雜二環醇對映體的立體選擇性製備方法
2023-08-08 23:42:26 1
專利名稱：雜二環醇對映體的立體選擇性製備方法
技術領域：
本發明涉及一種採用手性構件立體選擇性製備雜二環醇對映體的方法。本發明還涉及一種與手性構件反應的起始化合物的製備方法。
許多可用於例如醫學或獸醫學藥物組合物中的生理活性物質在它們的分子結構中含有手性中心，並因而具有旋光異構現象。一般都知道，其中只有一種對映體表現出所需的最佳生理活性。在藥物組合物或試劑中，另一種旋光對映體的存在會引起或具有副作用，加重受體即人體或動物體的負擔。生理活性物質由純淨的對映體、特別是由具有所需生理活性的對映體的純淨形式構成，這已是越來越普遍的要求。因此在藥物活性物質的製備過程中，純淨對映體化合物的製備常常為關鍵的一步。大多數情況下對映體是通過將外消旋物進行拆分而得到的。
可用幾種方法將外消旋物拆分成純淨的對映體。第一種是基於物理性質的差異、例如晶體結構的不同而進行拆分，這是一個偶爾可用的方法。
第二種也是最常用的拆分方法是與一易得到的具有旋光活性的試劑進行反應，以得到物理性能有差異的非對映體。然後將由此得到的非對映體例如通過重結晶的方式進行分離，並通過一化學後處理過程再生出相應的對映體。很明顯這種外消旋物的拆分方法既費力又費錢，即使是不把使用和回收昂貴的旋光活性試劑的成本計算在內。
近來在一種更為經濟的第三種拆分方法中，用酶來選擇性地化學修飾外消旋物中的一種對映體，然後將修飾的對映體與未修飾的對映體分離。例如Bianchi等已報導用羧酸酐在外消旋性醇的脂酶催化選擇性酯化反應中作為醯化試劑(《有機化學雜誌(J.Org.Chem.)》，1988，53，5531-5534)。這種方法的改進方法在歐洲專利申請0605033中有敘述。
另一種製備對映體的方法是採用手性構件。與前面三種方法比較，這種方法很大的優點是反應在此方式下進行只生成或主要生成所需的對映體。該方法防止了不需要的對映體的生成(一般數量至多可達50％)，這種對映體化合物一般不得不視為廢棄物，或者在可以進行外消旋化的情況下，需花費一步或多步勞動來進行回收。
本發明目的在於提供一種立體選擇性製備雜環醇對映體的較為經濟的方法，該對映體在藥物活性物質如氟噁克生的合成中可作為中間體。
此目的可通過使用手性構件來引入手性中心的方法而達到，根據本發明，該方法的特徵在於，具有下面通式所示結構的基本純淨的對映體
其中，X為O、S、NH或N-(C1-C4)烷；Y1和Y2各自獨立的為H或選自滷素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)滷代烷基、甲醯基、硝基和氰基的取代基；C*原子具有R或S構型；是以下面通式所示的化合物為原料
其中，X、Y1和Y2與前面的含義相同；R1為H或適當的保護基團；R2為H；或其中R1和R2共同構成可被(C1-C3)烷基單或雙取代的亞甲基橋；通過下列連續的反應步驟而製得。(i)與下面通式所示的化合物進行反應
其中，Z為羥基或適當的離去基團；R3為羥基保護基團；R4為滷素原子；或其中R3或R4共同構成一共價鍵或式-C(R11)2-O-所示的二價基團，其中R11為直鏈或支鏈(C1-C4)烷基；C*原子具有R或S構型；得到下面通式所示的化合物
其中，X、Y1、Y2、R3和R4與前面含義相同；和R2為H或保護基團；(ii)將得到的化合物進行去保護/關環反應；(iii)需要的話，將關環產物進行羥基去保護反應。
用適當的保護基團對羥基進行保護已為人們所熟知，比如在Greene和Wuts所著的手冊《有機合成中的保護基團(Protective Groups inOrganic Synthesis)》(J.WileySons，Inc.，N.Y.，第2版1991)中有敘述。適當的保護基團的例子有可帶有取代基的苄基、乙醯基、丁醯基，可帶有取代基的苯甲醯基(例如2，6-二氯苯甲醯基)，甲氧基異丙基(MIP)、叔丁基二甲基甲矽烷基和四氫吡喃基。優選的R1保護基團為可帶有取代基的苄基和苯甲醯基。優選的R3保護基團為MIP。
化合物II和III之間的反應(i)可在一均相的極性溶劑體系(如N-甲基吡咯烷酮(NMP)、DMSO和DMF)中進行，或在一非均相的非極性溶劑/水體系中、輔以相轉移催化劑進行，使用鹼來影響。優選的非極性溶劑為甲苯。相轉移催化劑可採用四丁基銨鹽類，優選四丁基硫酸氫銨。鹼的例子有K2CO3、NaOH和NaH。
當R2為H時，化合物III中的基團Z則必須為一適當的離去基團。適當的離去基團的例子有滷素和磺酸根類離去基團，如滷素、甲磺醯氧基、甲苯磺醯氧基和對硝基苯磺醯氧基。優選的離去基團為對硝基苯磺醯氧基。當R1和R2共同構成亞甲基橋時，Z可以是羥基。
為了生成關環產物，在化合物IV生成後需要進行去保護/關環反應(ii)。除去所有的保護基團是必需的。可用已知的方法將保護基團除去。保護基團可同時或相繼地除去，依保護基團的性質而定。在酯基保護的情況下可採用鹼性條件將兩個基團進行去保護，並繼續進行關環得到雙環結構。在MIP保護的情況下、或當R3和R4共同構成-C(R11)2-所示的二價基團時(其中R11具有前面所定義的含義)，保護基團可用酸在酸性條件下去除，例如在含有45％Hbr的乙酸中。關環反應在鹼性條件下進行。
在本發明方法的一個合適的實施方案中，其中X為O的純淨的由前面通式I所示的對映體按照前述的方法得以製備，其特徵在於，其中X為O的基本純淨的由前面定義的通式I所示的對映體是以下面通式所示的鄰苯二酚衍生物為原料
其中，Y1和Y2與前面的含義相同；和R5為適當的羥基保護基團；與下面通式所示的化合物反應
其中，R3和R4與前面的含義相同；和Z』為滷素或磺酸根類離去基團，優選甲苯磺醯氧基、對硝基苯磺醯氧基和甲磺醯氧基；反應後將所得到的由下面通式所示的中間體
進行前述的反應ii)和iii)。
適用於前述反應的通式VI所示的手性構件可用下列通式來表示
其中，C*具有R或S構型；Z』與前面的含義相同，優選為對硝基苯磺醯氧基或甲苯磺醯氧基；R12為(C1-C4)烷基，優選甲基或異丙基；和R13為適當的羥基保護基團，優選甲氧基異丙基。
通式V所示化合物與上述手性構件優選的反應條件是有機溶劑或混合溶劑，如甲苯、甲基異丁基酮(MIBK)或甲苯與DMF的混合溶劑；反應溫度為從室溫至回流溫度，優選回流溫度；有鹼存在，如NaOH、KOH、K2CO3或NaH(至少等摩爾量)；和，如果需要的話，有相轉移劑存在。適用的相轉移劑為季銨鹽，如四丁基硫酸氫銨和四丁基溴化銨。
適用的保護基團如前所述。如同R1一樣，優選的R5保護基團為可帶有取代基的苄基和苯甲醯基。最好是可帶有取代基的苄基。此種情況下R5的去保護，同時有環氧化物或甘油縮丙酮的裂解，優選在無機酸如HCl和HBr的存在下，在極性溶劑或混合溶劑如乙酸或乙酸/NMP中，在室溫至回流溫度的條件下進行。隨後的關環反應可在相同的溶劑中進行，優選在適當的鹼如KOH、NaOH等的存在進行下。
在同樣引人注意的本發明的另一個實施方案中，其中X為O的基本純淨的由前述通式I所示的對映體，是以下面通式所示的鄰苯二酚衍生物為原料
其中，Y1與Y2的含義見權利要求1；和R5』為羥基保護基團，選自(C1-C8)烷基羰基和芳基羰基，其中芳基可帶有一個或多個選自(C1-C4)烷氧基和滷素的取代基；與下面通式所示的化合物進行反應
其中，R3和R4與前面的含義相同；和Z』為滷素或磺酸根類離去基團，優選甲苯磺醯氧基、對硝基苯磺醯氧基和甲磺醯氧基；反應後，將所得的由下面通式所示的中間體
進行關環產物的羥基去保護反應。
適用的通式VI的手性構件和優選的反應條件與如前所述的在通式V化合物的反應中相同。
在此反應中，優選的羥基保護基團R5』為芳基羰基。羥基保護基團R5』的去除按照已知的方式進行。
在本發明方法的另一個適宜的實施方案中，X為NH或N-(C1-C4)烷基的基本純淨的由前述通式I所示的對映體，用前述的方法製備，其特徵在於，其中X為NH或N-(C1-C4)烷基的基本純淨的由前述通式I所示的對映體，是使下面通式所示的化合物為原料
其中，Y1和Y2與前面的含義相同；和R5」為適宜的氨基保護基團；R6為H或(C1-C4)烷基；與下面通式所示的化合物進行反應
其中，R3和R4與前面的含義相同；Z』為滷素或磺酸根類離去基團，優選甲苯磺醯氧基、對硝基苯磺醯氧基和甲磺醯氧基；反應後，得到下面通式所示的中間體
然後將此關環產物中的羥基進行去保護反應。
適用的氨基保護基團為醯基，例如芳基羰基、烷基羰基(如乙醯基)和烷基磺醯基。優選烷基羰基。
反應過程可按照前述式I化合物(其中X為O)的反應過程來進行。
在另一個同樣引入注意的本發明方法的實施方案中，其中X為O的基本純淨的由前述通式I所示的對映體，可通過將下面通式所示的苯並間二氧雜環戊烯類化合物
其中，Y1和Y2與前面的含義相同；和R7和R8各自獨立地為H或甲基；與作為手性構件的由下式所示的化合物進行反應而製得
其中R11為直鏈或支鏈(C1-C4)烷基。
此反應優選在極性有機溶劑例如DMF、DMSO、NMP或甲苯中，在鹼例如NaOH、KOH、NaH或K2CO3的存在下，在0℃至回流溫度的條件下進行。在使用式XIIb所示化合物時，接下來的生成式I所示化合物(X＝O)的甘油縮丙酮的裂解和關環反應按照前述的條件進行，即在如乙酸中用無機酸處理，然後用鹼水溶液如NaOH水溶液進行處理。
本發明也涉及在前述方法中用作中間體的下式所示新化合物
這些化合物可按照前述方法進行製備，也就是說，按照製備前述化合物的方法來製備，其特徵在於，由下面通式所示的化合物
其中各符號與前面的含義相同與下面通式所示的化合物進行反應
其中各符號與前面的含義相同。
此外，本發明還涉及在前述方法中用作中間體的下式所示新化合物
其中各符號與前面的含義相同。這些新化合物可用前述的方法來製備，也就是說，按照製備前述化合物的方法來製備，其特徵在於，由下面通式所示的化合物
其中各符號與前面的含義相同；與下面通式所示的化合物進行反應
其中各符號與前面的含義相同。
在前述的V+VI→VII的反應中，要求一種式V所示的適宜的單羥基保護的鄰苯二酚衍生物作為起始原料。適用的保護基團為烷基羰基(如乙醯基)、(可帶有取代基的)苄基和三烷基甲矽烷基。
根據早期的文獻，人們對對苯二酚和鄰苯二酚單乙酸酯的製備的研究結果有所不同。Oltcott發現(《美國化學會志(J.Am.Chem.Soc.)》59，1937，393-393)，這兩種二羥基苯的單乙醯化反應可在鹼性水溶液中用乙醯化試劑例如乙酸酐很仔細地實施。所希望的單乙酸酯的產率僅為20-30％，所得產品大部分為二乙酸酯。Johnston(Chem.Ind.1982，1000)通過使用三乙胺作為鹼、4-二甲氨基吡啶(DMAP)作為催化劑，在極性有機溶劑中，即在乙酸乙酯溶液中將對苯二酚與乙酸酐進行反應，成功地提高了對苯二酚單乙酸酯的產率。在該反應條件下，Johnston得到的對苯二酚單乙酸酯的產率為58-65％。
很明顯，從經濟角度看，上述製備單保護的二羥基苯的結果還不能令人滿意。
現已發現，作為本發明的又一個方面，由下面通式所示的單保護的鄰苯二酚衍生物
其中， Y1和Y2與前面的含義相同；和
R9為可帶有取代基的苯甲醯基、(C1-C4)烷基羰基或三(C1-C4)烷基甲矽烷基；可通過下面通式所示的取代的鄰苯二酚
其中，Y1和Y2與前面的含義相同；和p和q為0或1；與下面通式所示的化合物(R9』)2O或R9』Hal或(R14)3SiHal其中，R9』為可帶有取代基的苯甲醯基或(C1-C6)烷基羰基；R14為(C1-C4)烷基；和Hal為滷素；在催化量的有機鹼、優選三級胺或有機鹼混合物存在下進行反應，較容易地以高產率而得到，其特徵在於，該反應在非極性有機溶劑中或沒有溶劑下進行，反應後所得的由下面通式所示的化合物
可繼續進行芳香取代反應以在芳香核上引入Y1和Y2取代基，和-如果需要地話-進行硝化反應。
當需要醯基保護基團時，如果在所給的反應條件下反應混合物為液體，則單醯化反應優選在沒有溶劑下、即以熔融體的形式進行。反應溫度可在從室溫至約150℃的範圍內變動，依反應組分的性質而定；一般採用升高的反應溫度。
此反應也可在非極性有機溶劑中進行，例如在烴、如甲苯或二甲苯，或二烷基醚如甲基叔丁基醚(MTBE)中進行。
適用於上述鄰苯二酚單保護化的有機鹼為胺類，例如三乙胺(TEA)、二乙胺、三異丁胺(TIBA)、吡啶、2，6-二甲基吡啶、二甲基苯胺(DMA)、DMAP，和DMAP與TEA或TIBA的混合物。在上述單醯化反應中，以起始的鄰苯二酚的量計，胺的存在量至少應為催化量；起始醯化試劑優選稍微超過等摩爾量的量。這樣，以起始的鄰苯二酚的量計算，鄰苯二酚的單醯化可容易地達到＞85％的產率。
為了形成鄰苯二酚的單(三烷基甲矽烷基)醚，可使用各種不同的三烷基矽滷化物，如叔丁基二甲基矽滷化物。該反應可在非極性有機溶劑、例如二烷基醚(如甲基叔丁基醚)中，在等摩爾量的前述有機鹼的存在下容易地進行。在升高的溫度例如回流條件下，所需的鄰苯二酚的單甲矽烷基醚的產率可超過90％。
也可採用單苄基化反應來進行單保護。為了生成單苄基保護的鄰苯二酚，在鹼的存在下使用(可帶有取代基的)苄基滷，優選(可帶有取代基的)苄基氯作為反應試劑。適用的溶劑為醇類。優選的溶劑為甲氧基乙醇。也可採用烴/水兩相體系，優選甲苯/水，輔以相轉移催化劑如四烷基銨鹽。另外還可在相轉移催化劑的存在下進行無溶劑的單烷基化作用。有用的鹼為氫氧化物或碳酸鹽，如NaOH、KHCO3和K2CO3。為了提高反應速率可加入催化量的碘化物。在此方式下，鄰苯二酚的單烷基化的產率可超過80％。
接下來引入Y1和Y2取代基的反應(如果在鄰苯二酚的單保護期間這些基團還沒有存在的話)以及後面的硝化反應按照已知的方法進行。引入Y1和Y2取代基的親電芳香取代反應已為人們所熟知；例如用適當的氯化試劑如磺醯氯就可容易地進行氯化反應。最後的硝化反應同樣可根據熟知的方法進行，例如使用濃硝酸硝化。在這兩種反應中乙酸為合適的溶劑。如果選用熔體下(不含溶劑)的單醯化反應來進行鄰苯二酚的單保護，則Y1和Y2-如果需要的話-還有NO2取代基的引入可在不需分離中間體的一步反應中較容易地得以實施。
本發明還涉及一種用於前述方法中的中間體，即由下面通式所示的中間體
通式XI所示的這種中間體可以前面通式XV所示的鄰苯二酚為原料通過下述步驟而製得(i)選擇性地保護游離羥基中的一個；(ii)非強制性地引入一個或兩個Y1和Y2取代基；(iii)在未取代羥基的鄰位選擇性硝化；(iv)被保護羥基的去保護；(v)與下面通式所示的化合物進行反應生成苯並間二氧雜環戊烯
其中，R7和R8與前面的含義相同；R9和R10各自獨立地為Cl、Br或(C1-C4)烷氧基或共同構成一氧原子。
上述反應步驟(i)、(ii)、(iii)和(iv)在前面已有描述。反應步驟(V)優選由反應步驟(iv)得到的由下面通式所示的取代的鄰苯二酚
其中Y1和Y2與前面的含義相同，與前述通式XVII所示的可生成苯並間二氧雜環戊烯的化合物、優選一種亞甲基給體如CH2Cl2或CH2Br2，在無機鹼如NaOH、KOH或K2CO3的存在下，在有機溶劑中進行反應而實施。此反應適用的有機溶劑為DMSO、DMF、NMP和甲苯，如果需要地話，在相轉移劑的存在下進行反應。在DMF溶劑中或在甲苯中在相轉移劑存在下可得到最佳的結果。該反應在較高的溫度例如回流溫度下可平穩地進行。
本發明將在下面的具體實施例中得到更詳細地說明。
實施例I鄰苯二酚的單醯基化反應式
將45mmol鄰苯二酚和53mmol酸酐的混合物在冰水浴中冷卻至2-8℃。加入1.5mmol的有機鹼作為催化劑。在室溫下將混合物攪拌3小時。在逐次加入200ml乙酸乙酯和150ml水後，反應體系分相。有機相用50ml5％NaHCO3水溶液洗兩次，然後用50ml水洗兩次。將合併的水相用50ml乙酸乙酯萃取兩次。將有機相合併，在減壓下蒸發至幹，得到所要的單醯基化鄰苯二酚。所得結果如下用乙酸酐(無添加溶劑)催化劑 產率*(％)三乙胺(TEA)90二異丙基乙胺(DIEA) 92三異丁胺(TIBA) 93吡啶 672，6-二甲基吡啶91二甲基苯胺(DMA)904-二甲氨基吡啶(DMAP) 84DMAP/TEA(1/1) 88DMAP/TIBA(1/2) 88咪唑 75*產率採用氣相色譜分析法測定在上面TEA-催化的反應中使用甲苯作溶劑時，得到的單醯基化鄰苯二酚的產率為86％。
對同樣的上述TEA-催化的醯基化反應，分別選用不同的酸酐來進行；除了單苯甲醯化採用甲苯作溶劑外，其它均不用溶劑。所得結果如下酸酐 產率*(％)乙酸酐 90丙酸酐 90丁酸酐 90戊酸酐 93異丁酸酐 87苯甲酸酐 86*產率採用氣相色譜分析法測定實施例II鄰苯二酚的烷基化反應式
A.有機溶劑中鄰苯二酚的單烷基化向45mmol鄰苯二酚、58.5mmol NaHCO3和50ml溶劑的混合物中加入49.5mmol的烷基化試劑。攪拌下將混合物加熱至85℃。反應20小時後將反應混合物冷卻，並逐次加入200ml甲苯和150ml水。體系分成兩相。有機相用50ml5％NaHCO3水溶液洗兩次，然後用50ml水洗兩次。合併的水相用50ml甲苯萃取兩次。合併的有機相在減壓和約40℃溫度下蒸發至幹，得到目標產物鄰苯二酚的單醚。
在不同的溶劑中用苄基氯將鄰苯二酚單苄基化，得到如下結果
溶劑 產率*(％)乙醇 78異丙醇 72甲氧基乙醇 81乙二醇/異丙醇(1/4) 72*產率採用氣相色譜分析法測定在甲氧基乙醇為溶劑下，用不同的取代苄基氯來進行上述鄰苯二酚的單烷基化反應(取代的)苄基氯 產率*(％)未取代的 774-氯-754-甲基- 743-氯-723-甲氧基-762，4-二氯- 752-氯-752-氟-73*產率採用氣相色譜法測定B.在甲苯、在相轉移催化劑存在下(鄰苯二酚的單烷基化)將45mmol鄰苯二酚、4.1 mmol四丁基硫酸氫銨(TBAHS)和25mmol K2CO3的混合物在150ml甲苯中與水共沸蒸餾回流2小時(Dean-Stark裝置)。加入49.5mmol烷基化試劑，攪拌下將混合物回流約20小時。冷卻後向混合物中逐次加入100ml甲苯和150ml水。體系分相，有機相用50ml5％NaHCO3水溶液洗兩次，再用水洗兩次。合併的水相用50ml甲苯萃取兩次。合併的有機相在減壓和約40℃下蒸發至幹。得到目標產物鄰苯二酚的單醚。
選用苄基氯作烷基化試劑時，所要的鄰苯二酚的單苄基醚的產率為85％。C.無溶劑下的鄰苯二酚的單烷基化；在相轉移劑的存在下將45mmol鄰苯二酚、58.5mmolKHCO3和4.5mmol TBAHS的混合物在115℃下攪拌15分鐘。向其中加入49.5mmol的烷基化試劑，然後將該混合物在115℃攪拌2小時。將反應混合物冷卻後，向其中逐次加入150ml酸乙酯和100ml水。體系分相，有機相用50ml5％NaHCO3水溶液洗兩次，再用水洗兩次。合併的水相用50ml甲苯萃取兩次。合併的有機相在減壓和約40℃下蒸發至幹，得到目標產物鄰苯二酚單烷基醚。
除TBAHS外，四丁基溴化銨和四丁基氯化銨也可用作相轉移劑。
得到如下的結果(取代的)苄基氯 產率*(％)未取代 723-氯-714-氯-722，4-二氯- 764-硝基- 90*產率採用氣相色譜分析法測定D.在水中鄰苯二酚的烷基化向45mmol鄰苯二酚、58.5mmol NaHCO3和50ml水的混合物中加入49.5mmol烷基化試劑。將此混合物在攪拌下回流1.5-22小時。逐次加入200ml乙酸乙酯和100ml水後體系分相。有機相用50ml5％NaHCO3水溶液洗兩次，再用水洗兩次。合併的水相用50ml甲苯萃取兩次。合併的有機相在減壓和約40℃下蒸發至幹，得到目標產物鄰苯二酚的單烷基醚。
得到下面的結果烷基化試劑回流時間(小時)產率*(％)苄基氯 1.5 673-氯苄基氯 3.5 802-氯苄基氯6822-氟苄基氯5692，4-二氯苄基氯 680
3-甲氧基苄基氯22 87*產率採用氣相色譜分析法測定實施例III鄰苯二酚的單甲矽烷基化反應式
在10分鐘內向45mmol鄰苯二酚和54mmol叔丁基二甲基一氯甲矽烷在50ml甲基叔丁基醚(MTBE)的混合物中加入45mmol三乙胺。將混合物在攪拌下回流16小時，然後進行冷卻。向其中逐次加入150ml MTBE和150ml水後體系分相。有機相用50ml5％NaHCO3水溶液洗兩次，再用50ml水洗兩次。合併的水相用50mlMTBE萃取兩次。合併的有機相在減壓和約40℃下蒸發至幹，得到10.6g黃色油狀物，為目標產物鄰苯二酚單(三烷基甲矽烷基)醚，純度為87％(91％產率)。1NMR(δ，CDCl3)0.27(s，6H)，1.02(s，9H)，6.74(t，1H，J＝8Hz)，6.82(d，1H，J＝8Hz)，6.86(t，1H，J＝8Hz)，6.93(d，1H，J＝8Hz)。
實施例IV5-氯-3-硝基-鄰苯二酚的製備反應式
a)3-硝基-5-氯-單乙醯基鄰苯二酚的製備將110g鄰苯二酚(1mol)溶於110ml乙酸中。加入4.4ml(0.03mol)三乙胺和110ml(1.19mol)乙酸酐，並將混合物在60分鐘內加熱到80℃。冷卻至15℃後加入330ml乙酸，並在約25分鐘內滴加82.5ml(1.04mol)磺醯氯，在此過程中維持溫度低於15℃，然後在15℃下攪拌反應40分鐘。
配製115.5ml(1.8mol)70％HNO3在165ml乙酸中的溶液並保持其溫度低於20℃。在15-20℃下在60分鐘內向該混合液中滴加前面所得的氯化反應混合液，然後在15-20℃下繼續攪拌30分鐘。加入275ml甲苯和550ml水使體系分相。水相用140ml甲苯萃取(共三次)，合併的有機相用140ml水洗(共四次)。減壓蒸餾除去甲苯，加入200ml乙醇，然後減壓蒸餾除去。再加入275ml乙醇後，加熱混合體系使所有固體物溶解，然後在攪拌下冷卻至0-5℃並繼續攪拌1小時，過濾得到的晶體，用冷的乙醇洗滌，乾燥，得到106.5g(46％)純度為99％的3-硝基-5-氯-單乙醯基鄰苯二酚。
1H-NMR(δ，DMSO/CDCl3＝3/1)7.07(d，1H，J＝2Hz)，7.34(d，1H，J＝2Hz)。b)3-硝基-5-氯鄰苯二酚的製備將上面得到的晶體懸浮在200ml水中。在15分鐘內攪拌下加入82ml50％的NaOH，此間維持溫度低於30℃，並繼續攪拌15分鐘。在10分鐘內加入155ml濃鹽酸，此間維持溫度低於35℃，然後冷卻至25℃。加入135ml甲基叔丁基醚(MTBE)，並將混合物攪拌15分鐘，隨之使體系分相。水相用MTBE萃取兩次。將合併的有機相蒸發濃縮，得到85.6g(以起始鄰苯二酚計，產率為45％)黃色固體產物，純度為99％。
實施例V6-氯-4-硝基-1，3-苯並間二氧雜環戊烯的製備反應式
5-氯-3-硝基鄰苯二酚可按兩種方式製備(1)以鄰羥基苯甲醛(水楊醛)為原料，按照M.Nikaido等敘述的方法(《有機化學雜誌(J.Org.Chem.)》，1984，49，4740-1)，經連續的氯化、硝化和Dakin氧化而製備，或(2)按照實施例I所述以單保護的鄰苯二酚為原料而製備。(a)用CH2Cl2製備標題化合物在N2保護和80℃下，將8.0g NaOH(粉狀)溶於80ml DMSO或N-甲基吡咯烷酮(NMP)中。在80℃下和15分鐘內加入在20ml DMSO(或NMP)中溶解的20.0g 5-氯-3-硝基鄰苯二酚的溶液和100ml CH2Cl2。將反應混合物在130℃攪拌反應8-30小時。冷卻至室溫後，逐次加入200ml水和400ml甲苯。攪拌5分鐘，分相後將兩相分離，用100ml甲苯萃取水相，合併的有機相用50ml飽和NaCl水溶液洗兩次，用50ml水洗滌兩次，再用100ml飽和NaCl水溶液洗滌兩次。溶劑蒸發後(100mbar，40℃)，得到目標產物，產率為70.3％，純度為84％。
1H-NMR(δ，DMSO/CDCl3＝4/1)6.39(s，2H)，7.46(d，1H，J＝2Hz)，7.58(d，1H，J＝2Hz)。(b)用CH2Br2製備標題化合物在N2保護下，將200g 5-氯-3-硝基鄰苯二酚溶於1050mlDMF中。攪拌下向此溶液中加入204g無水粉末狀K2CO3和220mlCH2Br2。將反應混合物回流反應(140℃)1小時，然後降溫至80℃。加入800ml水後，將混合物冷卻至室溫。過濾結晶產物，並依次用600ml水洗兩次，250ml乙醇洗兩次和300ml正己烷洗三次。在60℃下減壓乾燥，得到目標產物，產率為82％，純度為95％。用甲苯代替DMF作溶劑，在相轉移條件下得到相同的結果。
實施例VI單保護的氯-硝基-鄰苯二酚轉化為式VII化合物反應式
(a)與純淨對映體的縮水甘油基化合物的反應(Z為對硝基苯磺醯基；R3和R4共同構成一共價鍵；R5為苄基)。
攪拌下將5-氯-3-硝基單苄基鄰苯二酚(8.94mmol)、K2CO3(9.78mmol)、TBAHS(23mol％)和100ml甲苯的混合物攪拌回流30分鐘，同時脫除水(Dean-Stark裝置)。將混合物冷卻至80℃，加入(R)-對硝基苯磺酸縮水甘油酯(8.94mmol)。在100℃將混合物攪拌反應30分鐘，冷卻並用乙酸乙酯/鹽水稀釋。水相用乙酸乙酯萃取兩次。合併的有機相用鹽水洗兩次，用MgSO4乾燥，並用30g矽膠過濾。過濾介質用乙酸乙酯洗滌，濾液通過蒸餾濃縮除去溶劑。殘留物用20ml 96％乙醇進行結晶，得到2.7g(90％)黃色針狀晶體，純度ee＞97％(用NMR測定)。
1H-NMR(δ，CDCl3)2.61(dd，1H，J＝5Hz，J＝3Hz)，2.80(dd，1H，J＝5Hz，J＝5Hz)，3.33(峰簇，2H)，4.24(m，1H)，5.13(s，2H)，7.15(d，1H，J＝2Hz)，7.36(d，1H，J＝2Hz)，7.37-7.48(峰簇，5H)。
在DMF/甲苯1/1的混合溶劑和不使用相轉移劑的條件下進行同樣的反應。在110℃反應18小時後得到目標產物，產率為73％，ee＝98％。
以(R)-甲苯磺酸縮水甘油酯為原料，在甲苯溶劑中和使用TBAHS下，經過46小時相應的反應，目標產物的產率為82％，ee＝98％。
5-氯-3-硝基-單苄基鄰苯二酚相應的(S)-縮水甘油醚是通過起始的單保護鄰苯二酚與(S)-甲苯磺酸縮水甘油酯在甲苯中在TBAHS的存在下的相應反應製得的。經過15小時的反應，產率為77％；ee＝98％。在DMF/甲苯(1/1)的混合溶劑和不使用TBAHS情況下，經過46小時反應得到相同的產物(ee＝98％)，產率為73％。(b)5-氯-2-羥基-3-硝基苯酚苄基醚與甘油縮丙酮化合物的衍生化(Z為對硝基苯磺醯基；R3和R4共同構成-C(CH2)2-O-所示的二價基團；R5為苄基)以如(a)所述的方式製備5-氯-3-硝基-單苄基鄰苯二酚的甘油縮丙酮醚1.1-1.2當量K2CO3，10mol％ TBAHS，甲苯，回流。用(S)-甘油縮丙酮對硝基苯磺酸酯，目標產物5-氯-3-硝基-單苄基鄰苯二酚的(S)-甘油縮丙酮醚的產率為83％；ee＝98％。
用(R)-甘油縮丙酮對甲苯磺酸酯可得到相應的(R)-甘油縮丙酮醚。經過38小時的反應，產率為68％，ee＝98％。回流反應49小時可使產率提高到80％。(c)5-氯-2-羥基-3-硝基苯酚苄基醚與1-氯-3-甲苯磺醯氧基丙烷-2-醇的甲氧基異丁基醚(TCA-MIP醚)的衍生化(Z為甲苯磺醯基；R3為C(CH3)2OCH3)；R4為氯；R5為苄基)。
以如(a)所述的方式得到上述化合物，5-氯-3-硝基-單苄基鄰苯二酚和手性TCA-MIP醚為原料，K2CO3，TBAHS，甲苯，回流24小時。純淨的對映體目標產物的產率為53％。
實施例VII單保護的氯-硝基-鄰苯二酚轉化為式VIIa化合物反應式
與純淨對映體的縮水甘油基化合物(Z為對硝基苯磺醯基；R3和R4共同構成一共價鍵；R5』為苯甲醯基)反應。(a)(S)-7-氯-2，3-二氫-5-硝基-苯並二氧雜環己烯-2-甲醇苯甲酸酯的製備將2.0g 5-氯-3-硝基-單苯甲醯基鄰苯二酚(6.3mmol)、0.9g K2CO3(6.3mmol)和0.2g TBAHS(0.63mmol)懸浮在75ml甲苯中，進行回流的同時除水(Dean Stark裝置)。除去25ml甲苯後，將橙色混合物降溫至60℃並加入1.7g(S)-對硝基苯磺酸縮水甘油酯。回流反應23小時後，用飽和鹽水(10ml)和水(10ml)稀釋反應混合液，並用50ml乙酸乙酯萃取。有機相用10ml飽和鹽水洗兩次，再用酸化的水(15ml H2O+2.5ml 2N HCl)洗兩次。將有機相蒸餾除去溶劑，得到2.52g橙棕色漿體。該漿體在4.0×30cm的矽膠柱上用石油醚/乙醚(1/1)為洗脫劑進行純化。得到黃色固體產物(S)-7-氯-2，3-二氫-5-硝基苯並二氧雜環己烯-2-甲醇苯甲酸酯0.75g(68％)；m.p.＝83-88℃；ee＝96％；[α]D25＝+110.3(EtOAc，c＝10g/l，d＝20cm)。
1H-NMR(δ，CDCl3)8.02(dd)，7.60(t)，7.52(d)，7.46(t)，7.17(d)，4.62(m)，4.27(dd)。
實施例VIII氨基被保護的氯-硝基-氨基苯酚轉化為式X化合物反應式
將N-乙醯基-2-羥基-3-硝基-5-氯苯胺(34.6mmol)、K2CO3(40.6mmol)、80ml NMP和80ml甲苯的懸浮液回流1小時，並同時除去水(Dean Stark裝置)。蒸餾除去甲苯並將反應混合物降溫至110℃。加入(S)-甲苯磺酸縮水甘油酯(40.8mmol)。在120℃下將反應混合物攪拌反應4.5小時，然後冷卻並用水和乙酸乙酯稀釋，用稀鹽酸將pH值調至4-6。水相用乙酸乙酯萃取兩次。合併的有機相用鹽水洗三次並用MgSO4乾燥。過濾後減壓蒸除溶劑，得到10.8g暗棕色油狀物。用SiO2填充料進行色譜分離(洗脫劑乙酸乙酯/石油醚1∶3)，得到3-乙醯氧基甲基-6-氯-8-硝基-2，3-二氫-1，4-苯並噁嗪，產率42％，ee＝86％，[α]D20＝-11.6(c＝0.86，96％乙醇)，m.p.76-84℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)2.12(s，3H)，3.79(m，1H)，4.07-4.35(峰簇，4H)，4.58(寬單峰，1H，NH)，6.78(d，1H，J＝2Hz)，7.2 1(d，1H，J＝2Hz)。
實施例IX取代的1，3-苯並間二氧雜環戊烯的衍生化(a)與甘油縮丙酮的衍生物反應反應式
6-氯-4-硝基-1，3-苯並間二氧雜環戊烯與手性甘油縮丙酮、即手性4-羥甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環戊烷進行衍生化反應。該反應在合適的有機溶劑例如DMF、NMP或甲苯中，在鹼例如K2CO3、Li2CO3、NaH等的存在下進行。如選用甲苯作溶劑，優選還要添加相轉移劑，例如TBAB或TBAHS。
在氮氣保護和室溫下，將4.6g(3當量)粉末狀K2CO3懸浮在20ml DMF中。在該懸浮體系中加入1.46ml S-甘油縮丙酮(1當量)，再加入在20ml DM F中溶有2.2g 6-氯-4-硝基-1，3-苯並間二氧雜環戊烯的溶液。將混合物在90℃加熱70小時。冷卻至室溫後加入50ml甲苯和50ml飽和NaCl溶液，將混合物攪拌5分鐘。用約15ml 2N HCl溶液將pH值調至5-6。體系分相。將水相用25ml甲苯萃取兩次。合併的有機相用25ml飽和NaCl溶液洗三次。將有機相蒸發濃縮，得到3.27g(92％)(S)-(4-氯-2-羥基-6-硝基)-苯氧基甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環戊烷。
1H-NMR(δ，CDCl3)1.48(s，3H)，1.54(s，3H)，3.91(t，1H，J～8Hz)，4.08(dd，1H，J～6Hz，J～11)，4.18(t，1H，J～8Hz)，4.37(dd，1H，J＝11Hz，J＝3Hz)，4.52(m，1H)，7.18(d，1H，J＝2Hz)，7.36(d，1H，J＝2Hz)，8.74(s，1H)。
在NMP作溶劑時，反應5小時後得到相同的產物，產率為79％。
用(R)-甘油縮丙酮為起始原料，按照相應的方法可得到相應的(R)-甘油縮丙酮醚。
以6-氯-4-硝基-1，3-苯並間二氧雜環戊烯和手性4-羥甲基-2，2-二異丙基-1，3-二氧雜環戊烷為起始原料，按相應的方法可得到對映體純的4-氯-2-羥基-6-硝基-苯氧基甲基-2，2-二異丙基-1，3-二氧雜環戊烷化合物。(b)與縮水甘油反應反應式
將在10ml DMF中溶有6-氯-4-硝基-1，3-苯並間二氧雜環戊烯(2.48mmol)的溶液用冰浴冷卻。加入60％NaH(5.5mmol)在礦物油中的分散體，然後立刻加入在5ml DMF中溶有(S)-縮水甘油(3.13mmol，ee＝84％)的溶液。在0℃冰浴下攪拌反應1.5小時後加入冰、鹽水和2N HCl直到pH小於5。水相用乙酸乙酯萃取三次。合併的有機相用鹽水洗三次，用MgSO4乾燥並過濾。用Al2O3過濾後減壓蒸發除去溶劑，得到0.4g暗棕色油狀物。經過SiO2柱色譜分離後，得到(S)-7-氯-2，3-二氫-5-硝基苯並二氧雜環己烯-2-甲醇，產率35％.ee＝74％。
實施例X去保護和關環；生成取代的苯並二氧雜環己烯-2-甲醇和相關化合物反應式
(a)實施例VI中(a)所得到的產物在無機酸作用下被去保護，同時環氧環被打開。在丙醇/水(1/1)混合溶劑中，在30當量HCl作用下，氯-硝基-單苄氧基苯基(R)-縮水甘油醚經48小時回流可容易地轉化為相應的鄰苯二酚單氯代醇，產率為87％，ee＝98％；回流3小時去保護程度可達83％。相應的(S)-對映體在回流9小時後的產率為83％(ee＝86％)。乙酸也可被用作溶劑。然後，在35℃下經過1小時，去保護和環氧開環反應都已順利地進行。
上述氯代醇在鹼性條件下進行關環。以定量的產率得到所需手性7-氯-2，3-二氫-5-硝基-苯並二氧雜環己烯-2-甲醇。在約2當量NaOH或KOH的作用下，關環反應在室溫下，在乙醇/水(1/1)溶劑中可容易地進行。反應時間為約18小時。(b)實施例VI(b)中得到的甘油縮丙酮醚的去保護和關環去保護反應在適當的溶劑或混合溶劑如乙酸中，在HBr或HCl的作用下，優選在稍高的溫度在進行。單苄基化氯-硝基鄰苯二酚的(R)-甘油縮丙酮醚用45％HBr(8當量)、在乙酸溶劑中和35℃下進行去苄基化，同時甘油縮丙酮部分上的異丙基發生斷裂，得到相應的溴代醇乙酸酯；反應0.25小時後的產率為88％。相應的(S)-甘油縮丙酮醚在1.5小時反應時間後被去保護(產率78％)。
由此得到的化合物隨後的關環反應在鹼性條件下進行。目標產物(R)-7-氯-2，3-二氫-5-硝基-苯並二氧雜環己烯-2-甲醇是通過在含有2N NaOH(16當量)的乙醇中，在室溫下進行1小時的關環反應而得到的；ee＝96％，包括去保護在內的產率為60％。
在23℃下，在含有7當量2N NaOH的乙醇中反應2小時，得到的相應的(S)-立體異構體的產率為90％(ee＝92％)。
實施例IX所得到的甘油縮丙酮醚隨之進行甘油縮丙酮裂解反應，優選在乙酸溶劑中用HCl或HBr作用，生成相應的滷代-乙酸酯，並進行上述的關環反應。總的產率可達80％；立體選擇度ee＝89％。
實施例IX中的二烷基甘油縮丙酮醚在同樣的方式下進行關環，得到目標產物7-氯-2，3-二氫-5-硝基-苯並二氧雜環己烯-2-甲醇對映體，總產率約55％，ee＝98％。(c)將實施例VI(c)中得到的TCA-MIP醚按上述條件進行同樣的去保護-關環反應依次用45％HBr/AcOH和2N NaOH。得到手性的取代苯並二氧雜環己烯-甲醇，總產率90％，ee＞85％。
權利要求
1.一種立體選擇性製備雜二環醇對映體的方法，其特徵在於，下面通式所示的純淨的對映體
其中，X為O、S、NH或N-(C1-C4)烷基；Y1和Y2各自獨立的為H或選自滷素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)滷代烷基、甲醯基、硝基和氰基的取代基；C*原子具有R或S構型；是以下面通式所示的化合物為原料
其中，X、Y1和Y2與前面的含義相同；R1為H或適當的保護基團；R2為H；或其中R1和R2共同構成可被(C1-C3)烷基單或雙取代的亞甲基橋；通過下列連續的反應步驟而製得(i)與下面通式所示的化合物進行反應
其中，Z為羥基或適當的離去基團；R3為羥基保護基團；R4為滷素原子；或其中R3和R4共同構成一共價鍵或式-C(R11)2-O-所示的二價基團，其中R11為直鏈或支鏈(C1-C4)烷基；C*原子具有R或S構型；得到下面通式所示的化合物
其中，X、Y1、Y2、R3和R4與前面的含義相同；和R2為H或保護基團；(ii)將得到的化合物進行去保護/關環反應；(iii)任意性地，將關環產物進行羥基去保護反應。
2.權利要求1中所要求的方法，其特徵在於，其中X為O的權利要求1中所定義的通式I所示的純淨的對映體，是以下面通式所示的鄰苯二酚為原料
其中，Y1和Y2與權利要求1中的含義相同；和R5為適當的羥基保護基團；與下面通式所示的化合物反應
其中，R3和R4與前面的含義相同；和Z』為滷素或磺酸根類離去基團，優選選自甲苯磺醯氧基、對硝基苯磺醯氧基和甲磺醯氧基；反應後將所得到的由下面通式所示的中間體
進行權利要求1中所述的反應(ii)和(iii)。
3.權利要求1所要求的方法，其特徵在於，其中X為O的權利要求1所定義的通式I所示的純淨的對映體，是以下面通式所示的鄰苯二酚衍生物為原料
其中，Y1與Y2與權利要求1中的含義相同；和R5』為羥基保護基團，選自(C1-C8)烷基羰基和芳基羰基，其中芳基可帶有一個或多個選自(C1-C4)烷氧基和滷素的取代基；與下面通式所示的化合物進行反應
其中，R3和R4與前面的含義相同；和Z』為滷素或磺酸根類離去基團，優選選自甲苯磺醯氧基、對硝基苯磺醯氧基和甲磺醯氧基；反應後，將所得的由下面通式所示的中間體
進行關環產物的羥基的去保護反應。
4.權利要求1中所要求的方法，其特徵在於，其中X為NH或N-(C1-C4)烷基的權利要求1所定義的通式I所示的純淨的對映體，是以下面通式所示的化合物為原料
其中，Y1和Y2的含義與權利要求1中相同；和R5」為適宜的氨基保護基團；R6為H或(C1-C4)烷基；與下面通式所示的化合物進行反應
其中，R3和R4與前面的含義相同；Z』為滷素或磺酸根類離去基團，優選選自甲苯磺醯氧基、對硝基苯磺醯氧基和甲磺醯氧基；反應後將所得的下面通式所示的中間體
進行關環產物的羥基的去保護反應。
5.權利要求1中所要求的方法，其特徵在於，其中X為O的權利要求1所定義的通式I所示的純淨的對映體，是以下面通式所示的苯並間二氧雜環戊烯類化合物為原料
其中，Y1和Y2與權利要求1中的含義相同；和R7和R8各自獨立地為H或甲基；與作為手性構件的下式所示的化合物進行反應
其中，R11為一直鏈或支鏈(C1-C4)烷基；C*原子具有R或S構型；反應後將所得的下面通式所示的中間體
或
進行權利要求1中的第(ii)步反應。
6.權利要求1、2、4和5中所要求的方法，其特徵在於，第(ii)步關環反應是在相轉移催化劑的輔助下、在非極性有機溶劑中進行的。
7.在權利要求1的方法中用作中間體的對映體純的下式所示化合物
其中，Y1、Y2、X、R3和R4的含義與權利要求1中的相同；和R1與權利要求1中的含義相同；C*原子具有R或S構型。
8.在權利要求3的方法中用作中間體的對映體純的下式所示化合物
其中，Y1和Y2與權利要求1中的含義相同；和R5』與權利要求3中的含義相同；C*原子具有R或S構型。
9.權利要求7中所定義的通式IV所示化合物的製備方法，其特徵在於，使下面通式所示的化合物
其中各符號與權利要求1中的含義相同；與下面通式所示的化合物進行反應
其中各符號與權利要求1中的含義相同。
10.權利要求8中所定義的通式VIIa所示化合物的製備方法，其特徵在於，使下面通式所示的化合物
其中各符號與權利要求3中的含義相同；與下面通式所示的化合物進行反應
其中各符號與權利要求2中的含義相同。
11.一種製備權利要求2的方法中用到的下式所示鄰苯二酚衍生物的方法
其中，Y1和Y2與權利要求1中的含義相同；和R9為可帶有取代基的苯甲醯基、(C1-C4)烷基羰基或三(C1-C4)烷基甲矽烷基；該方法包括，使下面通式所示的取代的鄰苯二酚
其中，Y1和Y2與前面的含義相同；和p和q為0或1；與下面通式所示的化合物(R9』)2O或R9』Hal或(R14)3SiHal其中，R9』為可帶有取代基的苯甲醯基或(C1-C6)烷基羰基；R14為(C1-C4)烷基；和Hal為滷素；在催化量的有機鹼、優選三級胺或有機鹼混合物存在下進行反應，其特徵在於，該反應在非極性有機溶劑中或不用溶劑下進行，反應後所得的由下面通式所示的化合物
可繼續進行芳香取代反應以在芳香核上引入Y1和Y2取代基，並-如果需要地話-進行硝化反應。
12.在權利要求5的方法中用作中間體的下式所示化合物
其中，Y1和Y2與權利要求1中的含義相同；和R7和R8各自獨立地為H或甲基。
13.一種製備權利要求12中所定義的通式XI所示化合物的方法，其特徵在於，將權利要求11中所定義的通式XV所示的鄰苯二酚化合物為原料通過下列反應步驟而製得(i)選擇性地保護游離羥基中的一個；(ii)非強制性地引入一個或兩個Y1和Y2取代基；(iii)在未取代羥基的鄰位上選擇性地硝化；(iv)被保護羥基的去保護；(v)與下面通式所示的化合物進行反應生成苯並間二氧雜環戊烯
其中，R7和R8與權利要求12中的含義相同；R9和R10各自獨立地為Cl、Br或(C1-C4)烷氧基或共同構成一氧原子。
全文摘要
本發明涉及式(I)所示雜二環醇對映體的立體選擇性製備方法，其特徵在於，(i)使式(Ⅱ)所示化合物與式(Ⅲ)所示化合物反應，(ii)將形成的化合物去保護/關環，(iii)任意性地將關環反應產生的羥基去保護。本發明還涉及該方法中的對映體純的中間體、它們的製備方法和起始化合物的製備方法。式中各符號的定義同說明書。
文檔編號C07D317/48GK1160714SQ9710103
公開日1997年10月1日 申請日期1997年1月22日 優先權日1996年1月25日
發明者N·布澤爾, K·M·申克, C·G·克魯斯, B·沙迪德 申請人:杜菲爾國際開發有限公司