超聲乳化溶劑擴散法製備阿奇黴素超細粉體的方法
2023-07-05 03:39:51
專利名稱：超聲乳化溶劑擴散法製備阿奇黴素超細粉體的方法
技術領域：
本發明涉及由阿奇黴素原料製備阿奇黴素超細粉體的方法，特別是在超聲及親水性穩定劑存在的條件下，採用乳化溶劑擴散法製備均分散、粒度可控的阿奇黴素超細粉體。
背景技術：
阿奇黴素是一種大環內酯類抗生素，主要用於治療敏感微生物所致疾病。同其它溶解度差的藥物一樣，阿奇黴素存在的典型問題是生物利用度過低和吸收不穩定。決此類問題常採用微粉化加工方法，使阿奇黴素粉體分散度加大、溶解度提高。微粉化後顆粒粒徑小、比表面積大，可以大大提高藥物溶出速率及溶解度，還可以增加其黏附性，有利於局部用藥時增加藥物滯留性，從而提高口服藥物的生物利用度。
目前常用的減小藥物顆粒粒度的方法有低溫氣流粉碎、球磨、高壓均質等機械破碎法，以及溶劑擴散、溶劑蒸發、溶劑替代等物理化學方法。機械粉碎法易引入雜質，且加工後粉體粒度分布較寬；而溶劑擴散、溶劑蒸發、溶劑替代等化學方法主要用於製備藥物載體。
發明內容
針對上述不足，本發明的目的是提供一種超聲乳化溶劑擴散法製備出粒徑小於10.0um阿奇黴素超細粉體的方法，該方法操作簡便。
為了實現上述目的，本發明的技術方案是超聲乳化溶劑擴散法製備阿奇黴素超細粉體的方法，其特徵是包括如下步驟1).將含0.2％-2％(w/v)的親水性聚電解質穩定劑水溶液置於0-25℃水浴中；2).在超聲的條件下，以0.1mL/min-10mL/min的速度緩慢地向親水性聚電解質穩定劑水溶液液中滴加濃度為0.02mol/L-0.5mol/L阿奇黴素乙醇溶液，阿奇黴素乙醇溶液與穩定劑水溶液體積配比為1∶0.5-5，直至溶液體系變混濁；3).混濁的溶液體系陳化2-24小時，高速離心直至分離完全得固體物質；4).然後將所得固體物質用蒸餾水離心洗滌2-8次，於40-60℃的真空乾燥箱中乾燥得到阿奇黴素超細粉體。
所述的親水性聚電解質穩定劑為聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
所述的親水性聚電解質穩定劑為聚乙二醇。
所述的親水性聚電解質穩定劑水溶液中親水性聚電解質穩定劑的濃度為1％(w/v)。
所述的步驟1)中的水浴溫度為0-5℃。
所述的步驟2)中阿奇黴素乙醇溶液滴加速度為1ml/min。
所述的步驟2)中阿奇黴素乙醇溶液的濃度為0.02mol/L-0.03mol/L。
所述的陳化時間為2-12小時。
本發明採用超聲乳化溶劑擴散法製備阿奇黴素超細粉體，即在超聲的條件下選用乙醇作為溶劑製備阿奇黴素乳狀液，使有機溶劑由內相向外相擴散，阿奇黴素在水中結晶析出。製備過程中，選擇親水性聚電解質穩定劑(如聚乙二醇(PEG))對超細粉體進行表面修飾，抑制晶體生長、防止小顆粒團聚以及增加粒子的潤溼性。紅外光譜、掃描電子顯微鏡分析結果表明該方法能在不改變阿奇黴素成分和結構的情況下，製備出平均粒徑為400-600nm，均分散的阿奇黴素超細粉體，該方法操作簡便。
圖1為阿奇黴素微粉化前後的紅外光譜圖，圖中A-原料，B-微粉化後。
圖2為阿奇黴素原料SEM照片，(SEM×1300)。
圖3為實施例1所得產品的SEM檢測照片，(SEM×15000)。
圖4為實施例3所得產品的SEM檢測照片，(SEM×2000)。
圖5為實施例4所得產品的SEM檢測照片，(SEM×3000)。
圖6為實施例6所得產品的SEM檢測照片，(SEM×1000)。
具體實施例方式
實施例1為本發明的優選實例。
阿奇黴素原料，平均粒徑20μm(上海現代浦東藥廠有限公司)，SEM照片見圖2；聚乙二醇，A.R級(天津市大茂化學儀器供應站)；無水乙醇，A.R級(天津基準化學試劑有限公司)其他試劑均為分析純，實驗用水為蒸餾水。
於250ml錐形瓶中加入濃度為(1％，w/v)的聚乙二醇穩定劑水溶液100ml，將之置於5℃冰水浴中，在超聲的條件下(50K-Hz)，以1ml/min的速度緩慢滴加25ml阿奇黴素乙醇溶液(阿奇黴素的濃度為0.03mol/L)直至溶液體系變混濁。靜置2小時後，高速離心直至分離完全得固體樣品。然後將所得固體樣品溶於蒸餾水，離心洗滌2次，除去上層清液，將所得產物於50℃的真空乾燥箱中乾燥得到成品。通過SEM檢測，如圖3所示，產品粒子均勻，平均粒徑為500nm的菱形顆粒。其中至少有90％的顆粒在0.2um-1.0um之間。
實施例2操作參數同實施例1相同，僅不同的是擴散結晶溫度在室溫25℃，通過SEM檢測，得到的樣品結塊與團聚現象比較嚴重。並且由於結晶速度加快，樣品粒徑有增大的趨勢至少有90％的粒子的粒徑在1.0um以上。
溫度對微粒大小和形貌的影響(實施例1與實施例2的比較)影響晶體大小的主要因素是晶體的成核速度與結晶速度，而結晶速度受溫度的影響比較大。當溫度升高時，由於產品的結晶速度加快，產品結塊與團聚現象比較嚴重。而在0-5℃冰水浴中，產品的成核速度遠大於結晶速度，所得的產品粒徑小且均勻。
實施例3操作參數同實施例1相同，僅不同的是阿奇黴素乙醇溶液濃度為0.1mol/L，通過SEM檢測，如圖4所示，得到的樣品由於濃度的升高粒徑相互之間碰撞的機會增大，使粒子變大並有團聚現象。至少有80％粒子的粒徑在1.0um以上。
阿奇黴素濃度對微粒大小和形貌的影響(實施例1與實施例3的比較)溶液體系中阿奇黴素濃度對微粒形成及形貌有很大的影響。
採用掃描電鏡進行表徵，結果見圖3、圖4，從圖中可以看出，在較低的濃度下(≤0.03mol/L)，所得的顆粒主要為球形，粒徑大小均勻一致，隨著濃度的升高粒徑相互之間碰撞的機會增大，使粒子變大並有團聚現象。
實施例4操作參數同實施例1相同，僅不同的是陳化時間為24小時。通過SEM檢測，如圖5所示，得到產品形貌與實施例1相似，但樣品的平均粒徑為3um左右，至少有90％的粒子在2.0-50um。
陳化時間對微粒大小和形貌的影響(實施例1與實施例4的比較)要想獲得完整、分散性好的球型微粒，早期成核必須要好，在不同的陳化時間取樣，進行電鏡分析，結果如圖3、圖5。從圖5中可知，乳化擴散後馬上離心沉降所製得樣品，分散性和均勻性都不太好，大量的粒子團聚在一起。而隨著陳化時間的延長，生成的球形粒子變小，分散性變好，單個完整的球形變多。但是陳化的時間過長，大量的粒子發生碰撞又聚合在一起，使單個顆粒增大。
實施例5操作參數同實施例1相同，僅不同的是穩定劑改為聚乙烯吡咯烷酮，通過SEM檢測，得到產品形貌與實施例1相似，但粒子的平均粒徑1.5um左右，至少有80％的粒子粒徑在1.0um以上。
穩定劑種類和濃度對微粒大小和形貌的影響(實施例1與實施例5的比較)聚乙烯吡咯烷酮(PVP)作為穩定劑，不能很好的抑制阿奇黴素晶體的生長並且團聚嚴重。而用聚乙二醇作穩定劑製得的阿奇黴素顆粒小且均勻並且能很好的再分散於水中。
穩定劑的用量也是影響顆粒大小及形貌的重要參數之一，隨著穩定劑用量的增加，阿奇黴素粒子的大小也隨著減少。但增加到一定值，粒徑變化不大，並且多餘的穩定劑不易除去。
實施例6操作參數同實施例1相同，僅不同的是阿奇黴素乙醇溶液與穩定劑水溶液體積配比為21。通過SEM檢測，如圖6得到產品形貌與實施例1相似，但粒子的平均粒徑3.0um左右，至少有80％的粒子粒徑在1.0-4.0um。
實施例7超聲乳化溶劑擴散法製備阿奇黴素超細粉體的方法，包括如下步驟1).將含0.2％(w/v)的親水性穩定劑聚乙二醇水溶液置於0℃水浴中；2).在超聲的條件下(50K-Hz)，以0.1mL/min的速度緩慢地向聚乙二醇水溶液液中滴加濃度為0.02mol/L阿奇黴素乙醇溶液，阿奇黴素乙醇溶液與穩定劑水溶液體積配比為1∶0.5，直至溶液體系變混濁；3).混濁的溶液體系陳化2小時，高速離心直至分離完全得固體物質；4).然後將所得固體物質用蒸餾水離心洗滌2次，於40℃的真空乾燥箱中乾燥得到阿奇黴素超細粉體，產品粒子均勻，平均粒徑為400nm。
實施例8超聲乳化溶劑擴散法製備阿奇黴素超細粉體的方法，包括如下步驟1).將含1％(w/v)的親水性穩定劑聚乙二醇水溶液置於5℃水浴中；2).在超聲的條件下，以1mL/min的速度緩慢地向聚乙二醇水溶液液中滴加濃度為0.03mol/L阿奇黴素乙醇溶液，阿奇黴素乙醇溶液與穩定劑水溶液體積配比為1∶2，直至溶液體系變混濁；3).混濁的溶液體系陳化3小時，高速離心直至分離完全得固體物質；4).然後將所得固體物質用蒸餾水離心洗滌3次，於50℃的真空乾燥箱中乾燥得到阿奇黴素超細粉體，產品粒子均勻，平均粒徑為500nm。
實施例9超聲乳化溶劑擴散法製備阿奇黴素超細粉體的方法，包括如下步驟1).將含2％(w/v)的親水性穩定劑聚乙二醇水溶液置於10℃水浴中；2).在超聲的條件下，以4mL/min的速度緩慢地向聚乙二醇水溶液液中滴加濃度為0.09mol/L阿奇黴素乙醇溶液，阿奇黴素乙醇溶液與穩定劑水溶液體積配比為1∶5，直至溶液體系變混濁；3).混濁的溶液體系陳化12小時，高速離心直至分離完全得固體物質；4).然後將所得固體物質用蒸餾水離心洗滌8次，於60℃的真空乾燥箱中乾燥得到阿奇黴素超細粉體，產品粒子均勻，平均粒徑為600nm。
實施例10超聲乳化溶劑擴散法製備阿奇黴素超細粉體的方法，包括如下步驟1).將含0.9％的親水性穩定劑聚乙二醇水溶液置於3℃水浴中；2).在超聲的條件下，以0.8mL/min的速度緩慢地向聚乙二醇水溶液液中滴加濃度為0.03mol/L阿奇黴素乙醇溶液，阿奇黴素乙醇溶液與穩定劑水溶液體積配比為1∶3，直至溶液體系變混濁；3).混濁的溶液體系陳化12小時，高速離心直至分離完全得固體物質；4).然後將所得固體物質用蒸餾水離心洗滌5次，於50℃的真空乾燥箱中乾燥得到阿奇黴素超細粉體，產品粒子均勻，平均粒徑為500nm。
實施例11超聲乳化溶劑擴散法製備阿奇黴素超細粉體的方法，包括如下步驟1).將含0.2％的親水性聚電解質穩定劑聚乙烯醇(PVA)水溶液置於0℃水浴中；2).在超聲的條件下，以0.1mL/min的速度緩慢地向聚乙烯醇水溶液液中滴加濃度為0.02mol/L阿奇黴素乙醇溶液，阿奇黴素乙醇溶液與穩定劑水溶液體積配比為1∶0.5，直至溶液體系變混濁；3).混濁的溶液體系陳化2小時，高速離心直至分離完全得固體物質；4).然後將所得固體物質用蒸餾水離心洗滌2次，於40℃的真空乾燥箱中乾燥得到阿奇黴素超細粉體，產品粒子均勻，平均粒徑為600nm。
實施例12超聲乳化溶劑擴散法製備阿奇黴素超細粉體的方法，包括如下步驟1).將含0.2％-2％(w/v)的親水性聚電解質穩定劑聚乙烯醇水溶液置於25℃水浴中；2).在超聲的條件下，以10mL/min的速度緩慢地向聚乙烯醇水溶液液中滴加濃度為0.5mol/L阿奇黴素乙醇溶液，阿奇黴素乙醇溶液與穩定劑水溶液體積配比為1∶5，直至溶液體系變混濁；3).混濁的溶液體系陳化24小時，高速離心直至分離完全得固體物質；4).然後將所得固體物質用蒸餾水離心洗滌8次，於60℃的真空乾燥箱中乾燥得到阿奇黴素超細粉體。
實施例13超聲乳化溶劑擴散法製備阿奇黴素超細粉體的方法，其特徵是包括如下步驟1).將含0.2％-2％(w/v)的親水性聚電解質穩定劑水溶液置於0-25℃水浴中；2).在超聲的條件下，以0.1mL/min-10mL/min的速度緩慢地向親水性聚電解質穩定劑水溶液液中滴加濃度為0.02mol/L-0.5mol/L阿奇黴素乙醇溶液，阿奇黴素乙醇溶液與穩定劑水溶液體積配比為1∶0.5-5，直至溶液體系變混濁；3).混濁的溶液體系陳化2-24小時，高速離心直至分離完全得固體物質；4).然後將所得固體物質用蒸餾水離心洗滌2-8次，於40-60℃的真空乾燥箱中乾燥得到阿奇黴素超細粉體，阿奇黴素超細粉體平均粒徑為9um。
實施例14為本發明的優選範圍實例，可製備出平均粒徑為400-600nm的阿奇黴素超細粉體。
超聲乳化溶劑擴散法製備阿奇黴素超細粉體的方法，包括如下步驟1).將含0.2％-2％(w/v)的親水性聚電解質穩定劑聚乙二醇(PEG)水溶液置於0-5℃水浴中；2).在超聲的條件下，以0.1mL/min-4mL/min的速度緩慢地向聚乙二醇水溶液液中滴加濃度為0.02mol/L-0.03mol/L阿奇黴素乙醇溶液，阿奇黴素乙醇溶液與穩定劑水溶液體積配比為1∶1-5，直至溶液體系變混濁；3).混濁的溶液體系陳化2-12小時，高速離心直至分離完全得固體物質；4).然後將所得固體物質用蒸餾水離心洗滌2-5次，於40-60℃的真空乾燥箱中乾燥得到阿奇黴素超細粉體，產品粒子均勻，平均粒徑為400-600nm。
權利要求
1.超聲乳化溶劑擴散法製備阿奇黴素超細粉體的方法，其特徵是包括如下步驟1).將含0.2％-2％(w/v)的親水性聚電解質穩定劑水溶液置於0-25℃水浴中；2).在超聲的條件下，以0.1mL/min-10mL/min的速度緩慢地向親水性聚電解質穩定劑水溶液液中滴加濃度為0.02mol/L-0.5mol/L阿奇黴素乙醇溶液，阿奇黴素乙醇溶液與穩定劑水溶液體積配比為1∶0.5-5，直至溶液體系變混濁；3).混濁的溶液體系陳化2-24小時，高速離心直至分離完全得固體物質；4).然後將所得固體物質用蒸餾水離心洗滌2-8次，於40-60℃的真空乾燥箱中乾燥得到阿奇黴素超細粉體。
2.根據權利要求1所述的超聲乳化溶劑擴散法製備阿奇黴素超細粉體的方法，其特徵是所述的親水性聚電解質穩定劑為聚乙二醇、聚乙烯醇或聚乙烯吡咯烷酮。
3.根據權利要求1或2所述的超聲乳化溶劑擴散法製備阿奇黴素超細粉體的方法，其特徵是所述的親水性聚電解質穩定劑為聚乙二醇。
4.根據權利要求1所述的超聲乳化溶劑擴散法製備阿奇黴素超細粉體的方法，其特徵是所述的親水性聚電解質穩定劑水溶液中親水性聚電解質穩定劑的濃度為1％(w/v)。
5.根據權利要求1所述的超聲乳化溶劑擴散法製備阿奇黴素超細粉體的方法，其特徵是所述的步驟1)中的水浴溫度為0-5℃。
6.根據權利要求1所述的超聲乳化溶劑擴散法製備阿奇黴素超細粉體的方法，其特徵是所述的步驟2)中阿奇黴素乙醇溶液滴加速度為1ml/min。
7.根據權利要求1所述的超聲乳化溶劑擴散法製備阿奇黴素超細粉體的方法，其特徵是所述的步驟2)中阿奇黴素乙醇溶液的濃度為0.02mol/L-0.03mol/L。
8.根據權利要求1所述的超聲乳化溶劑擴散法製備阿奇黴素超細粉體的方法，其特徵是所述的陳化時間為2-12小時。
全文摘要
本發明涉及一種製備阿奇黴素超細粉體的方法。超聲乳化溶劑擴散法製備阿奇黴素超細粉體的方法，其特徵是包括如下步驟1)將含0.2％－2％(w/v)的親水性聚電解質穩定劑水溶液置於0－25℃水浴中；2)在超聲的條件下，以0.1mL/min－10mL/min的速度緩慢地向親水性聚電解質穩定劑水溶液液中滴加濃度為0.02mol/L－0.5mol/L阿奇黴素乙醇溶液，阿奇黴素乙醇溶液與穩定劑水溶液體積配比為1∶0.5－5，直至溶液體系變混濁；3)混濁的溶液體系陳化2－24小時，高速離心直至分離完全得固體物質；4)然後將所得固體物質用蒸餾水離心洗滌2－8次，於40－60℃的真空乾燥箱中乾燥得到阿奇黴素超細粉體。本發明在不改變阿奇黴素成分和結構的情況下，製備出均分散的阿奇黴素超細粉體，該方法操作簡便。
文檔編號A61K31/7052GK1634113SQ200410061020
公開日2005年7月6日 申請日期2004年10月29日 優先權日2004年10月29日
發明者皮振邦, 田熙科, 楊超, 龍濤, 羅東嶽 申請人:中國地質大學(武漢)