一種治療痤瘡的藥物組合物及製備方法
2023-07-04 21:36:46
專利名稱：一種治療痤瘡的藥物組合物及製備方法
技術領域：
本發明涉及一種治療痤瘡的藥物組合物及其製備方法，具體來說是由中藥材製備的藥物組合物，屬於中醫藥領域。
痤瘡，俗稱「粉刺」，是一種好發於青年的常見病。目前，市場治療痤瘡的藥物和化妝品很多，但是多以外用為主，每日多次搽抹於患處，使用不便；治標不治本，患者必需長期使用，才能保持治療效果。其中西藥以異維A酸、苯甲醯苄酯、壬二酸以及一些激素類藥物為主，缺點是刺激性強，副作用大，使用不當甚至會加重病情。目前，也有一些中藥製劑，但是療效都不夠確切，治癒率低，且療程較長。而且在生產中由於處方複雜，多達十幾到二十幾味中藥，提取工藝落後，質量控制不夠嚴格，產品的療效也不穩定。
本發明的目的在於提供一種使用方便，標本兼治，療效確切，組方科學、簡單，適用範圍廣，治療時間短，長期使用無毒副作用的中藥材製備的藥物組合物，並提供該藥物組合物的製備方法，該製備方法具有劑型合理、工藝先進，質量易於嚴格控制的優點。
本發明的組方是依據中醫辨證論治的觀點，總結前人經驗，結合數十年臨床經驗，認為本病的成因與肺經風熱、血熱瘀滯、胃腸溼熱、脾虛失運等關係密切。隋代巢元方《諸病源候論·面皰候》雲「面皰者，謂面上有風熱氣」，說明肺經風熱上攻於面部，可發生粉刺。明代陳實功《外科正宗·肺風粉刺酒渣鼻》謂「肺風屬肺熱，粉刺、酒渣鼻、酒刺屬脾經，此四名同類，皆由血熱鬱滯不散。又有好飲者，胃中糟粕之味，燻蒸肺臟而成」，提示血熱鬱滯於體表，或飲酒無度、胃腸溼熱上燻於面部，均可導致粉刺的發生。此外，脾虛失運，痰濁停聚，鬱而化熱，痰熱結於顏面，也可發生粉刺。但臨床實踐觀察到，本病的誘發與加重因素，多為過食辛辣、油膩，或情緒過激等，過食辛辣、油膩者，可致溼熱內生，情緒過激者，可致氣鬱化火，所以溼火蘊結是粉刺的常見病機之一。
溼熱內蘊導致粉刺，早在《內經》一書中就有論述。《素問·生氣通天論》「汗出見溼，乃生痤疿」，痤即小癤、痤瘡之類，疿即痱子之類。汗出通暢，則內熱隨之外散；汗出見溼，溼性粘滯，溼邪致令汗液排出不暢，則溼與熱合，交結不散，可發為痤瘡。清人時世瑞更明確指出，飲酒不節，溼熱內生，上燻面部，能致發麵部粉刺，其在《瘍科捷徑·肺風粉刺》中說「肺風粉刺太陰經，酒溼燻蒸成此形」。據此可知，治療粉刺當以清化溼熱為主。
溼熱之邪，結於體內，無處不到，為病種種，其結於胃腸者，易發為粉刺。粉刺多發於面部，陽明經脈布於面部，其中手陽明大腸經之支者「貫頰」，足陽明胃經「循鼻外」，又「循頰車，上耳前，過客主人，循髮際，至額顱」，故有「陽明主面」之說。溼熱蘊結胃腸，不能下達，不能外散，反循陽明經脈上燻於面，則面生痤瘡。故治療痤瘡應以清化溼熱、通胃腸之腑、逐邪外出為要。
本方專為治療胃腸溼熱型粉刺而設的內服藥物組合物，同時對其他類型的粉刺也有較好的療效。運用中醫君、臣、佐、使組方規律分析該藥物組合物處方如下方中苦參為君藥。苦參性味苦寒，歸心、肝、胃、大腸、膀胱經。寒能清熱，苦能燥溼，入走胃、大腸、膀胱經，則能清化胃腸溼熱，並導溼熱自小便而去。《名醫別錄·中品·卷第二》雲其「治小便黃赤，療惡瘡」，《本草蒙筌·卷之三·草藥·下》謂其「掃遍身痒疹，……除癰腫」，可見苦參尚有很好的解瘡毒之功。古人臨床，有將苦參用來治療粉刺的，如《普濟方·卷二十六》記載的五參丸，是以苦參為主藥、專治「酒刺、面瘡」的古方，該方由「苦參、沙參、玄參各一兩，丹參、人參各一錢」組成。又如《外科正宗·卷四》記載的苦參湯，由苦參四兩、大菖蒲二兩、豬膽汁五、六枚組成，主治「痤疿瘡，作癢，抓之又疼」等。由於苦參內能清除胃腸溼熱，外能解毒消瘡，又有古人用此治療痤瘡的經驗記載，故為方中君藥。
黃芩、大黃為臣藥。黃芩苦寒，歸胃、大腸、肺、膽經，功能清熱燥溼，瀉火解毒。《傷寒論辨太陽病脈證並治(下)》黃芩湯以此為主，治療腸道溼熱證，《神農本草經·卷二·中品》雲其能主「惡瘡，蝕火瘍」。《本草鉤元·卷七·山草部》謂其主「諸瘡乳癰背發，疔腫火瘍，用之排膿，一切上部溼熱」。大黃苦寒，歸脾、胃、大腸、肝、心經，功能瀉下攻積、瀉火、清熱解毒、活血祛瘀、清化溼熱。《神農本草經·卷三·下品》謂其「蕩滌腸胃，推陳致新」，《本草新編·卷三·角集》雲其主「敗癰腫熱毒，消腫脹」，本品推陳致新之功可導溼熱之邪自大便而去。黃芩、大黃二藥可助苦參清熱燥溼、解毒之力，故為臣藥。
當歸、丹參、白芷為佐藥。《素問·生氣通天論》「營氣不從，逆於肉理，乃生癰腫」，陽明經溼熱，上逆於面部，阻遏營血，使營氣凝滯，則見紅腫癢痛之痤瘡。當歸甘、辛、溫，歸肝、心、脾經，功能活血通經，《本草綱目·第十二卷·草部》謂其「排膿止痛」。丹參苦、微寒，歸心、心包、肝經，功能活血祛瘀、涼血消癰，《本草備要·卷一·草部》雲其主「瘡疥腫毒、排膿生肌」。當歸、丹參皆能活血通脈，使營血順從而不凝滯，痤瘡可消；且二藥俱有養血之功，可防苦燥之品傷陰。白芷辛溫，功能祛風除溼、消腫排膿、止癢止痛，善治皮膚、頭面之疾，《神農本草經百種錄·中品》載白芷能「治陽明一切頭面諸疾，……能溫散解託，而使腠理之風悉去，留結之癰腫潛消，誠祛風上達、散溼火之要劑也」。可見，白芷既能行表達外，開溼熱外散之門，又能升於面部，潛消面部粉刺。又，白芷性溫，可防苦寒之味寒涼傷中。當歸、丹參、白芷既可助君藥、臣藥之功，又可制君藥、臣藥之弊，共為佐藥。
連翹為佐使藥。連翹翹出眾草，其體輕，其性升，其氣寒，歸肺、心、膽經，功能清熱解毒、消癰散結，《醫學衷中參西錄·第四期·第四卷》謂其「具升浮宣散之力，流通氣血，治十二經血凝氣聚，為瘡家聖藥」，故可引諸藥升達面部，直抵病所，徑消瘡腫，為佐使藥。
以上諸藥合施，既入胃腸以清熱、化溼、燥溼，又上至頭面以解毒消瘡，為治療胃腸溼熱型粉刺的有效藥物組合物，同時對其他類型的粉刺也有較好的療效。
運用現代藥物化學的理論分析，該藥物組合物有如下特點1、苦參為方中君藥，主要活性成分為苦參鹼、氧化苦參鹼等生物鹼及黃酮類成分，苦參生物鹼具有抗病原微生物、抗炎、調節免疫功能等作用，苦參黃酮具有抗雄激素的活性。
2、黃芩為方中臣藥，主要含黃芩苷等黃酮類成分，其水煎劑、乙醇提取液、黃芩苷均具有廣泛的抗菌、抗病毒、抗變態反應等作用。
3、大黃為方中臣藥，主要含蒽醌類成分，其抗菌的有效成分主要為游離蒽醌，瀉下的有效成分主要為結合蒽醌。
4、白芷為方中佐藥，主要含香豆素類，白芷的醇提液、水提液均具有解熱、鎮痛、抗炎作用。
5、當歸為方中佐藥，其煎劑有抗菌、抗炎作用，阿魏酸具有擴張血管、抗氧化等作用。
6、丹參為方中佐藥，主要含有丹參酮、異丹參酮等醌類及丹參酚等酚酸類，丹參酮具有抗炎、抗病原微生物、抗雄激素等作用，並有溫和的雌激素樣作用，丹參煎劑有擴張血管、改善微循環的作用。
7、連翹為方中佐使藥，主要含連翹苷等苯乙醇苷類、木脂素、揮髮油等，連翹煎劑及揮髮油具有抗病原微生物、解熱、抗炎等作用。
本發明的技術解決方案如下本發明的藥物組合物包括下列比例原料的提取物苦參3-18重量份 黃芩3-15重量份 大黃3-30重量份 當歸3-12重量份 丹參9-30重量份 白芷3-12重量份 可加或不加連翹6-15重量份本發明的藥物組合物優選配方包括下列比例原料的提取物苦參12-18重量份 黃芩9-15重量份 大黃6-12重量份 當歸3-9重量份 丹參15-20重量份 白芷6-12重量份 連翹9-15重量份本發明的藥物組合物最佳配方包括下列比例原料的提取物苦參15重量份 黃芩12重量份 大黃9重量份 當歸6重量份 丹參18重量份 白芷9重量份 連翹12重量份本發明的藥物組合物的製備方法和實施例如下稱取上述比例用量的原料，進行如下操作1、苦參主要活性成分為苦參鹼、氧化苦參鹼等生物鹼及黃酮類成分。苦參生物鹼、黃酮均易溶於水、乙醇等，為防止苦參鹼與其他成分結合而損失，故單獨用水提取或乙醇提取，現有技術中多採用水煎提取法，提取的雜質較多。本發明使用6-10倍量50％-90％乙醇提取2-3次，每次1-2小時，優選8倍量50％乙醇提取二次，每次1.5小時。提取液合併，濾過，濾液回收乙醇，減壓濃縮至相對密度為1.30～1.35(50℃)的清膏，真空乾燥至幹浸膏，粉碎成細粉。該方法苦參鹼得率明顯提高，且出膏量比水提法少。
2、大黃中的游離蒽醌易溶於乙醇而難溶於水，白芷中的香豆素可溶於熱水、乙醇而難溶於冷水，當歸中的阿魏酸溶於水、乙醇，丹參中的丹參酮可溶於乙醇而難溶於水，丹參酚可溶於水、乙醇。以上四味藥的有效成分均易溶於乙醇，故採用6-12倍量50％-90％乙醇提取2-3次，每次1-2小時，優選6倍量70％乙醇提取三次，每次1小時，合併提取液，濾過，濾液回收乙醇，減壓濃縮至相對密度為1.30～1.35(50℃)的清膏，真空乾燥至幹浸膏，粉碎成細粉。
3、黃芩主要含黃芩苷等黃酮類成分，可溶於水、乙醇。加水6-10倍量，煎煮2-3次，每次1-2小時，優選加水10倍量，煎煮2次，每次1小時，濾過，藥液合併，加鹽酸調PH＜4，優選PH1-2，80℃保溫小時，靜置24小時，濾過，沉澱物加水等量攪拌，用氫氧化鈉溶液溶解，調節PH6-8，優選PH7左右，加1-3倍乙醇，加鹽酸調PH＜4，優選PH1-2，70-90℃保溫0.5-1.5小時，優選80℃保溫1小時，靜置24小時，濾過，沉澱物加少量乙醇洗滌，60℃以下乾燥，粉碎成細粉，備用。
4、連翹主要含連翹苷等苯乙醇苷類、木脂素、揮髮油等，連翹水煎劑及揮髮油具有抗病原微生物、解熱、抗炎等作用，故採用雙提法。加水，浸泡24小時，水蒸氣蒸餾法提取揮髮油，揮髮油用β-環糊精包合(油與β-環糊精比例為1∶4-1∶8，優選1∶6)，包合物低溫乾燥，粉碎，備用，水煎液留用，藥渣再用水煎煮一次，合併水煎液，濾過，濃縮至相對密度1.10～1.20(55～60℃)，經60％醇沉，冷藏24小時後抽濾，濾液回收乙醇，減壓濃縮至相對密度為1.30～1.35(50℃)的清膏，真空乾燥至幹浸膏，粉碎成細粉。
1、將上述五種細粉混勻，加入適量的藥學上常用輔料，如賦形劑，黏合劑等，採用常規製劑方法，製成藥物組合物的製劑。
例如，加入適量的糊精，用乙醇溶液制粒，過篩，即得顆粒劑。將上述五種細粉或清膏加入適量的矯味劑和藥用蒸餾水，即製得口服液。
為說明本發明的技術方案，給出如下具體實施例，但本發明的技術方案不僅限於此
實施例處方苦參510g 黃芩408g大黃306g白芷306g 當歸204g丹參612g連翹408g製法以上七味，黃芩加10倍量水煎煮二次，每次1小時，濾過，藥液合併，加鹽酸使pH值達1～2，在80℃保溫1小時，靜置24小時，濾過，沉澱物加水等量攪拌，用40％氫氧化鈉溶液溶解，調節pH值至7，加1.5倍量乙醇，再用鹽酸調節pH值至1～2，在80℃保溫1小時，靜置24小時，濾過，沉澱物用少量乙醇洗滌，60℃以下乾燥，粉碎成細粉；連翹加6倍量水，浸泡24小時後用水蒸氣蒸餾法提取揮髮油8小時，揮髮油用β-環糊精包合(油與β-環糊精比例為1∶6)，低溫(40℃)乾燥，粉碎，備用，水煎液留用，藥渣再用6倍量水煎煮一次，合併水煎液，濾過，濃縮至相對密度1.10～1.20(55～60℃)，經60％醇沉，冷藏24小時後抽濾，濾液回收乙醇，減壓濃縮至相對密度為1.30～1.35(50℃)的清膏，真空乾燥(60～80℃，0.08Mpa)至幹浸膏，粉碎成細粉；用8倍量50％乙醇提取二次，每次1.5小時，提取液合併，濾過，濾液回收乙醇，減壓濃縮至相對密度為1.30～1.35(50℃)的清膏，真空乾燥(60～80℃，0.08Mpa)至幹浸膏，粉碎成細粉；大黃、白芷、當歸、丹參四味藥以6倍量70％乙醇提取三次，每次1小時，合併提取液，濾過，濾液回收乙醇，減壓濃縮至相對密度為1.30～1.35(50℃)的清膏，真空乾燥(60～80℃，0.08Mpa)至幹浸膏，粉碎成細粉，與上述四種細粉混勻，加入適量的糊精，混勻，85％乙醇制粒，乾燥，整粒，分裝，製成1000g顆粒劑，即為苦黃消痤顆粒。
實施例2按照實施例1中的處方量和操作，得到連翹、苦參和大黃、白芷、當歸、丹參四味藥的三種清膏，加入黃芩提取物和連翹揮髮油包合物，加入適量的矯味劑，加蒸餾水至總體積1000mL，搖勻，分裝，即製得口服液。
藥理研究表明在所試劑量範圍內，本發明的藥物組合物具有以下藥理作用1、對痤瘡模型的作用苦黃消痤顆粒(不含輔料)2.5g/kg(為人臨床用量的10倍)、5.0g/kg(為人臨床用量的20倍)能夠抑制雄激素所致雌性金黃地鼠脅腹器重量增加(P＜0.05)和腺體表面積的增加(P＜0.01)。表明苦黃消痤顆粒具有一定的抗雄激素及抗皮脂腺增生的作用，其效果與異維A酸相當，但毒副作用更小。
2、抗菌作用體外抗菌實驗表明苦黃消痤顆粒對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、白色葡萄球菌、乙型鏈球菌、痤瘡丙酸桿菌等致病菌具有不同程度的抑制作用；體內抗菌試驗表明苦黃消痤顆粒2.5g/kg、5.0g/kg對金黃色葡萄球菌感染小鼠有一定的保護作用(P＜0.05、P＜0.01)。
3、抗炎作用苦黃消痤顆粒2.5g/kg、5.0g/kg能夠抑制巴豆油及角叉菜膠所致的急性滲出性炎症(P＜0.01)。
4、活血化瘀作用苦黃消痤顆粒2.5g/kg、5.0g/kg可改善小鼠耳廓的微循環。
5、通便排毒作用苦黃消痤顆粒2.5g/kg、5.0g/kg可增加複方地芬諾酯片所致便秘小鼠的排便次數(P＜0.01)。
急性毒性試驗表明，苦黃消痤顆粒(不含輔料)對小鼠一次灌胃的最大劑量為60g/kg，相當於人臨床用藥量的230.2倍，對大鼠一日兩次灌胃的累積給藥量為30.0g/kg，相當於人臨床用藥量的115.1倍。結果除發現動物在給藥後出現軟便及稀便外，未見死亡，未見其它與給藥有關的異常臨床表現。
長期毒性試驗表明大鼠灌胃給予苦黃消痤顆粒(不含輔料)3.75、7.50、15.00g/kg/d，分別相當於人臨床用藥量的14.4、28.8、57.7倍，連續給藥3個月。結果除發現本品有一定致瀉作用及使動物體重降低的作用外，未發現血液學、血清生化學、臟器係數及病理組織學出現與給藥有關的病變，經兩周恢復期觀察，亦未見明顯的毒性反應。結論在本試驗條件下，苦黃消痤顆粒無明顯毒副作用。
權利要求
1.一種治療痤瘡的藥物組合物，其特徵是在於它是由活性成分和/或與藥學上常用輔料組成，其中的活性成分包括下列原料的提取物苦參3-18重量份 黃芩3-15重量份 大黃3-30重量份 當歸3-12重量份 丹參9-30重量份 白芷3-12重量份
2.按照權利要求1所述的藥物組合物，其中的活性成分包括由下列原料的提取物苦參3-18重量份 黃芩3-15重量份 大黃3-30重量份 當歸3-12重量份 丹參9-30重量份 白芷3-12重量份 連翹6-15重量份
3.按照權利要求1所述的藥物組合物，其中的活性成分包括由下列原料的提取物苦參12-18重量份 黃芩9-15重量份 大黃6-12重量份 當歸3-9重量份 丹參15-20重量份 白芷6-12重量份 連翹9-15重量份
4.按照權利要求1所述的藥物組合物，其中的活性成分包括由下列原料的提取物苦參15重量份 黃芩12重量份 大黃9重量份 當歸6重量份 丹參18重量份 白芷9重量份 連翹12重量份
5.按照權利要求1-4所述的藥物組合物，其中的藥物組合物為口服劑型。
6.按照權利要求1-5所述的藥物組合物，其中的藥物組合物為顆粒劑或口服液。
7.一種製備按照權利要求1-6所述的藥物組合物的方法，其特徵是活性成分的製備包含如下方法和步驟a、黃芩加水6-10倍量，煎煮2-3次，每次1-2小時，濾過，藥液合併，加鹽酸調PH＜4，80℃保溫1小時，靜置24小時，濾過，沉澱物加水等量攪拌，用氫氧化鈉溶液溶解，調節PH6-8，加1-3倍乙醇，加鹽酸調PH＜4，70-90℃保溫0.5-1.5小時，靜置24小時，濾過，沉澱物加少量乙醇洗滌，60℃以下乾燥，粉碎成細粉，備用。b、連翹加水，浸泡24小時，水蒸氣蒸餾法提取揮髮油，揮髮油用β-環糊精包合(油與β-環糊精比例為1∶4-1∶8)，包合物低溫乾燥，粉碎，備用，水煎液留用，藥渣再用水煎煮一次，合併水煎液，濾過，濃縮至相對密度1.10～1.20(55～60℃)，經60％醇沉，冷藏24小時後抽濾，濾液回收乙醇，減壓濃縮至相對密度為1.30～1.35(50℃)的清膏，真空乾燥至幹浸膏，粉碎成細粉。c、苦參用6-10倍量水或50％-90％乙醇提取2-3次，每次1-2小時，提取液合併，濾過，濾液回收乙醇，減壓濃縮至相對密度為1.30～1.35(50℃)的清膏，真空乾燥至幹浸膏，粉碎成細粉。d、大黃、丹參、白芷和當歸四味藥以6-12倍量50％-90％乙醇提取2-3次，每次1-2小時，合併提取液，濾過，濾液回收乙醇，減壓濃縮至相對密度為1.30～1.35(50℃)的清膏，真空乾燥至幹浸膏，粉碎成細粉。e、將上述五種細粉混勻，加入適量的藥學上常用輔料，如賦形劑，黏合劑等，採用常規製劑方法，製成藥物組合物的製劑。
8.一種製備按照權利要求1-6所述的藥物組合物的方法，其特徵是活性成分的製備包含如下方法和步驟a、黃芩加水10倍量，煎煮2次，每次1小時，濾過，藥液合併，加鹽酸調PH1-2，80℃保溫1小時，靜置24小時，濾過，沉澱物加水等量攪拌，用40％氫氧化鈉溶液溶解，調節PH7左右，加乙醇1.5倍，加鹽酸調PH1-2，80℃保溫1小時，靜置24小時，濾過，沉澱物加少量乙醇洗滌，60℃以下乾燥，粉碎成細粉，備用。b、連翹加水6倍量，浸泡24小時，水蒸氣蒸餾法提取揮髮油，揮髮油用β-環糊精包合(油與β-環糊精比例為1∶6)，包合物低溫乾燥，粉碎，備用，水煎液留用，藥渣再用水煎煮一次，合併水煎液，濾過，濃縮至相對密度1.10～1.20(55～60℃)，經60％醇沉，冷藏24小時後抽濾，濾液回收乙醇，減壓濃縮至相對密度為1.30～1.35(50℃)的清膏，真空乾燥至幹浸膏，粉碎成細粉。c、苦參用8倍量50％乙醇提取二次，每次1.5小時，提取液合併，濾過，濾液回收乙醇，減壓濃縮至相對密度為1.30～1.35(50℃)的清膏，真空乾燥至幹浸膏，粉碎成細粉。d、大黃、丹參、白芷和當歸四味藥以6倍量70％乙醇提取三次，每次1小時，合併提取液，濾過，濾液回收乙醇，減壓濃縮至相對密度為1.30～1.35(50℃)的清膏，真空乾燥(60～80℃，0.08Mpa)至幹浸膏，粉碎成細粉。e、將上述五種細粉混勻，加入適量的藥學上常用輔料，如賦形劑，黏合劑等，採用常規製劑方法，製成藥物組合物的製劑。
9.一種製備按照權利要求1-8所述的藥物組合物，其特徵是顆粒劑或口服液。
全文摘要
本發明公開了一種治療痤瘡的藥物組合物及其製備方法，它是以苦參、黃芩、大黃、當歸、丹參、白芷或再加連翹為原料，經提取、濃縮、分離、純化、乾燥、粉碎、加入適當輔料而得口服製劑，如顆粒劑和口服液，功效為既入胃腸以清熱、化溼、燥溼，又上至頭面以解毒消瘡，為治療胃腸溼熱型粉刺的有效藥物組合物。具有使用方便，標本兼治，療效確切，組方科學、精練，適用範圍廣，治療時間短，長期使用無毒副作用的特點，其製備方法具有劑型合理、工藝先進，質量易於嚴格控制的優點。
文檔編號A61P17/10GK1418674SQ0214617
公開日2003年5月21日 申請日期2002年11月1日 優先權日2002年11月1日
發明者劉成林, 劉敬閣, 楊文斌 申請人:北京天衡藥物研究院