10個碳原子，特別優選的是苯基。雜環基或雜環部分可以是如上定義的5-10元環。滷素原子可以是氟、氯、溴或碘原子，因此，任何含滷基團，例如滷代烷基，可以含有這些滷原子中的一個或多個。
在一種優選的情形，R1代表氫原子、甲基、乙基或者含最多達9個碳原子的更長鏈的烷基或支鏈烷基，優選是氫原子、甲基或乙基。
在另一優選的情形，X代表碳原子、硫原子或者基團PR3、P-O-R3或P-N(R4)-R3，其中R3和R4各自獨立地代表一個C6-18芳基，或5-10元的C連接的雜芳基，或5-10元的雜環基-C1-6烷基，它們可任選地被選自以下的一個或多個取代基取代滷原子、羥基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C1-4滷代烷基、C1-4烷氧基、C1-4滷代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基和羧基。優選X代表碳原子或硫原子。
在另一優選的情形，Z代表氧原子或基團NR5，其中R5代表一個氫原子、甲基、乙基或者含最高9個碳原子的更長鏈的烷基或支鏈烷基，或者是一個C6-18芳基或者5-10元的C連接的雜芳基或5-10元的雜環基-C1-6烷基，它們可任選地被選自以下基團的一個或多個取代基取代滷原子、羥基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C1-4滷代烷基、C1-4烷氧基、C1-4滷代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基和羧基。
在另一優選的情形，R2代表氫原子或者任選被取代的烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基或芳烷基，或是基團OR6、SR6、NH2、NHR6或N(R6)2，其中各R6獨立地代表甲基、乙基或含最多達9個碳原子的更長鏈的烷基或支鏈烷基，或者是一個C6-18芳基或者5-10元的C連接的雜芳基或5-10元的雜環基-C1-6烷基，它們可任選地被選自以下基團的一個或多個取代基取代滷原子、羥基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C1-4滷代烷基、C1-4烷氧基、C1-4滷代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基和羧基。優選R2代表基團NH2或者基團NHR6(其中R6代表烷基或芳基)，或基團N(R6)2(其中R6代表相同或不同的烷基)。
在另一優選的情形，R1代表氫原子或者任選被取代的烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基或芳烷基，優選是氫原子或烷基，更優選是氫原子或者甲基或乙基；X代表一個碳、磷或硫原子，優選是碳或硫原子；Z代表一個氧原子或基團NR5，其中R5代表氫原子或者任選被取代的烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基或芳烷基，優選是氧原子；R2代表基團OR6、SR6、NH2、NHR6或N(R6)2，其中各R6獨立地代表一個氫原子或任選被取代的烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基或芳烷基，或是一個10α-二氫青蒿素基團，優選是氫原子或任選被取代的烷基或芳基，更優選R2代表基團NH2，或基團NHR6，其中R6代表烷基或基團N(R6)2，其中R6代表相同或不同的烷基基團。
在一種特別優選的情形，R1代表氫原子，X代表亞碸基團S＝O，Z代表氧原子，R2代表基團NH2；或者R1代表氫原子；X代表碳原子，Z代表基團NH，R2代表基團NHR6，其中R6代表氫原子或任選被取代的烷基、環烷基、芳基或芳烷基；或者R1代表氫原子，X代表碳原子，Z代表氧原子，R2代表基團NHR6，其中R6是氫原子或者任選被取代的烷基、環烷基、芳基或芳烷基基團。
還應理解，通式I化合物能以不同的幾何和旋光異構體形式存在。本發明包括單個的異構體和這些異構體的混合物。
本發明包括用於治療和/或預防疾病的一種如上定義的通式I化合物。該疾病優選是由於寄生蟲感染而引起的疾病。更具體地說，由瘧原蟲、新孢子蟲或艾美耳球蟲感染而引起的疾病。
本發明還提供了如上定義的通式I化合物在製造用於治療和/或預防由寄生蟲感染所致疾病的藥物中的應用。該寄生蟲優選是瘧原蟲屬、新孢子蟲屬或艾美耳球蟲屬的一種生物體。
本發明還提供了用於製備通式I化合物的一種方法，該方法包括使式II化合物 其中Y代表一個含有與青蒿素核心的碳原子以及一個氫原子或三甲基甲矽烷基連接的氧原子的基團，與合適的滷化劑反應，形成其中Y代表滷原子的通式II化合物；如果需要，使這樣形成的通式II化合物與通式R1NHX(＝Z)R2的胺反應(其中R1、R2、X和Z的定義如上)，以形成通式I化合物。
適合形成其中Y代表滷原子的通式II化合物的滷化劑包括二乙基氨基三氟化硫、三甲基氯矽烷、三甲基溴矽烷和三甲基碘矽烷。具體地說，其中Y代表氯、溴或碘原子的通式II化合物可以通過其中Y代表三甲基甲矽烷氧基的通式II化合物分別與氯化、溴化或碘化劑(例如三甲基氯矽烷、三甲基溴矽烷或三甲基碘矽烷)反應製備。此反應可方便地在溶劑存在下進行。合適的溶劑包括芳族溶劑，例如甲苯，或者滷代烴，尤其是氯代烴，例如二氯甲烷。優選反應在-30至+20℃的溫度下，特別是在-5至+10℃下進行，尤其優選0℃左右。
其中Y代表氟原子的式II化合物可以方便地通過其中Y代表羥基的通式II化合物與合適的氟化劑(例如二乙基氨基三氟化硫)反應來製備。此反應可以方便地在溶劑存在下進行，合適的溶劑包括芳族溶劑(例如甲苯)和滷化烴類，尤其是氯化烴(例如二氯甲烷)。反應優選在-5℃至室溫下進行，即，-5至+35℃，最好是0至35℃。此反應也可以在惰性氣氛例如氮氣氛下進行。
R1NHX(＝Z)R2類型的胺(其中R1、R2、X和Z的定義如上)與通式II化合物(其中Y代表滷素，優選是氯或溴原子)形成其中Y代表基團R1NX(＝Z)R2(其中R1、R2、X和Z定義如上)的通式II化合物的反應可以方便地在溶劑存在下進行。合適的溶劑包括滷化烴類，尤其是氯化烴。例如二氯甲烷，以及醚類，例如四氫呋喃。該反應優選在-5至+5℃的溫度下進行，特別優選的是0℃。
當其中Y代表溴原子的通式II化合物進一步與胺反應，以便形成其中Y代表基團R1NHX(＝Z)R2(其中R1、R2、X和Z的定義如上)的通式II化合物時，最好是通過其中Y代表三甲基矽氧烷基的通式II化合物與三甲基溴矽烷反應，原位生成其中Y代表溴原子的通式II化合物。
其中Y代表三甲基矽氧烷基的通式II化合物可以通過二氫青蒿素(即，其中Y代表羥基的通式II化合物)與三甲基氯矽烷在鹼(例如吡啶或三乙胺)存在下反應製備。該反應優選在室溫下，即15-35℃下進行，最好是20-30℃。
二氫青蒿素，即，其中Y代表羥基的通式II化合物，是已知的化合物，可以用已知方法製備。
本發明還提供了一種藥物組合物，其中含有一種載體和作為活性組分的一種如上定義的通式I化合物。
可藥用的載體可以是用其與活性組分一起配製以利於給藥的任何物質。載體可以是固體或液體，包括通常是氣體但已被壓縮成液體的物質，並且可以使用通常用來配製藥物組合物的任何載體。本發明組合物中優選含0.5-95％重量的活性組分。
通式I化合物可以配製成例如片劑、膠囊劑、栓劑或溶液劑。這些製劑可以利用已知的方法，使用常規的固體載體(例如乳糖、澱粉或滑石粉)或液體載體(例如水、脂油或液體石蠟)配製。可以使用的其它載體包括由動物或植物蛋白衍生形成的物質，例如明膠、糊精和大豆、小麥及歐車前子蛋白；膠類，例如阿拉伯樹膠、瓜爾膠、瓊酯和黃原膠；多糖類；藻酸鹽；羧甲基纖維素；角叉菜膠；葡聚糖；果膠；合成的聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮；多肽/蛋白質或多糖複合物，例如明膠-阿拉伯樹膠複合物；糖類，例如甘露醇、葡萄醇、半乳糖和海藻糖；環形糖，例如環糊精；無機鹽類，例如磷酸鈉、氯化鈉和矽酸鋁，以及有2-12個碳原子的胺基酸，例如甘氨酸、L-丙氨酸、L-天冬氨酸、L-穀氨酸、L-羥脯氨酸、L-異亮氨酸、L-亮氨酸和L-苯丙氨酸。
輔助組分，例如片劑崩解劑、增溶劑、防腐劑、抗氧化劑、表面活性劑、增粘劑、著色劑、調味劑、pH調節劑、甜味劑或遮味劑，也可以摻加到組合物中。合適的著色劑包括紅、黑和黃色的鐵氧化物，以及FD C染料，例如可自Ellis Everared購得的FD C藍No.2和FD C紅No.40。合適的矯味劑包括薄荷、覆盆子、甘草、橙、檸檬、葡萄柚、焦糖、香草、櫻桃和葡萄香料及它們的組合物。合適的pH調節劑包括檸檬酸、酒石酸、磷酸、鹽酸和馬來酸。合適的甜味劑包括天冬甜素，乙醯泛舒鉀和竹芋蛋白。合適的遮味劑包括碳酸氫鈉、離子交換樹脂、環糊精包合物、吸附物或微囊化的活性物。
為了對球蟲病及相關的寄生蟲進行治療和預防，例如在家禽，尤其是雞、鴨、鵝和火雞的情形，可以在合適的可食物例如營養食物中混入0.1-100ppm，優選0.5-100ppm的活性物質。如果需要，施用量可以提高，尤其是在接受者能很好耐受的情形。因此，活性化合物可以與飲用水一起施用。
為了治療單個動物，例如為了治療哺乳動物中的球蟲病或弓形體病，優選每日每kg體重施用0.5-100mg活性化合物以得到最佳結果。但是，時常可能需要偏離上述的數量，這取決於試驗動物的體重、施用方法、動物品種及其對藥物或製劑種類的個體反應，或投藥的時間或間隔。在特殊情形，使用少於上述最低量的數量可能足夠，而在另一些情形，可以必須超過最大劑量。對於較大的劑量，最好是將其分成幾個較小的單次劑量。
本發明還包括一種如上所述的藥物組合物，用於治療和/或預防由於寄生蟲感染引起的疾病。該寄生蟲優選是瘧原蟲屬、新孢子蟲屬或球蟲屬的一種生物體。
本發明還提供了一種治療由感染寄生蟲引起的疾病的方法，包括對需要這種治療的宿主施用治療有效量的以上定義的通式I化合物。該寄生蟲優選是瘧原蟲屬、新孢子蟲屬或球蟲屬的一種生物體。
本發明將用以下實施例作進一步的說明。
實施例實施例110α-(磺氨基)二氫青蒿素(式IR1＝H；X＝S＝O；Z＝O；R2＝NH2) 在攪拌下向10α-(三甲基矽氧烷基)二氫青蒿素(3.56mg，1.0mmol)在二氯甲烷(5ml)中的冷(0℃)溶液逐滴加入三甲基溴矽烷(0.16g，0.14ml，1.05mmol)。15分鐘後(TLC)，加入硫醯胺(0.19g，2.0mmol)在THF(6ml)中的溶液。1.5小時後，用飽和NaHCO3水溶液(10ml)猝滅反應，用乙醚(3×10ml)萃取。將有機萃取液合併後乾燥(MgSO4)。過濾並蒸發濾液，得到深綠色固體，將其用柱色譜法在矽膠上用乙酸乙酯-己烷(40∶60)作為洗脫劑純化。收集和蒸發合適的級分，得到白色粉末(211.48mg，57％)。熔點168-168.7℃(分解)；[α]D22+16.76°(c 0.68 MeOH)；IR(KBr)νmax3387，3226，2959，2934，2880，1631，1456，1375，1323，1308，1147，1128，1024；1H-NMRδH7.79(1H，d，NH，J＝8.63Hz)，6.44(2H，s，NH2)，5.37(1H，s，H-12)，4.58(1H，假三重峰，H-10，J＝9.23Hz)，2.31-2.12(2H，m)，2.00-1.96(1H，m)，1.82-1.77(1H，m)，1.64-1.61(2H，m)，1.51-1.31(4H，m)，1.28(3H，s，3-Me)，1.20-1.12(1H，m)，1.10-0.94(1H，m)，0.89(3H，d，9-Me，J＝6.23Hz)，0.78(3H，d，6-Me，J＝7.11Hz)；13C-NMRδC103.31，90.61，80.47，79.98，51.36，45.14，36.34，36.01，33.66，31.56，25.66，24.57，21.24，20.46，13.60；MS(CI，CH4)m/z 363 (MH+，7％)，364(MH+，13C，1％)；元素分析C15H26N2O6S理論值C，49.71；H，7.23；N，7.73；實驗值C，49.59；H，7.29；N，7.58.
實施例2二[(10α-二氫青蒿素基)]磺醯胺(式IR1＝H；X＝S＝O；Z＝O；R2＝NH(10α-二氫青蒿素基)) 在攪拌下向二氫青蒿素(0.5g，1.76mmol)和溴化鈉(199mg，1.94mmol)在甲苯(2ml)中的冷(0℃)混合物中加入三甲基氯矽烷(0.42g，0.49ml，3.87mmol)。1小時後(TLC)，快速加入硫醯胺(85mg，0.88mmol)在THF(2ml)中的溶液。3.5小時後，依次加入水(5ml)和乙醚(10ml)。分離出水層，進一步用乙醚(3×5ml)萃取。將有機萃取液合併後乾燥(MgSO4)。過濾並蒸發濾液，得到深綠色玻璃狀固體，將其在矽膠上用柱色譜法純化，使用乙酸乙酯-己烷(25∶75)作為洗脫劑。收集並蒸發合適的級分，得到淺黃色粉末(178.9mg，32％)。熔點183-184℃(分解)；IR(KBr)vmax3035，3216，2927，2875，1458，1381，1348，1167，1149，1130，1113，1024，916，876，735；1H-NMRδH5.42(2H，寬雙峰，2xNH，J＝11.2Hz)，5.35(2H，s，2xH-12)，4.81(2H，假三重峰，2xH-10，J＝10.4Hz)，2.36-2.29(4H，m)，2.03-2.00(2H，m)，1.89-1.86(2H，m)，1.76-1.70(4H，m)，1.57-1.54(2H，m)，1.45(6H，s，2x3-Me)，1.44-1.42(2H，m)，1.38-1.77(6H，m)，1.02-0.97(2H，m)，0.95(6H，d，2x9-Me，J＝6.4Hz)，0.91(6H，d，2x6-Me，J＝6.8Hz)；13C-NMRδC104.32，91.06，82.80，79.59，51.68，45.67，37.30，36.31，34.09，32.46，25.71，24.80，21.55，20.28，13.42.
權利要求
1.通式I化合物或其鹽，或其溶劑化物，或其鹽的溶劑化物 其中R1代表氫原子或任選被取代的烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基或芳烷基；X代表碳原子、硫原子、亞碸基S＝O或者基團PR3、P-O-R3或P-N(R4)-R3，其中R3和R4各自獨立地代表氫原子或任選被取代的烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基或芳烷基；Z代表氧原子，硫原子或基團NR5，其中R5代表氫原子或者任選被取代的烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基或芳烷基；和R2代表氫原子或者任選被取代的烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基或芳烷基；或是基團N(R6)2、NHNH2、NR6NHR6或NR6N(R6)2，或是基團OR6或SR6，其中各R6獨立地代表氫原子或者任選被取代的烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基或芳烷基，或是一個10α-二氫青蒿素基團，或者R2代表基團OR7或NR6R7，其中R6代表如上定義的基團，R7代表一個作為取代基與R5連接的鍵，與處在中間的基團-X＝Z-一起形成一個任選被取代的雜環基團，其中Z代表基團NR5，或者R7代表一個作為取代基與R1連接的鍵，與處在中間的基團-N-X(＝Z)-一起形成一個任選被取代的雜環基團。
2.權利要求1的化合物，其中R1代表氫原子、甲基、乙基或者含最多達9個碳原子的更長鏈的烷基或支鏈烷基，優選氫原子、甲基或乙基。
3.權利要求1或2的化合物，其中X代表碳原子、硫原子或者基團PR3、P-O-R3或P-N(R4)-R3，其中R3和R4各自獨立地代表一個C6-18烷基或者5-10元的C連接的雜芳基或5-10元的雜環基-C1-6烷基，它們可任選地被選自以下基團的一個或多個取代基取代滷原子、羥基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C1-4滷代烷基、C1-4烷氧基、C1-4滷代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基和羧基。
4.權利要求1-3中任一項的化合物，其中Z代表氧原子或基團NR5，其中R5代表氫原子、甲基、乙基或者含最多達9個碳原子的更長鏈的烷基或支鏈烷基，或是C6-18烷基或5-10元的C連接的雜芳基或5-10元的雜環基-C1-6烷基，它們可任選地被選自以下基團的一個或多個取代基取代滷原子、羥基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C1-4滷代烷基、C1-4烷氧基、C1-4滷代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基和羧基。
5.前述任一項權利要求的化合物，其中R2代表氫原子或者任選被取代的烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基或芳烷基，或是基團OR6、SR6、NH2、NHR6或N(R6)2，其中各R6獨立地代表甲基、乙基或含最多達9個碳原子的更長鏈的烷基或支鏈烷基，或者是C6-18烷基或5-10元的C連接的雜芳基或5-10元的雜環基-C1-6烷基，它們可任選地被選自以下基團的一個或多個取代基取代滷原子、羥基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C1-4滷代烷基、C1-4烷氧基、C1-4滷代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基和羧基。
6.前述任一項權利要求的化合物，其中R1代表氫原子或任選被取代的烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基或芳烷基，優選氫原子或烷基，更優選氫原子或甲基或乙基；X代表碳、磷或硫原子，優選碳或硫原子；Z代表氧原子或基團NR5，其中R5代表氫原子或任選被取代的烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基或芳烷基，優選是氧原子；R2代表基團OR6、SR6、NH2、NHR6或N(R6)2，其中各R6獨立地代表氫原子或任選被取代的烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基或芳烷基，或是一個10α-二氫青蒿素基團，優選是氫原子或任選被取代的烷基或芳基，更優選R2代表基團NH2或NHR6，其中R6代表烷基，或是基團N(R6)2，其中R6代表相同或不同的烷基。
7.前述任一項權利要求的化合物，其中R1代表氫原子，X代表亞碸基團S＝O，Z代表氧原子，R2代表基團NH2；或者R1代表氫原子，X代表碳原子，Z代表基團NH，R2代表基團NHR6，其中R6代表氫原子或任選被取代的烷基、環烷基、芳基或芳烷基；或者R1代表氫原子，X代表碳原子，Z代表氧原子，R2代表基團NHR6，其中R6是氫原子或任選被取代的烷基、環烷基、芳基或芳烷基。
8.製備前述任一項通式I化合物的方法，該方法包括使通式II化合物 其中Y代表一個含有與青蒿素環的碳原子以及一個氫原子或三甲基甲矽烷基相連的氧原子的基團，與合適的滷化劑反應，形成其中Y代表滷原子的式II化合物；如果需要，使這樣形成的通式II化合物與通式R1NHX(＝Z)R2的胺反應，其中R1、R2、X和Z的定義與前述任一項權利要求相同，從而形成通式I化合物。
9.權利要求1-7中任一項的化合物用於治療和/或預防疾病。
10.一種藥物組合物，其中含有一種載體和作為活性組分的權利要求1-7中任一項的化合物。
11.權利要求1-7中任一項的化合物在製造用於治療和/或預防由於感染寄生蟲而引起的疾病的藥物中的應用。
12.權利要求10的藥物組合物用於治療和/或預防由於感染寄生蟲引起的疾病。
13.一種治療由於感染寄生蟲引起的疾病的方法，該方法包括對需要這種治療的宿主施用治療有效量的權利要求1-7中任一項的化合物。
全文摘要
本發明涉及某些新穎的C－10取代的青蒿素衍生物，它們的製備方法，它們在治療和/或預防由於寄生蟲感染引起的疾病中的應用，以及含有這種C－10取代的衍生物的藥物組合物。
文檔編號A61P33/06GK1649874SQ03809599
公開日2005年8月3日 申請日期2003年2月24日 優先權日2002年3月8日
發明者R·K·海恩斯 申請人:拜耳商業服務有限責任公司