一種氫化可的松琥珀酸鈉的製備方法

2023-07-09 15:44:51

專利名稱：一種氫化可的松琥珀酸鈉的製備方法
技術領域：
本發明涉及腎上腺皮質激素類藥的製備方法，更確切的說是用於治療喘息性支氣管炎的氫化可的松琥珀酸鈉的製備方法。
背景技術：
氣管炎、哮喘是一組對人類健康危害大，且發病率高的呼吸道頑症，它可以影響到所有年齡段的人群，近年來其發病率呈上升趨勢。氫化可的松琥珀酸鈉屬於糖皮質激素類藥品具有很強的抗炎作用，主要用於急性腎上腺皮質功能不全和哮喘急性狀態及休克等疾病，特別適合重症病人使用。以往臨床上使用的氫化可的松為醇性製劑，患者會出現顏面潮紅、興奮煩躁、心律增快、血管局部刺激症狀等副作用，現在氫化可的松琥珀酸鈉為水溶性速溶型製劑，故吸收快、作用迅速，由於氫化可的松琥珀酸鈉價格低廉，更加適合臨床上應用。
氫化可的松琥珀酸鈉，化學名為11β，17-二羥基-21-(3-羧基-1-羥丙氧基)孕甾-4-烯-3，20-二酮，-鈉鹽。
其結構式為
目前，傳統的氫化可的松琥珀酸酯成鹽生產工藝是以中間體氫化可的松琥珀酸酯及氫氧化鈉為原料，以丙酮為溶劑進行化學反應，在高溫狀態下回流，反應完畢後分餾以去除丙酮，再放入適量的磷酸鹽緩衝溶液調試PH值，過濾得到氫化可的松琥珀酸鈉。此工藝實際生產過程存在著如下的缺陷(1)在反應過程中使用有機溶劑丙酮，這種溶劑加熱回流後產生的有毒物質會對生產及周邊環境造成汙染，影響環境及人身體的健康；(2)製成目標產物中雜質多、含量較低，所得氫化可的松琥珀酸鈉鹽在純度和產量方面都不能達到臨床用藥的要求；(3)回流過程中的高溫造成工作環境的炎熱，給工作人員造成不便；(4)整個工藝過程繁瑣複雜，要進行真空減壓濃縮，對於設備的密封性要求高，生產中會因為洩漏而使真空度降低，造成成品的汙染，很難保證無菌、無熱源。

發明內容
本發明的目的在於克服現有技術的缺點與不足，提供一種氫化可的松琥珀酸水相成鹽的製備方法，該水相成鹽製備成本較低，收率高且製法簡單，所製得的產品純度高，符合臨床用藥標準。
本發明的技術方案如下一種氫化可的松琥珀酸鈉的製備方法，其特徵在於，包括如下步驟(1)在極性溶劑中，將氫化可的松琥珀酸酯與緩衝溶液在0-80℃下反應1-4小時，控制PH5-8，反應完畢後，將反應液靜置1～4h，使反應液溫度達到40℃以下；(2)在攪拌下，將鹼性溶液緩慢加入到上述反應液中，直到PH值達到7.5-11.0，過濾得到白色或類白色的氫化可的松琥珀酸鈉。
本發明優選的氫化可的松琥珀酸鈉的製備方法，包括如下步驟(1)將氫化可的松琥珀酸酯，與磷酸鹽緩衝溶液在5-70℃下反應1-4小時，控制PH6.5-7.5，反應完畢後，將反應液靜置1～4h使反應液溫度達到40℃以下；(2)在攪拌下，將鹼性溶液緩慢加入到上述反應液中，直到PH值達到8.0-10.0，結束反應，過濾得到白色或類白色的氫化可的松琥珀酸鈉。
本發明所述的緩衝溶液，一般是一對濃度大致相等的共軛酸鹼對，例如濃度大致相等的HAc-NaAc、碳酸-碳酸氫鈉、枸櫞酸-枸櫞酸鈉、磷酸二氫鈉-磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀-磷酸氫二鉀等等，優選磷酸二氫鈉-磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀-磷酸氫二鉀。磷酸鹽緩衝溶液中的酸性成分可以是磷酸二氫鈉或磷酸二氫鉀。
本發明所述的極性溶劑為水、甲醇或乙醇，優選是水。
本發明可以採用常規方法製備磷酸鹽緩衝溶液。例如將磷酸氫二鈉(Na2HPO4·12H2O)6.02g和磷酸二氫鈉(NaH2PO4·2H2O)0.5g以蒸餾水溶解定容至1000mL製成。再例如將磷酸氫二鈉(Na2HPO4·12H2O)6.02g和磷酸二氫鉀(KH2PO4·2H2O)0.5g以蒸餾水溶解定容至1000mL製成磷酸鹽緩衝溶液。
本發明所述的鹼性物質為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀的一種或者兩種的組合物。優選碳酸氫鈉或碳酸鈉，混合溶液優選碳酸鈉、碳酸氫鈉混合溶液，其濃度一般為25～80％的鹼性水溶液。優選30～75％，更加優選為40-70％的鹼性水溶液。
本發明與現有技術相比所具有的積極技術效果在於本發明的製備方法不使用有機溶劑，直接在水中反應，避免了環境汙染，同時提高了產率，氫化可的松琥珀酸鈉的產率達到95％以上，反應過程平穩、具有連續性且採用一步合成法，操作簡單，產品質量穩定，同時降低了生產成本且更適用於大規模的工業化生產。
具體實施例方式
為了更充分的解釋本發明的實施，提供下述氫化可的松琥珀酸酯的製備方法實施實例。這些實施實例僅僅是解釋、而不是限制本發明的範圍。
實施例1氫化可的松琥珀酸酯的製備氫化可的松(1kg)、琥珀酸酐(1kg)、吡啶(3L)、DMAP(100g)於乙酸乙酯中，室溫反應4h，減壓回收溶媒。加入稀鹽酸(100L)[36％濃鹽酸-冰-水(8∶50∶40)]中，析得結晶，過濾、水洗至PH7.0。於80℃乾燥得粗品氫化可的松琥珀酸酯(1.3kg)。加丙酮(7L)及活性炭(130g)，回流脫色15min，過濾，以少量丙酮洗滌。濾液倒入蒸餾水(100L)中，靜置1h使結晶完全，過濾，洗滌，於80℃乾燥得精製品氫化可的松琥珀酸酯(1.21kg)，精製品為白色粉末。收率為94.8％。
實施例2氫化可的松琥珀酸鈉的合成用實施例1的方法得到氫化可的松琥珀酸酯63.8g，加入800ml的磷酸鹽溶液(磷酸二氫鈉-磷酸氫二鈉)進行反應1小時，反應溫度為1-5℃。控制PH 5，反應完畢後，將反應液靜置4h，將11.59g碳酸氫鈉與150ml水混合，製備出碳酸氫鈉溶液，然後緩慢加入到反應液中，均勻攪拌4min後溶液PH值達到7.5，過濾得到氫化可的松琥珀酸鈉44.78g，顏色為白色或類白色粉末。收率為67％，熔點169.5℃。
實施例3氫化可的松琥珀酸鈉的合成用實施例1的方法得到氫化可的松琥珀酸酯63.8g，加入800ml的磷酸鹽溶液(磷酸二氫鉀-磷酸氫二鉀)進行反應，反應時間2小時，反應溫度為40℃時，控制PH6.5，反應完畢後，將反應液靜置2h，使反應液溫度達到40℃以下；將11.59g碳酸氫鈉加入到150ml水中混合，得出碳酸氫鈉溶液緩慢滴加到反應液中，均勻攪拌8min後溶液PH值達到10.0，過濾得到氫化可的松琥珀酸鈉63.49g，顏色為白色或類白色粉末，收率95％，熔點171℃。
實施例4氫化可的松琥珀酸鈉的合成用實施例1的方法得到氫化可的松琥珀酸酯53.4g，加入800ml的磷酸鹽溶液(磷酸二氫鉀-磷酸氫二鉀)進行反應4小時，溫度為75℃時，控制PH 5，反應完畢後，將反應液靜置4h，使反應液溫度達到40℃以下；將12.23g碳酸鈉加入到100ml水中混合，將碳酸鈉溶液緩慢滴加到反應液中，均勻攪拌15min後溶液PH值達到8.5，過濾得到氫化可的松琥珀酸鈉48.1g，顏色為白色或類白色粉末，收率86％，熔點170.5℃。
實施例5氫化可的松琥珀酸鈉的合成用實施例1的方法得到氫化可的松琥珀酸酯53.4g，加入800ml的磷酸鹽溶液(磷酸二氫鈉-磷酸氫二鈉)進行反應2小時，溫度為70℃時，控制PH 8，反應完畢後，將反應液靜置3h，使反應液溫度達到40℃以下；將4.62g氫氧化鈉加入到50ml水中混合，得出氫氧化鈉溶液緩慢滴加到反應液中，均勻攪拌15min後溶液PH值達到8，過濾得到氫化可的松琥珀酸鈉44.19g，顏色為白色或類白色粉末，收率79％，熔點170.5℃。
實施例6氫化可的松琥珀酸鈉的合成用實施例1的方法得到氫化可的松琥珀酸酯53.4g，加入800ml的枸櫞酸-枸櫞酸鈉的乙醇溶液進行反應3小時，反應液溫度為25℃時，控制PH 7，反應完畢後，將反應液靜置1h，將75％碳酸鈉、碳酸氫鈉混合溶液(碳酸鈉與碳酸氫鈉重量份數比為1∶1)緩慢滴加到反應液中，均勻攪拌15min後溶液PH值達到9.0，過濾得到氫化可的松琥珀酸鈉52.02g，顏色為白色或類白色粉末。收率93％，熔點171℃。
在詳細說明的較佳實施例之後，熟悉該項技術人士可清楚地了解，在不脫離上述申請專利範圍與精神下可進行各種變化與修改，凡依據本發明的技術實質對以上實施例所作的任何簡單修改、等同變化與修飾，均屬於本發明技術方案的範圍。且本發明亦不受限於說明書中所舉實例的實施方式。
權利要求
1.一種氫化可的松琥珀酸鈉的製備方法，其特徵在於，包括如下步驟(1)在極性溶劑中，將氫化可的松琥珀酸酯與緩衝溶液在0-80℃下反應1-4小時，控制PH 5-8，反應完畢後，將反應液靜置1～4h，使反應液溫度達到40℃以下；(2)在攪拌下，將鹼性溶液緩慢加入到上述反應液中，直到PH值達到7.5-11.0，過濾得到白色或類白色的氫化可的松琥珀酸鈉。
2.如權利要求1所述的製備方法，其中所述的緩衝溶液為醋酸-醋酸鈉、碳酸-碳酸氫鈉、枸櫞酸-枸櫞酸鈉、磷酸二氫鈉-磷酸氫二鈉或磷酸二氫鉀-磷酸氫二鉀。
3.如權利要求1所述的製備方法，其中所述的緩衝溶液中酸性成分是醋酸、碳酸、枸櫞酸、磷酸二氫鈉或磷酸二氫鉀。
4.如權利要求1或2所述的製備方法，其中所述的緩衝溶液為磷酸二氫鈉-磷酸氫二鈉或磷酸二氫鉀-磷酸氫二鉀。
5.如權利要求1所述的製備方法，其中所述的鹼性溶液濃度為25～80％。
6.如權利要求1所述的製備方法，其中所述的鹼性物質為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀的一種或者兩種的混合物。
7.如權利要求1所述的製備方法，其中所述的極性溶劑為水、甲醇或乙醇。
全文摘要
本發明公開了一種氫化可的松琥珀酸鈉的製備方法，包括如下步驟(1)將氫化可的松琥珀酸酯，與緩衝溶液在0－80℃下反應1－4小時，控制pH 5－8，反應完畢後，將反應液靜置1～4h使反應液溫度達到40℃以下(2)在攪拌下，將鹼性溶液緩慢加入到上述反應液中，直到pH值達到7.5－11.0，過濾得到白色或類白色的氫化可的松琥珀酸鈉。本發明的製備方法氫化可的松琥珀酸鈉的產率達到95％以上，不使用有機溶劑，避免了環境汙染，操作簡單，產品質量穩定，同時降低了生產成本且更適用於大規模的工業化生產。
文檔編號C07J5/00GK101050229SQ20071005732
公開日2007年10月10日 申請日期2007年5月11日 優先權日2007年5月11日
發明者韓松勇 申請人:天津市生物化學製藥廠