一次性生物反應器系統及方法
2023-07-09 13:09:41 1
專利名稱：一次性生物反應器系統及方法
技術領域：
本發明的實施方案涉及用於加工生物材料的方法及系統，更特別地，涉及用於加工生物材料的一次性部件/系統。
背景技術：
傳統生物反應器被設計成固定的受壓容器，所述受壓容器可由幾種可選方式混合，而目前的一次性生物反應器為利用無菌塑膠袋的裝置。每一種均用於加工生物材料 (例如，培養植物、動物細胞)，包括，例如哺乳動物、植物或昆蟲細胞和微生物培養物。所述裝置還可用於無菌混合及非無菌混合應用。bioreactor back and forth。例如，如 Singh 的美國專利申請第 6，544，788 號所示，公開了一種通過來回運動/加工來實現混合的一次性生物反應器。所述加工有局限性， 並且不能以快速和高效的方式來使用。具體地，所述搖動運動限制於低數量的來回移動，以為了不給袋子和系統造成壓力。此外，目前的一次性生物反應器不包括總體一次性系統——探頭、傳感器以及其它部件通常被再次使用並且在重複使用之前需要滅菌。因此，本領域一次性生物反應器系統的目前狀況是效率不高，尤其是當其用於混合時，而且在多次使用之間會有延滯時間，使得探頭、傳感器和/或其它部件在另一次使用之前可能要被滅菌。人們需要一種具有成本效益的一次性生物反應器系統，其中許多部件為一次性， 且所述系統可限制多次使用之間的停機時間，和/或所述系統包括改進的混合系統。
發明內容
因此，本發明的實施方案著手於現有技術生物反應器系統的不足和缺陷，提供了一種改進的一次性生物反應器系統。特別地，本發明的實施方案提供了混合、通氣和/或加工控制，其中消除了運行生物反應器所需的大量(如大多數)典型消耗(utilities)。最後，本發明的某些實施方案包括基於一次性生物加工袋的生物反應器系統，其中由所述一次性生物反應器袋內部限定的無菌封袋包括混合系統的一次性部件 (component)，所述混合系統的一次性部件不需要搖動封袋或使用袋子外部管道上的蠕動泵。另外，本發明的某些實施方案提供總體一次性溶液——所有接觸表面(包括探頭和傳感器)可以是一次性的。本發明的這些及其它實施方案包括下述優點減少一次性生物反應器提供的無菌封袋上的磨損，從而減少由於機械應力導致的無菌封袋裂口的機會。不需要搖動混合的本發明實施方案還包括非無菌應用方面的優點，其中一次性塑料容器的完整性是重要的。
因此，在本發明的一個實施方案中，提供了一種生物反應器系統，所述生物反應器系統包括容納用於加工的生物材料的一次性容器，所述一次性容器包括至少一個進樣口， 至少一個排出口(exhaust port)，至少一個收集口；支撐所述一次性容器的結構；用於傳感所述容器中所述生物材料一個或多個參數的一個或多個傳感器；用於加熱所述容器內容物的加熱器，所述加熱器具有恆溫器；以及與所連繫統裝置在一起的混合系統，使得所述一次性容器中含有的生物材料被混合。在本發明的另一個實施方案中，提供了一種生物反應器系統，所述生物反應器系統可包括至少一個或優選地全部支撐結構及位於所述支撐結構中的柔性塑膠袋。所述一次性容器可包括固定於所述柔性塑膠袋較低部分的葉輪盤(impeller plate)，其中所述葉輪盤可包括柱(post)。所述一次性容器還可包括固定在柱上的葉輪轂(impeller hub)。所述葉輪轂具有至少一個裝配在柱上的葉輪漿葉且具有至少一個磁體。所述生物反應器系統還可包括具有軸的發動機，所述發動機靠近支撐結構或在支撐結構內，所述發動機轂固定於發動機軸(shaft)上。所述發動機轂可包括至少一個磁體，當柔性塑膠袋固定於支撐結構內時，所述發動機轂對準所述葉輪盤，從而所述發動機轂的磁體可對準所述葉輪轂的磁體以在發動機軸轉動時驅動葉輪轂。在本發明的另一個實施方案中，包括了一種生物反應器系統，該生物反應器系統可包括支撐結構和位於支撐結構內的柔性塑膠袋。所述一次性容器可包括固定於所述柔性塑膠袋較低部分的葉輪盤；第一軸，該第一軸的第一端位子柔性塑膠袋內部，第二端位於柔性塑膠袋外部；圍繞軸的軸封；以及固定於軸第一端的葉輪轂，所述葉輪轂具有至少一個裝配於軸上的葉輪盤。所述生物反應器系統還可包括靠近支撐結構或在支撐結構內裝配的發動機，當柔性塑膠袋固定於支撐結構時，所述軸的第二端由發動機驅動。參照下面的詳細說明和附圖，本發明的這些及其它對象(object)、優點及特點將變得更加明顯，下文提供了對附圖的簡要說明。圖IA為根據本發明一個實施方案的生物反應器系統的概觀框圖。圖IB為根據本發明一個實施方案的生物反應器系統的示意圖。圖2為根據本發明一個實施方案的一次性生物反應器袋的示意圖。圖3為根據本發明一個實施方案的生物反應器系統的混合系統的示意圖。圖4為根據本發明另一個實施方案的生物反應器系統的混合系統的示意圖。圖5A為根據本發明一個實施方案，展示出葉輪轂靜止時可變形葉輪盤位置的葉輪轂的側視圖。圖5B為根據圖5A描述的實施方案的葉輪轂的側視圖，其展示出當葉輪轂以特有速度轉動時可變形葉輪盤的位置。圖6為根據本發明的另一個實施方案，具有一個(或多個)可樞轉、固定的葉輪盤的葉輪轂的側視圖。圖7為根據本發明的一個實施方案，描述應用於一次性生物反應器的泡罩塔 (bubble column)/氣升式(air-lift)混合器的三個概念的示意圖。圖8A為描述具有一個或多個障板的支撐結構/槽的透視圖——被置入這樣的槽的一次性生物反應器袋與障板相符合。圖8B是描述本發明一個實施方案的示意圖，所述實施方案包括泡罩塔/氣升式混合系統(圖7)及位於支撐結構中的內槽(圖8A)。
具體實施例方式生物加工容器形成生物反應器的產物接觸面。所述容器優選為可置入剛性結構 (例如用於支撐的槽殼)的柔性袋。所述支撐結構還可包括可移動的臺車(dolly)，使得所述生物反應器系統可在材料加工之前、期間及之後被移動至不同位置。將接件添加至袋子以使生物反應器中所需功能得以施展，例如，滲透和過濾器以允許流體和氣體轉移，混合界面，傳感器及空餘表面以控制氣泡大小。對作為生物反應器的應用而言，(可於使用前對容器核心生物加工袋加上所有附件、過濾器、傳感器等。)滅菌 (如Y輻射)。滅菌之後，袋的內部、管道及部件可被認為是無菌的，提供「無菌封袋」，其可保護容器內容物避免外界的大氣汙染物。氣泡大小及分布可通過下述方法得到控制使入口氣流在加入一次性生物反應器內部之前通過多孔表面。另外，鼓泡表面可用作細胞分離裝置，其例如通過在多孔表面的外表面上交替加壓和釋壓(cbpressurization)(或應用真空)，或通過沿多孔表面的一部分流動產生的Bernoulli效應引起沿表面的其它部分釋壓 (如，管中心的快速氣流，在管一端排出，產生沿管長徑的真空)來實現。如圖IA和IB所示，生物反應器系統100可包括下述中的一種或多種一次性生物反應器102，溫度控制器106及一個或多個傳感器和/或探頭108。為排除通過熱交換器的溫度控制所需的消耗，可通過由固定在生物反應器上的控制系統或由電加熱毯或Peltier 加熱器加熱和/或冷卻的閉環水套提供加熱。加熱毯可包括熱電偶(或多個)104a，用於傳感生物反應器102內容物的溫度，其連同溫度控制器一起工作，以控制生物反應器102內容物的設定溫度。傳導材料的溫度可深入袋子的表面內以在需要時克服塑料的絕緣影響。在本發明的某些實施方案中，一次性生物反應器可包括塑料柔性袋，但還可包括剛性材料(如塑料、金屬、玻璃)。傳感器和/或探頭典型地被連接至傳感器電子裝置 (electronics) 132，其輸出被傳遞至接線盒(terminal board)和繼電器之一或兩者均有。 還可提供混合系統110，其通常包括用於驅動位於生物反應器中的葉輪的發動機112，功率調節器114和發動機控制器116。還可通過下述閉環水套提供冷卻，該閉環水套由固定在生物反應器上的控制系統或由經過槽上的蓋/套進行的標準熱交換加熱和/或冷卻(加熱毯可被包括於裝置內用於加熱/冷卻，但也可與冷卻毯分開)。也可通過Peltier冷卻器提供冷卻。例如，Peltier 冷卻器可應用於排出線(如，應用於與小袋相似的腔室，其具有使空氣減速的大容積及大的表面積)以使排出氣中的氣體冷凝以助於防止排出過濾器變溼。空氣、氧氣和/或二氧化碳氣體(經壓縮或泵過的)118可包括在內，以提供生物反應器內容物的鼓泡。過濾器120，流量計121，和/或閥122(如氣動閥)可以串聯 (in-line)線提供，其後可由控制器系統115控制，如圖所示，控制器系統115可為個人計算機(PC)。此類控制器系統可包括電子、機械或氣動系統的組合，以控制至一次性生物反應器系統的空氣、液體及熱。如
圖1所示，閥122可為氣壓傳動裝置(使用，如壓縮空氣/ 二氧化碳1對)，其可由電磁閥1 控制。電磁閥又可由連接至接線盒130的繼電器128控制，接線盒130連接至PC。接線盒可包括PCI接線盒，或通用串行總線(USB)/並聯，或坩鍋 (IEEE 394)接線盒連接。
如圖IB所示，一次性生物反應器優選由支撐結構101支撐，其被示為槽(如不鏽鋼的)，固定於底座103上，具有多個支架105。所述槽可被設計成包括與標準不鏽鋼生物反應器相似的高度和直徑。所述設計還可按比例縮小至小的臺式生物反應器容積，及擴大至超過1000L的工作容積(舉例)。障板800 (見圖8A和8B)可被構造進堅硬的槽殼802中， 以通過使袋子符合伸進生物反應器袋的形狀來改進混合，優選地打破環流和/或防止渦流 (舉例而言)。在至少一個支架(優選地所有支架)下可為測壓儀(load cell) 107，其可用於估計生物反應器內容物和/或槽和相應的槽部件的重量。所述槽可包括視窗101a，其允許人們能夠觀察一次性生物反應器中的流體水平。視窗還可具有如下大小，其能允許人們觀察生物反應器的大區域(area)。所述槽還可包括傳感器/探頭口 101b，連接放電管IOld的出口 101c。在槽的頂部，用於流體(fluid)、氣體等的一個或多個連接(如管、閥、孔)101e， 可加入或撤離(如進入/排出)生物反應器，其中每一連接可包括流量傳感器IOlf和/或過濾器101g。消耗塔IOlh可位於槽上或靠近槽，所述槽可用於容納一個或多個泵、控制器和電子裝置(如傳感器電子裝置，電子界面，加壓氣體控制器，等等)。傳感器/探頭和控制器監測和控制的重要加工參數包括下述的任何一項或更多， 及其組合溫度、壓力、pH、溶解氧(DO)、溶解的二氧化碳(PCO2)、混合速率，以及氣流速率 (舉例而言)。優選地，可以根據不危害生物反應器建立的無菌屏障的方式來實現加工控制。特別地，可通過入口空氣過濾器上遊的轉子流量計或質量流量計來監測和/或控制氣流。一次性光學探頭可被設計成使用含有指示染料的材料「片(patch) 」，其可被固定於一次性生物反應器袋內表面，以及由槽內的窗口通過袋子壁讀數。例如，溶解氧(DO)和/ 或PH和/或二氧化碳之中每一都可由固定於下述聚合物上的光學片和傳感器監測和控制， 所述聚合物是可Y輻照、可生物降解的，其又被封至、包埋入或結合至袋子的表面。可由入口空氣過濾器的上遊及排出空氣過濾器的下遊的標準壓力換能器來監測和控制壓力。可選的一次性壓力傳感器可用於一次性生物反應器的無菌封袋內，方式為通過脫下架裝置(如Utah Medical或Honeywell)或通過在空氣入口和/或排出線上創造一個三通。所述三通的表面還可使用膜來維持無菌屏障，但被製造為不影響壓力讀數的形式。 標準的壓力換能器可被固定於三通上，以測量和控制無菌屏障內的壓力。圖2描述了根據本發明某些實施方案的一次性生物反應器200。如圖所示，所述生物反應器包括可用於自生物反應器添加或撤離氣體和/或流體的一個或多個孔202。收集或排出孔204通常位於袋子的底部，從而可使用重力引出生物反應器內容物。探頭和/或傳感器206可與生物反應器的一側成為一體，使得傳感器和/或探頭也可為一次性。在本發明的一個實施方案中，傳感器/探頭可為光學探頭，其以可視方式提供輸出。固此，傳感器/探頭孔IOlb可用於可視性監測傳感器/探頭的狀態。與生物反應器成為一體的可為混合系統的一部分。具體地，如圖2所示，所包括的與生物反應器一起的混合系統部分可包括混合系統的一部分208-葉輪盤和葉輪轂。所述葉輪盤連接至發動機的驅動系統以給予葉輪動力，並且提供在發動機與生物反應器內部之間的密封層。本發明的某些實施方案提供了一個或多個特殊的混合系統，其提供了使用不昂貴的方法提供生物反應器內容物攪動的系統。此類混合系統可使用材料如HDPE(高密度聚乙烯)和/或其它可Y輻照、可生物降解的塑料。混合系統的一個或多個部件可通過材料的機械成塊來製造，但也可被模製和/或鑄造。一個此類混合的實施方案在圖3中描述。根據該實施方案的混合系統提供了磁力驅動葉輪——因此，發動機不直接連接至葉輪。替代地，包含在發動機轂內的磁體通過磁力吸引驅動包含在葉輪轂內的磁體。值得注意的是，至少發動機部分(及其它與發動機有關的部件)，可固定於支撐結構/槽/臺車上。如圖所示，所述系統通常包括固定於生物反應器壁302 (優選地在其較低部分)一側的葉輪盤300、葉輪轂304、發動機306、發動機軸308及發動機轂。所述葉輪盤可通過下述方式固定於生物反應器壁上通過將兩片葉輪盤的兩個等分熱焊接在一起，並將生物反應器壁夾在所述兩片葉輪盤的兩個等分之間或將所述兩片葉輪盤的兩個等分夾至生物反應器壁上。或者，生物反應器壁上的孔允許葉輪盤的中心部分從生物反應器的外部延伸至其內部(或反之亦然)。然後，密封圈(未示出)可附著或生物反應器熱焊接直接連接至葉輪盤的外周以封閉之間的生物反應器壁。還有一個選擇可為生物反應器壁上的小型孔，其形成與葉輪盤周邊的密封，所述葉輪盤比孔稍大。根據本發明一個實施方案的一重要特徵涉及葉輪盤中的一個或多個多孔的、微孔的或超過濾元件301。所述元件可用於使氣體鼓泡或流體進出生物反應器。所述鼓泡和/ 或流體的加入或去除可與混合系統(即葉輪轂的轉動)一起使用。鼓泡使用了接近反應器底部的混合力(通常為空氣)。上升的氣泡和較低密度的氣體飽和的液體上升，置換氣體較少的液體，所述液體落下，提供了頂-底循環。可通過袋子腔室內的分流器或通過槽(見上述)來引導上升液體路徑。例如，此類袋子可包括以頂和底部的間距垂直對切袋子腔室的一層塑料。可將氣體僅添加至分流器的一側，引起氣體和氣體豐富的液體升至一側，橫過屏障的頂部，並下降至另一側上，在分流器下經過至返回添加氣體端。在本發明的某些實施方案中，在旋轉葉輪下面的高剪切力區提供了系統增加的工作性能特徵。與上述多乳材料(大的、微米、亞微粒或納米孔徑大小)聯合使用，所述剪切力區可用於實現許多目的氣體鼓泡；從容器撤離流體；固體/液體(liquid)或細胞培養物分離(如任何顆粒分離，其中固體保留在生物反應器中，流體濾出液被去除)——例子包括半或連續灌注培養、細胞分離、樹脂分離等；及在多孔元件於超濾範圍內的應用中的產物或溶質濃縮或緩衝液更換。在圖3描述的實施方案中，葉輪盤的內側可包括柱312，其接收葉輪轂304中的中心孔。所述葉輪轂優選被保持在處於葉輪盤表面上方的微小距離以防止之間的摩擦。低摩擦材料可用於製造葉輪轂以使葉輪轂和柱之間的摩擦減至最小；可選地，軸承311可包括在內以減少摩擦。葉輪轂還優選包括至少一個磁體314，且優選包括多於一個磁體，其優選位於轂的邊緣，且優選對應於發動機轂310上提供的磁體316的位置。葉輪轂還包括一個或多個，優選許多個葉輪漿葉318。還值得注意的是嵌入葉輪的磁體可從溶液、粘合液或粉末去除亞鐵或磁性顆粒。發動機轂310通常中心固定於發動機306的軸308上。除了磁體316外，發動機轂還可包括轉盤軸承(the lazy-susan bearing) 322，以防止發動機轂和葉輪盤之間的摩擦，但，可選地(或除此之外)，低摩擦材料可用於減少摩擦(如低摩擦塑料)。轉盤軸承還導致發動機轂和葉輪盤之間的間隙最小。儘管最薄的葉輪盤厚度是理想的，但常常無法達到。隨著槽尺度增加，槽內側及葉輪盤上的流體靜力壓增加，其可導致葉輪盤和中心柱下偏/變形。如果變形不能避免，葉輪轂可在葉輪盤上降至最低點並產生拖動，從而減輕偶合力並引起摩擦。這進而可導致顆粒脫落入生物反應器的內容物中。固此，固定於發動機轂中心內的轉盤軸心承可支撐葉輪盤的下側，以有助於防止葉輪盤由於流體靜壓而偏向。因此，該特徵確保了在大規模應用中合適的葉輪運行，並允許使用非常薄的葉輪盤厚度，同時使轉力矩傳輸最大。本發明的申請人已發現，通過磁性偶合從發動機轂至葉輪轂的轉力矩傳輸的力量可由以下的一項或多項決定兩個轂之間的間隙寬度，其共包括葉輪盤的厚度，以及葉輪轂和葉輪盤之間及發動機轂和發動機盤之間兩間隙的組合寬度；避免或去除發動機轂、葉輪盤或葉輪轂中的任何幹擾性亞鐵或磁性物質(例如，在本發明的某些實施方案中這是通過用塑料製造混合系統的一個或多個或所有部件來實現的。)；磁體的數量；磁體的磁力；磁體同心環的數量；及磁體與轂中心的的距離。因此，約0. 001英寸至0. 750英寸之間，兩轂之間的間隙優選是可調整的，更優選地，約0. 125英寸至0. 500英寸之間。所用磁體的數量可為一個，但優選地為2-50，最優選地為約3至10個磁體，所述磁體具有約1百萬至1億Gauss Oersted (MGOe)，且最優選地為 2千萬至5千萬MGOe。在一個實施方案中，所用類型的磁體為一種等級的釹磁體。優選地， 該等級釹為N38，其包括38MG0e的最大能量產物。磁體的同心環數量可為1_4，與磁體環的轂的距離為約0. 250英寸至約16英寸，最優選地為約0. 500英寸至12英寸。圖4描述了混合系統的替代實施方案，其與機械驅動葉輪相關。如圖所示，所述實施方案一般包括葉輪盤400，具有軸405的葉輪轂404，具有軸408的外部發動機406。葉輪轂軸和發動機轂軸之間的軸的連接可以使用本領域普通技術人員熟悉的方法實現(如齒輪箱，六角扳手等)。葉輪盤優選在生物反應器壁402的較低部固定於其一側。葉輪盤可通過圖3實施方案所述的任何方法固定於生物反應器的壁上。多孔、微孔或超濾元件401也可包括在本實施方案中，以使氣體鼓泡或流體進出生物反應器。在圖4描述的實施方案中，葉輪轂的軸可被收進中心位於葉輪盤的軸封412(還可包括一軸承)。所述軸封確保生物反應器內容物不被汙染。葉輪轂優選地被保持在距離葉輪盤表面上方微小距離以防止它們之間的摩擦。葉輪轂還包括一個或多個及優選許多個葉輪漿葉418。在另一實施方案(見圖7和8B)中，鼓泡塔或氣升式系統(使用空氣/氣體的氣泡701)與一次性生物反應器袋一起使用，其通過在反應器底部附近添加氣體(如空氣)提供混合力。所述實施方案可包括鼓泡塔700，具有內排氣管703的氣升式發酵罐702，及具有外排氣管705的氣升式發酵罐704(氣泡的方向可與指針方向一致)。因此，上升的氣泡和低密度的氣體飽和的液體升高，取代降落的空氣含量低的液體，提供頂-底的循環。升液途徑可藉助於袋室內的分流器指引。例如，使用一層塑料，其對切生物反應器袋內部，優選地垂直對切，在頂部與底部之間具有間隙。氣體可被添加至分流器的一側，引起氣體和氣體豐富的液體升至一側，跨過障礙層的頂部，並降落至另一側，經過分流器下返回至氣體添加點。值得注意的是鼓泡塔/氣升式混合系統及其方法可與基於上述混合系統的任一葉輪組合。在任一葉輪類型混合系統中，其它實施方案可針對可變節距的葉輪漿葉 (variable pitch impeller blade)。如圖5_6所示，可變節距漿葉可包括可變形的漿葉或旋轉的葉輪漿葉。具體地，如圖5A所示，葉輪轂500包括可變形、可變節距的漿葉502，當葉輪轂靜止時其基本處於斜靠位置(或處於與葉輪轂頂部和/或底部表面成一小角503)，並且當葉輪轂轉動時其與葉輪轂頂部和/或底部表面傾斜成一小角504。漿葉與葉輪轂形成的角可依賴於葉輪轂的轉動速率，固此，葉輪轂轉動越快，漿葉與葉輪轂頂部和/或底部表面傾斜的越多。用於葉輪漿葉製造的具有柔性性質的材料可用於(根據一個實施方案)提供上述功能。所述柔性材料(如塑料、工程塑料)為本領域技術人員熟知。在圖6描述的另一實施方案中，可通過手動轉動與葉輪轂相對的漿葉來獲得與葉輪轂600的頂部和/或底部表面相對的葉輪漿葉602的節距(pitch)。這可通過下述方法實現使用各孔接收每一漿葉的旋轉軸來製造葉輪轂。所述軸相對於葉輪轂的各孔的大小可稍超尺寸。或者，具有一組預設的漿葉節距的葉輪轂可被製造並被包括在生物反應器中。 因此，具有特定設定節距的葉輪漿葉的生物反應器袋可被分別製造並可用於特定用途。上述混合系統使得系統可混合任何類型的流體或固體。特別地，生物反應器中的流體可被混合以提供營養和溶解的氣體的分布以用於細胞生長應用。相同的一次性容器可用於混合緩衝液和培養基或需要一次性產物接觸面的其它溶液。這還可包括容器不需要滅菌或保持無菌的應用。另外，本系統能夠使保持流體/混合物/氣體的槽被去除及廢棄，使得所述槽不被在生物反應器袋中混合的流體弄髒。因此，槽在每次使用後不需要清洗或滅菌。實施例以150L規模使用表達抗體融合蛋白的CHO (哺乳動物)細胞，使用水來試驗混合， 該試驗使用磁力驅動的高密度聚乙烯(HDPE)葉輪，用於混合的HDPE盤和軸，及用於鼓泡的多孔HDPE管道。用於DO的光學片提供了對溶解氧的監測和氣流的反饋控制。溫度是通過袋子外表面的熱電偶來控制的，開/關加熱通過電熱毯提供。在此試驗運行中，培養哺乳動物細胞至高密度並以高存活率保持，表明此用於細胞培養的設計成功轉化為實踐。實施例2 —次性生物反應器系統的明細表以下為根據本發明的一個實施方案具有一次性生物反應器袋的示例性生物反應器系統的部件列表(也見圖1B)。局部裝配部件QTY說明/選項
權利要求
1.一種生物反應器系統，其包括容納用於加工的生物材料的一次性容器，所述一次性容器包括柔性塑膠袋，其具有至少一個進樣口；多個接件，添加至所述柔性塑膠袋以使生物反應器中所需的功能得以施展，所述多個接件包括允許流體和氣體轉移的滲透和過濾器、混合界面、傳感器、和控制氣泡大小的空餘表面；固定於所述柔性塑膠袋較低部分的葉輪盤，其中所述葉輪盤的內側包括柱，所述葉輪盤還包括至少一個多孔或微孔元件，所述多孔或微孔元件能夠允許氣泡鼓泡進出所述生物反應器；混合系統，包括葉輪轂，所述葉輪轂安裝在所述柱上，且保持處於葉輪盤表面上方的一微小距離；所述葉輪轂具有至少一個葉輪槳葉和至少一個磁體，所述葉輪與放置在所述容器之外的發動機磁性耦合併被所述發動機驅動，使得所述柔性塑膠袋中含有的生物材料被混合；至少一個排出口； 至少一個收集口； 用於支撐該一次性容器的結構；用於傳感所述容器中所述生物材料一個或多個參數的一個或多個傳感器；及用於加熱所述一次性容器內容物的加熱器，所述加熱器具有恆溫器。
2.根據權利要求1的生物反應器，其中所述多孔元件被配置以允許所述柔性塑膠袋內部和所述柔性塑膠袋外部之間的一路或兩路流體連通。
3.根據權利要求1的生物反應器，其中所述加熱器包括位於所述一次性容器外部的材料區。
4.根據權利要求1的生物反應器，其中所述加熱器包括含有加熱或冷卻的水的材料毯或金屬罩，其包裹於所述一次性容器外部的至少一部分。
5.根據權利要求4的生物反應器，其中所述加熱器被定位於所述一次性容器內或其外部。
6.根據權利要求1的生物反應器，其中所述一個或多個傳感器包括用於監測溶解氧、 溶解二氧化碳、混合速率、氣流速率、溫度、PH和壓力中的至少一項的傳感器。
7.根據權利要求1的生物反應器系統，其還包括用於控制所述生物反應系統的計算機。
8.根據權利要求1的生物反應器系統，其還包括空氣供應、二氧化碳供應及氧氣供應中的至少一項。
9.根據權利要求1的生物反應器系統，其中所述多孔表面還適用於作為顆粒分離裝置。
10.根據權利要求1的生物反應器系統，其中與容納的用於加工的所述生物材料接觸的所有表面是一次性的。
11.根據權利要求1的生物反應器系統，包括至少一個光學片，且其中所述一個或多個傳感器包括至少一個選自溶解氧傳感器、PH傳感器、二氧化碳傳感器的傳感器，所述光學片和傳感器固定於可Y輻照、可生物降解的聚合物上，所述聚合物被封至、包埋入或結合至柔性塑膠袋表面。
12.根據權利要求1的生物反應器系統，包括冷卻裝置，其應用於排出線並構造為使排出氣中的氣體冷凝以助於防止排出過濾器變溼。
13.—種生物反應器系統，其包括 支撐結構；位於所述支撐結構中的柔性塑膠袋，所述柔性塑膠袋包括固定於所述柔性塑膠袋較低部分的葉輪盤，所述葉輪盤包括柱和至少一個多孔元件， 所述柱在所述葉輪盤的內側，所述多孔元件配置以使得所述柔性塑膠袋內部和所述柔性塑膠袋外部之間的一路或兩路流體連通，且其中所述流體連通包括將氣體鼓泡引入所述柔性塑膠袋內部或從所述柔性塑膠袋內部去除流體；固定於所述柱上的一次性葉輪轂，所述葉輪轂保持處於葉輪盤表面上方的一微小距離，所述葉輪轂具有至少一個裝配於所述柱上的葉輪槳葉且具有至少一個磁體； 具有軸的發動機，所述發動機靠近所述支撐結構或處於其內；及固定於所述發動機軸上的發動機轂，所述發動機轂包括至少一個磁體，其中當包括單個腔室的所述柔性塑膠袋固定於所述支撐結構內時，所述發動機轂對準葉輪盤，使得所述發動機轂的磁體可對準所述葉輪轂的磁體，以當所述發動機軸轉動時驅動所述葉輪轂。
14.根據權利要求13的生物反應器系統，其中所述發動機轂還包括轉盤軸承，其中所述軸承位於轂中，使得軸承的一部分接觸葉輪盤的一側。
15.根據權利要求13的生物反應器系統，其中所述多孔表面還適用於作為顆粒分離裝置。
16.根據權利要求13的生物反應器系統，其中所述一次性葉輪轂和所述發動機轂的每個包括至少兩個磁體。
全文摘要
在本發明的一個實施方案中，提供了一種生物反應器系統，其包括容納用於加工的生物材料的一次性容器，所述一次性容器包括至少一個進樣口，至少一個排出口，至少一個收集口，使用連接至所有外部開放口的無菌過濾器保護無菌環境的完整性；支撐一次性容器的結構；傳感所述容器中所述生物材料一個或多個參數的一個或多個傳感器；加熱容器內容物的加熱器，所述加熱器具有恆溫器；以及與所述系統裝置在一起的混合系統，使得所述一次性容器中含有的生物材料被混合。
文檔編號B01F13/08GK102492607SQ201110402080
公開日2012年6月13日 申請日期2005年6月6日 優先權日2004年6月4日
發明者G.霍奇, M.費希爾, P.加利赫爾 申請人:艾克塞勒雷克斯公司