降血壓藥物組合物及其應用的製作方法
2023-07-26 22:25:26 2
本發明涉及一種降血壓的藥物組合物，尤其涉及含有格列奎酮和布美他尼的藥物組合物。
背景技術：
：高血壓(hypertension,htn)是指在靜息狀態下以動脈收縮壓或舒張壓增高，在臨床上的特徵主要是動脈壓升高為主，並可能伴有心臟、血管、腦和腎臟等器官功能性或器質性改變的全身性慢性疾病。目前，高血壓在我國發病率較高，是引起心腦血管疾病發生的主要因素。而且近十多年來我國高血壓患病率越來越高，據2002年國民營養與健康狀況調查顯示：我國成年人高血壓患病率達18.8％，與1991年相比，患病人數增加了31％，全國的高血壓患者達1.6億，意味著每5個成年人中就有1個人是高血壓患者。2004年的調查提示，高血壓總患病率為27.86％，幾乎每年新增高血壓患者1000萬。到2014年估算高血壓患者將達2.7億人。高血壓的致病因素比較複雜，包括遺傳、社會心理、健康狀況、飲食習慣以及血液中缺乏負離子等因素，並且其流行特點具有明顯的地域差異。在未用抗高血壓藥情況下，高血壓的臨床診斷指標為收縮壓＞140mm/hg和/或舒張壓>90mm/hg，按血壓水平將高血壓分為1，2，3級，同時還有原發性高血壓和繼發性高血壓之分。在高血壓患者中有大約90.95％為原發性高血壓，說明絕大部分高血壓患者並不是由其他疾病併發症引起的，而剩下的5.10％的繼發性高血壓患者是由於同時患有其他疾病導致循環系統，泌尿系統或內分泌系統發生病變而引發高血壓。大量研究表明，為了達到積極、強化降壓的目的，70-100％的患者需要聯用兩種或者兩種以上的降壓藥物，聯合用藥，不僅由於藥物的相互或協同作用，可以明顯提高降壓效果，而且還可以減少藥物的副作用，提高了安全性和患者的依從性。有文獻表明，兩種抗高血壓藥物的合理聯合，收縮壓降幅約增加2倍，而單藥劑量加倍時，收縮壓降幅僅增加約20％。因此當使用單藥常規劑量不能達標時，推薦採用聯合用藥方案治療高血壓患者。布美他尼別名是丁氧苯酸。本品為髓袢利尿藥，具有高效、速效、短效和低毒的特點，對近曲小管有明顯作用，還可能有擴張腎血管作用。但長時間服用可引起血糖、尿酸水平升高，易出現血脂異常、低鈉血症、低鈉血症、血脂異常。格列喹酮為磺脲類促分泌藥，為高活性親胰島β細胞劑，與胰島β細胞膜上的特異性受體結合，可誘導產生適量胰島素，以降低血糖濃度。將磺脲類促分泌藥用於高血壓的治療，尤其是和布美他尼聯合使用來治療高血壓，還沒有文獻報導。本發明藥物組合物的兩種活性組分在作用機制上有著互補作用，聯合用藥後，不僅可顯著增強降壓效果，而且可顯著減輕高血壓對心臟功能的損傷和靶器官保護效果，還可相互抵消彼此的不良反應。技術實現要素：針對現有技術中存在的技術問題，本案提供一種降血壓的藥物組合物，其目的在於向人們提供一種服用量小、療效確切、不良反應少的聯合降壓藥物組合物。為實現上述目的，本案通過以下技術方案實現：一種降血壓的藥物組合物，其特徵在於包括格列奎酮，以及布美他尼。優選的是，所述的降血壓的藥物組合物，其中，所述格列奎酮與布美他尼的重量比為0.2-15：1。優選的是，所述的降血壓的藥物組合物，其中，所述格列奎酮與布美他尼的重量比為1-5：1。優選的是，所述的降血壓的藥物組合物，其中，所述格列奎酮的含量為0.4～30mg，布美他尼的含量為2mg。優選的是，所述的降血壓的藥物組合物，其中，所述格列奎酮的含量為2～10mg，布美他尼的含量為2mg。優選的是，所述的降血壓的藥物組合物，其中，所述藥物組合物還包括製藥學上可接受的輔料。優選的是，所述的降血壓的藥物組合物，其中，所述的製藥學上可接受的輔料選自下列物質組中的一種或幾種：乳糖、羧甲基纖維素、微晶纖維素、玉米澱粉、β-環糊精、硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮。優選的是，所述的降血壓的藥物組合物，其中，所述藥物組合物為片劑、膠囊劑或顆粒劑。一種降血壓的藥物組合物在製備治療高血壓藥物中的應用。本發明的有益效果是：(1)、本發明在利尿降壓藥物布美他尼的基礎上引入降血糖藥物格列奎酮，協同降壓且效果顯著增強。(2)、由於在組成固定複方時，各單藥的劑量均有減少，尤其是布美他尼的劑量大幅度減少，因而藥物副作用的發生率降低。(3)、在治療高血壓的同時有利於保護心臟，顯著減輕高血壓對心臟功能的損傷，格列奎酮聯合布美他尼在逆轉或減輕左心室肥厚方面具有顯著性差異，並且取得了協同的治療效果。具體實施方式下面結合實施例對本發明做進一步的詳細說明，以令本領域技術人員參照說明書文字能夠據以實施。實施例1複方片劑的製備5％pvp的無水乙醇溶液適量製備方法：先將格列奎酮和布美他尼放入研缽中研磨混合均勻，依次加入玉米澱粉、微晶纖維素混合均勻，用5％pvp的無水乙醇溶液作粘合劑制粒，40℃乾燥，整粒，加入硬脂酸鎂混勻，壓片，即得。實施例2複方片劑的製備製備工藝：先將格列奎酮和布美他尼放入研缽中研磨混合均勻，依次加入羥甲基纖維素、滑石粉混合均勻，用5％澱粉漿適量制粒，40℃乾燥，整粒，加入硬脂酸鎂混勻，壓片，即得。實施例3複方膠囊的製備製備工藝：先將格列奎酮和β-環糊精放入研缽中研磨混合均勻，依次加入羧甲基纖維素、滑石粉混合均勻，最後加入布美他尼混勻，裝填膠囊殼，即得。實施例4複方顆粒劑製備製備工藝：先將格列奎酮、布美他尼、聚乙烯吡絡烷酮、β-環糊精、乳糖混合均勻，另將適量的80％乙醇加入於混合粉末中，混合均勻，制軟材，通過18目尼龍篩製成溼粒，50℃左右乾燥，16目篩整粒，分裝，即得。實施例5格列奎酮布美他尼複方對高血壓模型大鼠的影響1.分組8周齡雄性shr大鼠共75隻，隨機分為模型組、複方1組、複方2組、複方3組、複方4組共計5組，每組15隻。2.給藥方法將格列奎酮、布美他尼用適量0.9％生理鹽水配成溶液或者混懸液，各組大鼠均灌胃給藥，持續4周，劑量分別如下：模型組：同體積0.9％生理鹽水溶液；複方1組：0.8mg/(kg.d)布美他尼+0.16mg/(kg.d)格列奎酮複方2組：0.8mg/(kg.d)布美他尼+12mg/(kg.d)格列奎酮複方3組：0.8mg/(kg.d)布美他尼+0.8mg/(kg.d)格列奎酮複方4組：0.8mg/(kg.d)布美他尼+4mg/(kg.d)格列奎酮3.檢測指標3.1複方對shr大鼠血壓的影響給藥結束後，用小動物無創血壓儀測量大鼠清醒時尾動脈收縮壓，測量3次取平均值。實驗數據用excel系統進行統計學分析，結果表明，複方各組與模型組比較有極顯降壓作用；另外，複方3組、複方4組與複方1組、複方2組比較無顯著性差異，說明本發明的複方3組、複方4組可以達到現有技術(複方1組、複方2組)的降壓效果。表1複方對shr大鼠血壓的影響組別n血壓(mmhg)模型組15185±15.1複方1組15150±16.2*複方2組15141±15.4*複方3組15146±16.8*複方4組15145±14.9*與模型組比較，*p＜0.013.2複方對shr大鼠左室肥厚指數的影響10％氯化鉀(2mmol/l，2ml/只)處死大鼠後，測體重，取出心臟，去除大血管及心臟外結締組織，衝洗乾淨，濾紙吸乾後稱量心臟重量；再去除心房稱左室重量，計算左室肥厚指數，其中左室肥厚指數＝左室重量/體重。左心室肥厚指數越大，心肌肥厚越嚴重，心血管疾病的發生率和死亡率也越大。實驗數據用excel系統進行統計學分析，複方各組與模型組比較可知，重量比為0.2～15∶1的含有格列奎酮與布美他尼的的藥物組合物或者藥物製劑在逆轉或減輕自發性高血壓大鼠的心肌肥厚方面具有顯著效果。表2本發明藥物組合物對自發性高血壓大鼠心肌肥厚的影響組別n左室肥厚指數(10-3)模型組154.09±0.56複方1組153.45±0.30複方2組153.02±0.32複方3組152.63±0.20*￥#複方4組152.34±0.21*￥#與模型組比較，*p＜0.01；與複方1組比較，￥p＜0.02；與複方2組比較，#p＜0.02；儘管本發明的實施方案已公開如上，但其並不僅僅限於說明書和實施方式中所列運用，它完全可以被適用於各種適合本發明的領域，對於熟悉本領域的人員而言，可容易地實現另外的修改，因此在不背離權利要求及等同範圍所限定的一般概念下，本發明並不限於特定的細節和這裡示出與描述的實施例。當前第1頁12