包含子囊黴素的眼用組合物的製作方法

2023-07-18 07:43:26

專利名稱：包含子囊黴素的眼用組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及每日施用一次的眼用組合物，例如凝膠，其包含子囊黴素或FK 506類化合物。
我們已發現眼用組合物通常需要每日施用二至四次，這樣的重複施用在實踐中並非最佳的方式，例如為了達到最佳的治療效果，患者必須一直隨身攜帶藥物，而且一天之中被數次打擾。如此多次施用藥物，尤其是眼用組合物，通常可導致用藥過量和/或用藥劑量不足的問題。用藥過量通常可引起眼部刺激，而用藥劑量不足通常會導致症狀的反覆。
因而需要所謂的每日施用一次的眼用藥物。
FK 506是一種已知的大環內酯類抗生素，其由tsukubaensis鏈黴菌No 9993產生。它也是一種強效免疫抑制劑。在默克索引第11版附錄的A5項給出了FK 506的結構。FK 506的製備方法在EP 184162中述及。已知大量的保留FK 506的基本結構及至少一種生物學特性(例如免疫學特性)的FK 506的衍生物、拮抗劑、激動劑和類似物。這些化合物在大量的出版物中述及，例如EP 184162、EP 315978、EP 323042、EP 423714、EP 427680、EP 465426、EP 474126、WO 91/13889、WO 91/19495、EP484936、EP 532088、EP 532089、EP 569337、EP 626385、WO 93/5059等。子囊黴素類及其衍生物、包括FK 506，在此後被稱為「子囊黴素」。
優選的用於本發明的子囊黴素包括FK 506；EP 427680的實施例66a中公開的33-表-氯-33-脫氧-子囊黴素(下文稱為化合物A)；EP 569337的實施例6d和71中公開的{[1E-(1R，3R，4R)]1R，4S，5R，6S，9R，10E，13S，15S，16-R，17S，19S，20S}-9-乙基-6，16，20-三羥基-4-[2-(4-羥基-3-甲氧基-環己基)-1-甲基乙烯基]-15，17-二甲氧基-5，11，13，19-四甲基-3-氧雜-22-氮雜-三環[18.6.1.0(1，22)]二十七-10-烯-2，8，21，27-四酮；及在EP 626385的實施例8中公開的也被稱為5，6-去氫-子囊黴素的{1R，5Z，9S，12S-[1E-(1R，3R，4R)]，13R，14S，17R，18E，21S，23S，24R，25S，27R}-17-乙基-1，14-二羥基-12-[2-(4-羥基-3-甲氧基-環己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧雜-4-氮雜-三環[22.3.1.0(4，9)]二十八-5，18-二烯-2，3，10，16-四酮。特別優選的是化合物A。
我們已發現可將包含子囊黴素的組合物製備用於每日施用一次，其可在超過24小時內在眼部提供子囊黴素的治療作用，並且這樣的組合物具有驚人的良好的耐受性。而且在用其進行治療的患者中，所述每日施用一次的組合物可產生非常可靠且更具重現性的臨床結果。
因此，一方面，本發明提供了適用於每日一次局部施用子囊黴素的眼用組合物(以下稱為本發明的組合物)。
子囊黴素的濃度基於組合物的總重量優選為以重量計約0.005至3.0％、更優選為0.01至1.5％。如果需要，本發明的組合物可以是混懸劑的形式，例如含有子囊黴素顆粒，例如所述顆粒的平均粒徑為0.2至900nm。
申請人已發現本發明組合物具有中等粘度，例如在20至25℃下粘度為50至2000、例如約100至1000mPa·s，該粘度使用時較舒適。在滴入眼中後，本發明組合物的粘度可增加或降低，優選在滴入眼中後粘度降低。本發明組合物在滴入眼中後還具有優異的滯留能力。
本發明組合物可包含適用於眼用組合物的可藥用賦形劑。例如本發明賦形劑和/或眼用組合物既不應顯著影響淚腺系統，也不應顯著影響眼部淚液膜。
關於此類製品的性質、規格和特性方面的信息在例如標準文獻中述及，所述標準文獻如Fiedler，H.P.，1996，Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie，Kosmetik und angrenzende Gebiete，Editio Cantor Verlag Aulendorf(德國)和Kibbe，A.H.，2000，藥物賦形劑手冊(Handbook of PharmaceuticalExcipients)，藥學出版社(Pharmaceutical Press)，倫敦(UK)和美國藥學會(American Pharmaceutical Association)，華盛頓(美國)聯合出版；以及製造商手冊，所述文獻的內容在此引入作為參考。
本發明組合物通常可含有(1.)生物相容性聚合物(增稠劑)。這種聚合物可以是熱致可逆的聚合物，例如溫度升高時可增加組合物粘度的聚合物。此外，該聚合物可具有粘附黏膜(muco-adhesive)的特性。
有很多可選的聚合物，但我們已發現以下化合物尤其優選1.1聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，且優選嵌段共聚物。聚氧丙烯聚合物數優選為約10至約60。聚氧乙烯聚合物數優選為約10至約150。其實例包括如那些已知的商品名為Lutrol及Poloxamer(Fiedler，loc.cit.，1200-1203頁；藥物賦形劑手冊，loc.cit.，386頁)、尤其是Poloxamer407和LutrolF127的市售品，熔點為約52至57℃。
1.2丙烯酸單聚物和共聚物，優選為交聯型的，優選羧聚乙烯(carboxypolymethylene)。優選的分子量為約500,000、優選1,000,000至約10,000,000道爾頓。優選地，酸性基團佔聚合物總重的56％至68％。優選其與多元醇交聯，例如1.2.1與二乙烯基乙二醇，如那些已知的商品名為Noveon(得自BFGoodrich)、尤其是NoveonAA-1的市售品交聯，或1.2.2與烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇，如那些已知的商品名為Carbopol(得自BFGoodrich)的市售產品交聯。其實例包括那些已知的商品名為Carbopol的市售產品，尤其是Carbopol934P、974P、980、981及984。
例如為製備具有上述粘度範圍的本發明組合物，聚合物/增稠劑的準確用量可在寬範圍內變化。例如該用量可以佔組合物總重量的例如0.05至10％。
優選地，本發明提供了眼用組合物，其包含例如如上所述的子囊黴素和至少一種聚合物如i)聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物或嵌段共聚物，和ii)交聯丙烯酸聚合物，例如適用於每日一次局部施用於眼部。
優選地，在組合物中聚合物/增稠劑組分i)和ii)同時存在，例如i)∶ii)的重量比為例如1∶200至1∶5，例如1∶50至1∶20。
本發明組合物還可包含(2.)張力增強劑。適宜的張力增強劑有例如2.1離子型化合物，如鹼金屬或鹼土金屬滷化物，如CaCl2、KBr、KCl、LiCl、NaI、NaBr或NaCl，或硼酸，和/或2.2非離子型化合物，如脲、甘油、山梨醇、甘露醇、丙二醇或右旋糖。
可將足量的張力增強劑方便地加入到眼用組合物成品中，使得重量克分子滲透濃度為約50至1000mOsmol、優選100至400mOsmol、更優選200至400mOsmol且甚至更優選280至350mOsmol。
為調節pH、優選調節到生理pH，可加入(3.)可藥用緩衝系統。緩衝物質的實例有醋酸鹽、抗壞血酸鹽、硼酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、檸檬酸鹽、葡糖酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽和氨丁三醇(三-(羥甲基)-氨基甲烷，TRIS)緩衝劑。優選氨丁三醇緩衝劑。緩衝物質的加入量通常是確保並保持pH在生理耐受範圍內的量。pH範圍通常為4至9、優選4.5至8.5且更優選5.0至8.2。
本發明的組合物還可含有(4.)防腐劑，例如在貯存時或在將含有這種組合物的封閉容器打開並將這種組合物暴露於空氣中後以抑制微生物的生長。防腐劑通常可選自例如4.1季銨化合物，如例如苯扎氯銨(N-苄基-N-(C8-C18-烷基)-N，N-二甲基氯化銨)、氯苄羥乙銨、溴烷銨(溴化十六烷基三甲銨)等，4.2硫代水楊酸的烷基汞鹽，如例如硫柳汞、硝酸苯汞、醋酸苯汞或硼酸苯汞，4.3對羥基苯甲酸酯，如例如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯，4.4醇類，如例如氯代丁醇、苄醇或苯基乙醇，4.5雙胍類衍生物，如例如雙氯苯雙胍己烷或聚六亞甲基雙胍，4.6過硼酸鈉，4.7咪唑烷基脲，如已知的商品名為GermalII的市售品，4.8山梨酸，4.9穩定化的氧氯(oxochloro)複合物，如已知的商品名為Purite的市售品，4.10聚乙二醇-聚胺縮合樹脂，如已知的例如來自Henkel KgaA的商品名為Polyquart的市售品，和/或
4.11任何4.1至4.10成分的混合物。
優選的防腐劑是季銨化合物，尤其是苯扎氯銨和溴烷銨。適當時，可向眼用組合物中加入足量的防腐劑以確保免受使用過程中由細菌和真菌引起的二次汙染，例如，優選的防腐劑的量為約0.001至0.02％。
藥物組合物可額外地含有(5.)增溶劑。適合於上述相關組合物的增溶劑有例如5.1辛基苯氧基-聚(乙烯氧基)-乙醇(四丁酚醛)，其為已知的商品名為Triton、例如TritonWR 1339(Fiedler，loc.cit.，1609頁)的市售品，5.2聚乙二醇甘油基脂肪酸酯。該脂肪酸酯可包括單和/或雙和/或三脂肪酸酯。脂肪酸成分可包括鏈長為例如C8-C20的飽和及不飽和脂肪酸。聚乙二醇可具有例如5至40個[CH2-CH2-O]單元，例如5至30個單元。尤其適合的為市售可得的聚乙二醇(15)甘油基單硬脂酸酯或聚乙二醇(15)甘油基單油酸酯，例如得自Nikko Chemicals Co.，Ltd.，例如商品名分別為TGMS-15或TGMO-15。更為適合的是市售可得的、例如得自Goldschmidt、例如商品名為TagatO的聚乙二醇(30)甘油基單油酸酯(H.Fiedler，loc.cit.，第2卷，1502-1503頁)。更為適合的還有具有5至10個[CH2-CH2-O]單元、例如7個單元的聚乙二醇甘油基C8-C10脂肪酸酯，例如CetiolHE或Labrasol，5.3聚氧乙烯C8-20脂肪酸酯，例如已知的市售商品名為Myrj(Fiedler，loc.cit.，2，1042頁)或Brij(Fiedler，loc.cit，259頁；藥物賦形劑手冊，loc.cit.，367頁)的聚氧乙烯硬脂酸酯型。特別優選的此類產品是Myrj52，其D25為約1.1，熔點為約40至44℃，HLB值為約16.9，酸值為約0至1且皂化值為約25至35，5.4甘油醚類(Fiedler，loc.cit.，701頁)，5.5環糊精類，例如α-、β-或γ-環糊精，例如烷基化、羥烷基化、羧烷基化或烷氧羰基-烷基化的衍生物，或單-或雙糖基-α-、β-或γ-環糊精、單-或雙-maltosyl-α-、β-或γ-環糊精，或者panosyl-環糊精，例如，如已知的得自Wacker Chemie的商品名為Cavamax或Cavasol的市售品。特別優選的該類產品為羥丙基-γ-環糊精，例如已知商品名為CavasolW7 HP或CavasolW8 HP的市售品。也可以使用環糊精的混合物。
5.6聚氧乙烯-失水山梨糖醇-C8-20脂肪酸酯(聚山梨酯)，例如將環氧乙烷與山梨醇的脂肪酸酯及其例如單-和三-月桂基、棕櫚基、硬脂基和油基酯的脫水物共聚得到，例如已知的商品名為Tween(Fiedler，loc.cit.，1615頁)的市售品，包括Tween類產品20[聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇單月桂酸酯]，21[聚氧乙烯(4)失水山梨糖醇單月桂酸酯]，40[聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇單棕櫚酸酯]，60[聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇單硬脂酸酯]，65[聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇三硬脂酸酯]，80[聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇單油酸酯]，81[聚氧乙烯(5)失水山梨糖醇單油酸酯]，85[聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇三油酸酯]。
特別優選的此類產品為Tween20和Tween80。
5.7天然或氫化植物油與乙二醇的反應產物，即聚乙二醇化的天然或氫化植物油，例如聚乙二醇化的天然或氫化蓖麻油。這些產品可用已知的方法得到，例如按照German Auslegeschriften 1,182,388和1,518,819公開的方法，例如使天然或氫化蓖麻油或其部分與環氧乙烷反應，例如按照約1∶35至約1∶60的摩爾比反應，然後從產物中任選除去游離的聚乙二醇成分。特別適合的是商品名為Cremophor的各種類型的表面活性劑。特別適合的是Cremophor RH 40產品，其皂化值約為50至60，酸值≤1，碘值≤1，水分(Fisher)≤2％，nD60約1.453至1.457且HLB值約14至16；Cremophor RH 60，其皂化值為約40至50，酸值≤1，碘值≤1，水分(Fisher)約4.5至5.5％，nD25約1.453至1.457且HLB值約15至17；以及Cremophor EL，其(通過蒸汽滲透壓測定法測定的)分子量為約1630，皂化值約65至70，酸值為約2，碘值為約28至32且nD25約1.471(參見Fiedler loc.cit.，326-327頁)。此類化合物中適用的還有以Nikkol為商品名的多種表面活性劑，例如Nikkol HCO-60。所述Nikkol HCO-60產品是氫化蓖麻油與環氧乙烷的反應產物，其具有如下特徵酸值約0.3；皂化值約47.4；羥值約42.5；pH(5％)約4.6；APHA色度約40；熔點約36.0℃；凝點約32.4℃；水含量(％，KF)約0.03，和/或5.8組分5.1至5.7的混合物。
特別優選的增溶劑是Cremophor EL、Cremophor RH 40、四丁酚醛和環糊精。所使用的濃度特別取決於活性成分的濃度。所加的量通常足以使活性成分溶解。例如，增溶劑的濃度為活性成分濃度的0.1至5000倍、優選0.5至1000倍，例如1至500倍。
其它賦形劑也可包含於本發明的組合物中，其尤其可發揮組合穩定劑/增溶劑的功能。這種額外的組合穩定劑/增溶劑是例如環糊精或環糊精混合物。優選的環糊精具體選自α-環糊精、β-環糊精、γ-環糊精、羥丙基-β-環糊精、羥丙基-γ-環糊精、二甲基-β-環糊精、任意甲基化的β-環糊精和二甲基-γ-環糊精。用量通常為以重量計約0.01％至約90％、更優選以重量計為0.1至20％。
所述眼用組合物還可包含其它可藥用賦形劑，如(6.)乳化劑、(7.)潤溼劑或(8.)填充劑，如例如聚乙二醇(Fiedler，loc.cit.，2108頁，藥物賦形劑手冊，lot.cit.，392頁)，如PEG200、300、400和600，或Carbowax1000、1500、4000、6000和10000。
如果需要，可以使用以下列出的其它賦形劑，但其並不以任何方式限制可用賦形劑的範圍。它們特別地為(9.)絡合劑，如乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸(EDTA)；(10.)抗氧化劑，如抗壞血酸、乙醯半胱氨酸、半胱氨酸、亞硫酸氫鈉、丁基化羥基苯甲醚、丁基化羥基甲苯或α-維生素E乙酯；(11.)穩定劑，如硫脲、硫代山梨醇、二辛基磺基琥珀酸鈉或單硫代丙三醇；或(12.)其它賦形劑，如例如月桂酸山梨醇酯、油酸合三乙醇胺或棕櫚酸酯。優選的賦形劑為絡合劑如EDTA-二鈉。所加入賦形劑的種類和用量取決於特定要求，一般以重量計為約0.0001％至約90％。
在另一實施方案中，本發明提供了還含有(13.)眼用載體的組合物。此類載體通常適用於局部施用，例如13.1水，13.2水與水混溶性溶劑如C1-C7烷醇的混合物，13.3含有以重量計0.5％至5％的羥乙基纖維素、油酸乙酯、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮的植物油或礦物油，13.4眼用水溶性聚合物，如例如，纖維素衍生物如甲基纖維素、羧甲基纖維素的鹼金屬鹽、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥丙基纖維素和羥丙基纖維素，13.5丙烯酸鹽或甲基丙烯酸鹽，如多聚丙烯酸的鹽或丙烯酸乙酯、聚丙烯醯胺，13.6天然產物，如明膠、海藻酸鹽、果膠、西黃蓍膠、刺梧桐樹膠、吉蘭糖膠如Gelrite、黃原膠、角叉菜膠、瓊脂和阿拉伯樹膠，13.7澱粉衍生物，如澱粉乙酸酯和羥丙基澱粉，13.8合成品，如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯甲基醚、聚環氧乙烷，或13.9這些聚合物的混合物。
優選的載體是水、纖維素衍生物如甲基纖維素、羧甲基纖維素的鹼金屬鹽、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥丙基纖維素和羥丙基纖維素，或其混合物。載體的濃度為例如活性成分濃度的1至100,000倍。
應該指出，儘管以上已對賦形劑按照具體功能進行了描述，但是某一特定賦形劑還可具有其它功能或多種功能，例如環糊精或環糊精混合物可作為例如穩定劑、絡合劑和/或增溶劑。
如採用常規試驗方法、例如在脅迫(stressed)條件如80℃下15小時或40℃下1個月時所顯示的，本發明的組合物具有驚人的穩定性。本發明的組合物在20至30℃下的穩定期達2年甚至3年，子囊黴素的降解率不到5％。在含有子囊黴素的水性組合物中也觀察到這種驚人的穩定性。這種水性組合物代表了優選的本發明的眼用組合物，並且含有通常處於混懸劑中的子囊黴素。
典型的水性子囊黴素混懸劑含有
因此，本發明可用於穩定含有子囊黴素、尤其是含有子囊黴素混懸劑的水性組合物。
本發明的眼用組合物可按照常規的方法製備，例如將子囊黴素與適當的賦形劑混合。
可在對所得混合物進行滅菌前或滅菌後進行填充。本發明組合物的滅菌和初級包裝可例如通過γ輻射、環氧乙烷處理、電子束照射、高壓滅菌、微波處理、無菌濾器過濾或蒸汽滅菌進行。
本發明的組合物可採用常規方法包裝。本發明的組合物可以以單個單位劑量或多個單位劑量形式貯存，如由玻璃、塑料如例如聚乙烯、聚對苯二甲酸乙二酯或聚丙烯，或金屬或其混合材料製造的密閉的瓶子、試管或其它容器。例如，瓶中可含有約1至10ml的本發明組合物。容器可配備滴管以利於施用。
本發明的組合物可按照常規方法配製例如以尤其適於局部眼用。配製的方法在此不作特別描述，因為這些製備方法可例如是本領域已知的，或類似於那些本領域已知的方法或者此處所述方法。代表性的方法在例如以下文獻中公開雷明頓的藥學科學(Remington’s PharmaceuticalSciences)，第19版，Mack出版社，1995；H.Sucker等人，PharmazeutischeTechnologie，第2版，Thiem，1991；RH.Mueller等人，PharmazeutischeTechnologieModerne Arzneimittelformen，第2版，WissenschaftlicheVerlagsgesellschaft，Stuttgart，1998；L.Lachman等人，工業藥劑學理論和實踐(The Theory and Practice of Industrial Pharmacy)，第3版，1986，及Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis，第4版，第7卷，(Springer Verlag，1971)及其後續版本，所有這些文獻的內容在此引入作為參考。
所使用的賦形劑可以是例如本領域已知的賦形劑，例如Lexikon derHilfsstoffe für Pharmazie，Kosmetik und angrenzende Gebiete及藥物賦形劑手冊、以上所引用的參考文獻中所述的賦形劑，或類似於那些本領域已知的賦形劑，或功能類似於本領域或本文中描述的賦形劑的新賦形劑。
本發明的組合物可用於治療免疫-介導的眼部疾病，如自身免疫疾病，例如乾眼病、眼色素層炎、角膜成形(keratoplasty)或慢性角膜炎；過敏性疾病，例如春季結膜炎；炎性疾病或角膜移植物(corneal transplants)，且尤其是治療乾眼病，並且可以用於治療和預防例如在標準動物試驗和臨床試驗中所顯示的眼部疾病的跡象和症狀。
一項動物實驗包括在三隻白兔中進行的改良Draize試驗，其中顯示了在眼表面單劑量滴入50微升本發明組合物後15分鐘及1、2和7天後的眼部耐受性。耐受性基於視覺檢查結果，考慮了以下參數通過眨眼或部分/完全閉眼判斷的不適感、不適感的持續時間、流出物、結膜(瞼結膜和球結膜)充血、結膜水腫(腫脹)、角膜混濁程度及累及的角膜面積，以及對虹膜的病理學影響。
可進行臨床試驗以測定約30至40微升含有1％子囊黴素的本發明組合物的功效和耐受性，所述組合物每日一次通過滴至眼睛表面、例如下眼瞼而施用於例如10至25人一組的健康志願者或患有過敏性結膜炎的患者。試驗持續例如8天。
對受試者進行檢查以確定針對結膜炎的療效，例如起效迅速和作用持久以及良好的耐受性，例如無顯著刺激性或充血。
另外，還可通過結膜或周圍組織的吸收情況確定上述試驗中本發明組合物的生物利用度。
所述每日一次施用的眼用組合物的生物利用度可用以下藥代動力學分析法進行評估將固定體積、例如50微升的眼用製劑滴至家兔結膜的上部。在5、15、30分鐘或者1、8、16或20小時後採集淚液、球結膜、角膜和鞏膜的樣本。提取樣本，相對於組織或淚液的溼重測定子囊黴素。使用經過驗證的液相色譜與質譜聯用方法(LC-MS)測定子囊黴素。
所述每日一次施用的眼用組合物的滯留能力可用下述滯留試驗進行評估小心地將白兔的一隻眼睛的上眼瞼拉離眼球，用帶標尺的自動吸液管將50微升待測物質滴至球結膜的上部。將眼瞼輕輕合上約1秒鐘。在5分鐘、1小時、4小時、8小時、16小時或24小時後，將稱重後的Schirmer’s試紙在下眼瞼和眼球顳側之間的穹隆處精確放置1分鐘。迅速稱量每張Schirmer試紙吸收的淚液重量，並在例如通過液相色譜/使用氘代子囊黴素類似物為內標的負離子化學離子化質譜對試紙提取後測定子囊黴素的含量。試紙可以冷凍保存直至對子囊黴素的含量進行分析時。
子囊黴素的精確施用量當然將取決於很多因素，例如鹽的選擇、賦形劑、製劑性質以及疾病的嚴重性。本發明組合物可方便地每日一次例如在早飯後施用於角膜。優選例如使用滴管施用約25至約75微升，例如約50至約75微升。
子囊黴素的日施用劑量為約1μg/kg至約5μg/kg。對於較大的哺乳動物，例如70kg的哺乳動物如人，適用劑量為約100至約300微克。
因此，另一方面，本發明提供了a)如上所定義的眼用組合物，其用於治療免疫-介導的眼部疾病，如自身免疫疾病，例如乾眼病、眼色素層炎、角膜成形或慢性角膜炎；過敏性疾病，例如春季結膜炎；炎性疾病或角膜移植物，尤其是乾眼病，或用於治療可用子囊黴素療法治療的疾病，b)治療免疫-介導的眼部疾病或可用子囊黴素療法治療的疾病的方法，其包括向需要這種治療的患者的眼部施用本發明的組合物，所述免疫-介導的眼部疾病如自身免疫疾病，例如乾眼病、眼色素層炎、角膜成形或慢性角膜炎；過敏性疾病例如春季結膜炎；炎性疾病或角膜移植物，尤其是乾眼病，或c)本發明的組合物在製備藥物中的用途，所述藥物用於治療免疫-介導的眼部疾病，如自身免疫疾病，例如乾眼病、眼色素層炎、角膜成形或慢性角膜炎；過敏性疾病例如春季結膜炎；炎性疾病或角膜移植物，尤其是乾眼病，或用於治療可用子囊黴素療法治療的疾病。
除非特別指出，本文所有的百分含量均指重量/重量百分比。
權利要求
1.眼用組合物，其適合於每日一次局部施用於眼部，其包含子囊黴素。
2.眼用組合物，尤其是權利要求1的眼用組合物，其包含子囊黴素和至少一種選自i)聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物或嵌段共聚物，和ii)丙烯酸單聚物或共聚物的聚合物。
3.權利要求1的組合物，其中所述的丙烯酸單聚物或共聚物是交聯的。
4.權利要求2的組合物，其還含有張力增強劑、緩衝劑和防腐劑。
5.權利要求2或3的組合物，其還含有眼用載體。
6.任何前述權利要求的組合物，其中的子囊黴素為33-表-氯-33-脫氧-子囊黴素。
7.治療免疫-介導的眼部疾病的方法，其包括向需要這種治療的患者的眼部施用含有子囊黴素的組合物，所述疾病如自身免疫疾病，例如乾眼病、眼色素層炎、角膜成形或慢性角膜炎；過敏性疾病例如春季結膜炎；炎性疾病或角膜移植物。
8.治療乾眼病的方法，其包括向需要這種治療的患者的眼睛施用有效量的權利要求1至5的任一項的組合物。
9.權利要求1至6的任一項的組合物在製備藥物中的用途，所述藥物用於治療免疫-介導的眼部疾病，如自身免疫疾病，例如乾眼病、眼色素層炎、角膜成形或慢性角膜炎；過敏性疾病例如春季結膜炎；炎性疾病或角膜移植物，或其它可用子囊黴素療法治療的疾病。
10.權利要求9的用途，用於製備用來治療乾眼病的藥物。
全文摘要
本發明涉及每日施用一次的含有子囊黴素的眼用組合物。
文檔編號A61K31/445GK1545414SQ02816446
公開日2004年11月10日 申請日期2002年8月22日 優先權日2001年8月23日
發明者M·P-H·翁, K·J·米尼克, 索尼耶 M·巴比奧勒, J-C·比澤克, A·費茨, C·肖赫, M P-H 翁, 仍罌, 勸呂 索尼耶, 米尼克 申請人:諾瓦提斯公司