一種複方眼藥組合物的製作方法
2023-07-18 17:12:56 1
專利名稱：一種複方眼藥組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種複方眼藥組合物，特別是涉及一種治療青光眼的複方眼藥組合物。
背景技術：
開角型青光眼是由於眼壓升高而導致不可逆的視乳頭部位的損害和視野缺損，最後導致失明的一種眼病，目前尚無根治方法。臨床上主要是用藥物來降低眼壓以控制病情發展。眼內壓增高是該病一個主要的指徵。持續性的高眼壓會導致視神經的損傷，視網膜神經纖維層缺損，視野縮小等嚴重的病理性改變。因此選用具有降低眼壓同時有視神經保護作用的藥物治療是眼科醫生的最佳選擇之一。
眼壓升高通常是由於眼內水液產生過多或是水液無法暢通排出或是兩者兼有。需要藥物治療的開角型青光眼病人大多由於眼內水液產生過多而導致眼壓升高。阿爾法腎上腺素受體激動劑類和貝他腎上腺素受體阻滯劑類降眼壓藥物主要都是通過抑制眼內水液的產生而降低眼壓。阿爾法-2型腎上腺素選擇性激動劑溴莫尼定(Brimonidine)能特異地作用於阿爾法-2型腎上腺素受體以達到降眼壓作用。阿法根(阿法根為Brimonidine，0.2％的商品名)於1996年上市，是最新一代的腎上腺素能激動劑。對阿爾法-2受體的選擇性高，沒有同類其他藥物通過作用於阿爾法-1受體對心臟和血壓產生的副作用。降眼壓的機制是減少房水生成。溴莫尼定除了有降眼壓作用外，還有視神經保護作用。由於常期眼壓增高，可以造成視神經軸突脫髓鞘，視神經擠壓以及視神經缺血，從而導致視神經損傷。選用溴莫尼定即可以降低眼內壓，同時又有視神經保護作用，因此阿法根在臨床上已成為治療青光眼的一線藥物。
倍他洛爾(Betaxolol)屬貝他腎上腺素受體阻滯劑類，對貝他-1受體的選擇性高，沒有同類其他藥物通過作用於貝他-2受體對心臟和呼吸性系統產生的副作用。降眼壓的機制是減少房水生成。臨床使用貝特舒(貝特舒為Betaxolol，0.5％的商品名)藥效顯著且安全性很好，同時對視神經也具有保護作用。由於溴莫尼定和倍他洛爾這兩個藥物的降眼壓藥理機制不同，將其組成複方製劑是一個非常理想的降眼壓，保護視神經的配方。
發明內容
本發明目的在於提供一種由溴莫尼定和倍他洛爾兩種活性成分組成的複方眼藥組合物；本發明目的還在於提供該複方眼藥組合物的配製方法。
本發明目的是通過如下技術方案實現的。
本發明複方眼藥組合物由如下重量份的活性成分製成溴莫尼定(Brimonidine)0.004～40.0重量份、倍他洛爾(Betaxolol)1.0重量份；上述兩種活性成分溴莫尼定和倍他洛爾優選配比為0.01～1∶1.0；上述兩種活性成分溴莫尼定和倍他洛爾優選配比還可為1～10.0∶1.0；上述兩種活性成分溴莫尼定和倍他洛爾優選配比還可為0.004～0.01∶1.0；上述兩種活性成分溴莫尼定和倍他洛爾優選配比還可為10.0～40.0∶1.0；上述兩種活性成分溴莫尼定和倍他洛爾最佳配比為0.4∶1。
上述兩種活性成分溴莫尼定和倍他洛爾可以是任何其化學上可接受形式的鹽，如溴莫尼定酒石酸鹽，鹽酸倍他洛爾，硫酸倍他洛爾等。
本發明組合物中溴莫尼定和倍他洛爾的濃度按重量比分別是0.02％～2％和0.05％～5％；溴莫尼定和倍他洛爾濃度總和按重量比是0.07％～7％；本發明組合物中溴莫尼定和倍他洛爾的最佳濃度按重量比分別是0.2％和0.5％；複方製劑中溴莫尼定和倍他洛爾濃度總和按重量比是0.7％。
將本發明複方眼藥組合物與藥學上可接受的載體混合，可配製成臨床可接受的各種劑型如溶液、混懸液或乳劑等。複方製劑溶液和混懸液的酸鹼度範圍在pH5至pH8之間。
上述製備方法中所述的藥學上可接受的載體可以是適用於眼科製劑所要求的試劑，包括抗菌防腐劑，共同溶劑和粘滯劑等。
所述抗菌防腐劑可以是氯化苯甲烴銨，西麼柔斯，氯丁醇，羥苯甲酸甲酯，羥苯甲酸丙酯，苯乙基乙醇，依地酸二鈉，2，4-己二烯酸，歐內麼M或其他已知的試劑。所使用的濃度範圍按重量比是0.001％至1.0％。
所述共同溶劑可以是聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯20，60和80，聚丙二醇與環氧乙烷的加聚物F-68，F-84和P-103，環式糊精或其他可用試劑。所使用的濃度範圍按重量比是從0.01％到2％。
所述粘滯劑可以是聚乙烯醇，聚乙烯砒咯烷，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羥乙基纖維素，羥甲基纖維素，羥丙基纖維素或其他可用試劑。所使用的濃度範圍按重量比是從0.01％到2％。
本發明組合物以及本發明複方製劑均可通過不同藥理增強藥效，起到協同增效的作用，既能抑制眼中水液的產生從而大幅度地降低眼內壓，又對視神經具有保護作用，用於青光眼局部藥物治療。
阿法根和貝特舒兩個藥的劑量總和是每隻眼睛0.001毫克至10毫克。經過實驗研究，本發明組合物的所有劑量配比均具有降低眼內壓、保護視神經及治療青光眼的作用。
下述實驗例和實施例用於進一步說明但不限於本發明。
實驗例 阿法根(0.2％)，貝特舒(0.5％)單獨使用以及阿法根/貝特舒聯合使用對青光眼降眼壓作用一個月臨床觀察比較一、患者資料30例患者(共60隻眼)均系門診病人。其中男20例，女10例；平均年齡60歲(42-88歲)，平均病程12年(2-23年)。
二、診斷標準1、臨床上以每眼眼壓高於22毫米汞柱且低於34毫米汞柱，兩眼眼壓相差少於5毫米汞柱為標準來選擇病人。
2、排除已行雷射虹膜周切手術治療的病人。
三、治療方法10位病人(20隻眼)使用阿法根，每日2次每次1滴；10位病人(20隻眼)使用貝特舒，每日2次每次1滴；10位病人(20隻眼)先點1滴阿法根，五分鐘後再點1滴貝特舒，每日2次；共30例患者(60隻眼)，28日為1個療程。在用藥前及用藥後一天，一周，兩周，三周，四周的隨診中，記錄患者的視力，結膜，角膜，虹膜，睫毛顏色，瞳孔，晶體，眼底及壓平眼壓。用藥前檢查房角視野。
四、治療結果(1)藥效
注Brimonidine的中文譯名為溴莫尼定，Brimonidine，0.2％的商品名為阿法根(Alphagan)；Betaxolol的中文譯名為倍他洛爾，Betaxolol，0.5％的商品名為貝特舒(Betopic)。
(2)副作用用藥後，僅個別病人出現異物感，眼部刺激作用，不影響繼續用藥。眼部檢查，視力，眼前節，眼底，視野未見明顯改變，虹膜顏色均未出現明顯異常。全身亦未見明顯副作用。三組(阿法根，貝特舒和阿法根/貝特舒)病人無明顯區別。
五、結論青光眼患者短期內使用阿法根降眼壓功能強於貝特舒。阿法根與貝特舒聯合使用可進一步降低眼內壓，並在統計學上明顯優於阿法根或貝特舒單獨使用。
下述實施例均能達到上述實驗例的效果。
實施例1(溶液製劑)溴莫尼定酒石酸鹽，微粉化 3.0mg+5％ 0.2％+5％鹽酸倍他洛爾，微粉化 5.6mg+5％ 0.5％+5％氯化苯甲烴銨 0.001ml聚乙烯醇 1.0mg依地酸二鈉0.1mg氯化鈉3.0mg硫化鈉12.0mgA.把聚乙烯醇放至0.3毫升純淨水中攪勻，高壓滅菌消毒，滅菌過的溶液冷卻至室溫；B.將氯化苯甲烴銨，依地酸二鈉，氯化鈉，硫化鈉，溴莫尼定酒石酸鹽和鹽酸倍他洛爾在室溫下溶於0.7毫升純淨水中，過濾消毒；C.將A和B步驟製作的溶液混合直至均勻成一相，加入硫酸或鹽酸或氫氧化鈉以調節酸鹼度至6.8，然後將溶液裝入眼藥水瓶中。
眼局部給藥，每天兩次，每次一至二滴。
上述製劑中3.0mg溴莫尼定酒石酸鹽相當於2.0mg溴莫尼定；5.6mg鹽酸倍他洛爾相當於5.0mg倍他洛爾。
實施例2溶液製劑)溴莫尼定酒石酸鹽，微粉化 1.5g+5％ 0.02％+5％鹽酸倍他洛爾，微粉化 28.0g+5％ 0.5％+5％氯化苯甲烴銨 0.005L聚乙烯醇 5.0g依地酸二鈉 0.5g
氯化鈉15g硫化鈉60gA.把聚乙烯醇放至1.5升純淨水中攪勻，高壓滅菌消毒，滅菌過的溶液冷卻至室溫；B.將氯化苯甲烴銨，依地酸二鈉，氯化鈉，硫化鈉，溴莫尼定酒石酸鹽和鹽酸倍他洛爾在室溫下溶於3.5升純淨水中，過濾消毒；C.將A和B步驟製作的溶液混合直至均勻成一相，加入硫酸或鹽酸或氫氧化鈉以調節酸鹼度至6.8，然後將溶液裝入眼藥水瓶中。
眼局部給藥，每天兩次，每次一至二滴。
上述製劑中1.5g溴莫尼定酒石酸鹽相當於1.0g溴莫尼定；28.0g鹽酸倍他洛爾相當於25.0g倍他洛爾。
實施例3(混懸液製劑)溴莫尼定酒石酸鹽，微粉化 1.5g+5％0.2％+5％鹽酸倍他洛爾，微粉化 11.2g+5％ 2.0％+5％氯化苯甲烴銨 0.05mL聚乙烯醇 0.5g卡博模974P2.0g甘露醇16.5g它羅索普 0.125g依地酸二鈉0.05g氯化鈉0.5gA.粉漿的製備向20克50至70度的純淨熱水中，加入它羅索普，攪拌均勻；另加入50至70度的純淨熱水到30克，得它羅索普溶液，過濾；在快速冷卻循環中高壓滅菌，完成循環後，在50至55RPM下經球型制粉18至19小時，得粉漿。
B.2％卡博模(Carbomer)漿的製備向400克50至70度的純淨熱水中，加入卡博模974P，攪動均勻；加入純淨水至500克，攪拌均勻，過濾，得卡博模974P漿100克。
C.製劑濃縮物的製備向100克50至70度的純淨熱水中，依次加入下列成分甘露醇，聚乙烯醇，氯化鈉，依他酸二鈉和氯化苯甲烴銨，過濾；加入卡博模974P漿(見B步驟)；再加入純淨水至得275克製劑濃縮物。
將溴莫尼定酒石酸鹽和鹽酸倍他洛爾溶入100克純淨水，製成溶液。
D.無菌混合溴莫尼定酒石酸鹽和鹽酸倍他洛爾溶液(見C步驟)無菌過濾後，加入製劑濃縮物(見C步驟)；用氫氧化鈉或者鹽酸調酸鹼度至6.8+/-0.2；加入粉漿(見A步驟)，儘可能的轉移完所有的粉漿；加入純淨水至500克並充分攪拌均勻，即得混懸液製劑。
眼局部給藥，每天兩次，每次一至二滴。
上述製劑中1.5g溴莫尼定酒石酸鹽相當於1.0g溴莫尼定；11.2g鹽酸倍他洛爾相當於10.0g倍他洛爾。
實施例4(乳劑)溴莫尼定酒石酸鹽，微粉化 6.0g+5％ 0.2％+5％鹽酸倍他洛爾，微粉化 28.0g+5％1.25％+5％氯化苯甲烴銨 0.001L聚乙烯醇 2.0g依地酸二鈉 10g氯化鈉 40g硼酸鈉 1.3g硼酸 96g按照下列方法來製備水性乳劑A.將硼酸，硼酸鈉，依地酸二鈉，氯化苯甲烴銨，溴莫尼定酒石酸鹽，鹽酸倍他洛爾以及氯化鈉依次加入400克純淨水中，溶解及攪拌均勻至清澈；溶液過濾，無菌消毒。
B.將1600克純淨水加熱至90度，加入聚乙烯醇，攪拌至均勻；攪拌的同時，加熱至121度無菌消毒30至45分鐘；冷卻到50至55度，加入A步驟製備的溶液；繼續攪拌至室溫，得水性乳劑；將水性乳劑裝入眼藥水瓶。
眼局部給藥，每天兩次，每次一至二滴。
上述製劑中6.0g溴莫尼定酒石酸鹽相當於4.0g溴莫尼定；28.0g鹽酸倍他洛爾相當於25.0g倍他洛爾。
實施例5(混懸液製劑)溴莫尼定酒石酸鹽，微粉化1.5g+5％ 0.03％+5％鹽酸倍他洛爾，微粉化16.8g+5％ 0.50％+5％氯化苯甲烴銨0.3mL聚乙烯醇3.0g卡博模974P 12g甘露醇 99g它羅索普0.75g依地酸二鈉 0.3g氯化鈉 3gA.粉漿的製備向200克50至70度的純淨熱水，加入它羅索普，攪拌均勻；另加入50至70度的純淨熱水到300克，得它羅索普溶液，過濾；在快速冷卻循環中高壓滅菌，完成循環後，在50至55RPM下經球型制粉18至19小時，得粉漿。
B.2％卡博模(Carbomer)漿的製備向4000克50至70度的純淨熱水中，加入卡博模974P，攪動均勻；加入純淨水至5000克，攪拌均勻，過濾，得卡博模974P漿1250克。
C.製劑濃縮物的製備向1000克50至70度的純淨熱水中，依次加入下列成分甘露醇，聚乙烯醇，氯化鈉，依他酸二鈉和氯化苯甲烴銨，過濾；加入卡博模974P漿(見B步驟)；再加入純淨水至得1750克製劑濃縮物。
將溴莫尼定酒石酸鹽和鹽酸倍他洛爾溶入1000克純淨水，製成溶液。
D.無菌混合溴莫尼定酒石酸鹽和鹽酸倍他洛爾溶液(見C步驟)無菌過濾後，加入製劑濃縮物(見C步驟)；用氫氧化鈉或者鹽酸調酸鹼度至6.8+/-0.2；加入粉漿(見A步驟)，儘可能的轉移完所有的粉漿；加入純淨水至3000克並充分攪拌均勻，即得混懸液製劑。
眼局部給藥，每天兩次，每次一至二滴。
本製劑中1.5g溴莫尼定酒石酸鹽相當於1.0g溴莫尼定；16.8g鹽酸倍他洛爾相當於15.0g倍他洛爾。
實施例6(溶液製劑)溴莫尼定酒石酸鹽，微粉化 15g+5％*0.2％+5％鹽酸倍他洛爾，微粉化 11.2g+5％*0.2％+5％氯化苯甲烴銨 0.005L聚乙烯醇 5.0g依地酸二鈉 0.5g氯化鈉 15g硫化鈉 60gA.把聚乙烯醇放至1.5升純淨水中攪勻，高壓滅菌消毒，滅菌過的溶液冷卻至室溫；B.將氯化苯甲烴銨，依地酸二鈉，氯化鈉，硫化鈉，溴莫尼定酒石酸鹽和鹽酸倍他洛爾在室溫下溶於3.5升純淨水中，過濾消毒；C.將A和B步驟製作的溶液混合直至均勻成一相，加入硫酸或鹽酸或氫氧化鈉以調節酸鹼度至6.8，然後將溶液裝入眼藥水瓶中。
眼局部給藥，每天兩次，每次一至二滴。
上述製劑中15g溴莫尼定酒石酸鹽相當於10g溴莫尼定；11.2g鹽酸倍他洛爾相當於10g倍他洛爾。
實施例7(溶液製劑)溴莫尼定酒石酸鹽 微粉化 30g+5％ 1.0％+5％鹽酸倍他洛爾 微粉化 11.2g+5％ 0.5％+5％氯化苯甲烴銨 0.002L聚乙烯醇 2.0g依地酸二鈉 0.2g氯化鈉 6g硫化鈉 24gA.把聚乙烯醇放至0.6升純淨水中攪勻，高壓滅菌消毒，滅菌過的溶液冷卻至室溫；B.將氯化苯甲烴銨，依地酸二鈉，氯化鈉，硫化鈉，溴莫尼定酒石酸鹽和鹽酸倍他洛爾在室溫下溶於1.4升純淨水中，過濾消毒；C.將A和B步驟製作的溶液混合直至均勻成一相，加入硫酸或鹽酸或氫氧化鈉以調節酸鹼度至6.8，然後將溶液裝入眼藥水瓶中。
眼局部給藥，每天兩次，每次一至二滴。
上述製劑中30g溴莫尼定酒石酸鹽相當於20g溴莫尼定；11.2g鹽酸倍他洛爾相當於10g倍他洛爾。
實施例8(溶液製劑)溴莫尼定酒石酸鹽 微粉化75.6g+5％2.0％+5％鹽酸倍他洛爾 微粉化11.2g+5％0.4％+5％氯化苯甲烴銨 0.0025L聚乙烯醇 2.5g依地酸二鈉 0.25g氯化鈉 7.5g硫化鈉 30gA.把聚乙烯醇放至0.75升純淨水中攪勻，高壓滅菌消毒，滅菌過的溶液冷卻至室溫；
B.將氯化苯甲烴銨，依地酸二鈉，氯化鈉，硫化鈉，溴莫尼定酒石酸鹽和鹽酸倍他洛爾在室溫下溶於1.75升純淨水中，過濾消毒；C.將A和B步驟製作的溶液混合直至均勻成一相，加入硫酸或鹽酸或氫氧化鈉以調節酸鹼度至6.8，然後將溶液裝入眼藥水瓶中。
眼局部給藥，每天兩次，每次一至二滴。
上述製劑中75.6g溴莫尼定酒石酸鹽相當於50g溴莫尼定；11.2g鹽酸倍他洛爾相當於10g倍他洛爾。
實施例9(乳劑)溴莫尼定酒石酸鹽微粉化 12.0g+5％ 4.0％+5％鹽酸倍他洛爾微粉化 1.12g+5％ 0.5％+5％氯化苯甲烴銨 0.01mL聚乙烯醇 0.2g依地酸二鈉 0.1g氯化鈉 0.4g硼酸鈉 0.013g硼酸 0.96gA.將硼酸，硼酸鈉，依地酸二鈉，氯化苯甲烴銨，溴莫尼定酒石酸鹽，鹽酸倍他洛爾以及氯化鈉依次加入40克純淨水中，溶解及攪拌均勻至清澈；溶液過濾，無菌消毒。
B.將160克純淨水加熱至90度，加入聚乙烯醇，攪拌至均勻；攪拌的同時，加熱至121度無菌消毒30至45分鐘；冷卻到50至55度，加入A步驟製備的溶液；繼續攪拌至室溫，得水性乳劑；將水性乳劑裝入眼藥水瓶。
眼局部給藥，每天兩次，每次一至二滴。
上述製劑中12g溴莫尼定酒石酸鹽相當於8.0g溴莫尼定；1.12g鹽酸倍他洛爾相當於1.0g倍他洛爾。
實施例10(溶液製劑)溴莫尼定7克，倍他洛爾1000克，按藥劑學常規配製方法，加入適用於眼科製劑所要求的試劑，配製成溶液。
眼局部給藥，每天兩次，每次一至二滴。
實施例11(混懸液製劑)溴莫尼定20克，倍他洛爾1克，按藥劑學常規配製方法，加入適用於眼科製劑所要求的試劑，配製成混懸液。
眼局部給藥，每天兩次，每次一至二滴。
實施例12(乳劑)溴莫尼定30克，倍他洛爾1克，按藥劑學常規配製方法，加入適用於眼科製劑所要求的試劑，配製成乳劑。
眼局部給藥，每天兩次，每次一至二滴。
權利要求
1.一種複方眼藥組合物，其特徵在於該組合物是由如下重量配比的活性成分製成溴莫尼定0.004～40.0重量份、倍他洛爾1.0重量份。
2.如權利要求1所述的複方眼藥組合物，其特徵在於該組合物是由如下重量配比的活性成分製成溴莫尼定0.01～1重量份、倍他洛爾1.0重量份。
3.如權利要求2所述的複方眼藥組合物，其特徵在於該組合物是由如下重量配比的活性成分製成溴莫尼定0.4重量份、倍他洛爾1.0重量份。
4.如權利要求1所述的複方眼藥組合物，其特徵在於該組合物是由如下重量配比的活性成分製成溴莫尼定1～10.0重量份、倍他洛爾1.0重量份。
5.如權利要求4所述的複方眼藥組合物，其特徵在於該組合物是由如下重量配比的活性成分製成溴莫尼定8.0重量份、倍他洛爾1.0重量份。
6.如權利要求1所述的複方眼藥組合物，其特徵在於該組合物是由如下重量配比的活性成分製成溴莫尼定0.004～0.01重量份、倍他洛爾1.0重量份。
7.如權利要求6所述的複方眼藥組合物，其特徵在於該組合物是由如下重量配比的活性成分製成溴莫尼定0.007重量份、倍他洛爾1.0重量份。
8.如權利要求1所述的複方眼藥組合物，其特徵在於該組合物是由如下重量配比的活性成分製成溴莫尼定10.0～40.0重量份、倍他洛爾1.0重量份。
9.如權利要求8所述的複方眼藥組合物，其特徵在於該組合物是由如下重量配比的活性成分製成溴莫尼定20.0重量份、倍他洛爾1.0重量份。
10.如權利要求1-9所述的任意一種複方眼藥組合物，其特徵在於溴莫尼定和倍他洛爾是任何化學上可接受形式的鹽。
11.如權利要1-9所述的任意一種複方眼藥組合物，其特徵在於該組合物與藥學上可接受的載體混合，配製成臨床可接受的製劑混懸液製劑、乳劑或溶液製劑。
12.如權利要求10所述的複方眼藥組合物，其特徵在於該組合物與藥學上可接受的載體混合，配製成臨床可接受的製劑混懸液製劑、乳劑或溶液製劑。
13.如權利要求11所述的一種複方眼藥組合物，其特徵在於所述的溶液劑型或混懸液製劑的酸鹼度範圍在pH5至pH8之間。
14.如權利要求12所述的一種複方眼藥組合物，其特徵在於所述的溶液劑型或混懸液製劑的酸鹼度範圍在pH5至pH8之間。
15.如權利要求1-9所述的任意一種複方眼藥組合物在製備治療青光眼藥物中的應用。
16.如權利要求10所述的複方眼藥組合物在製備治療青光眼藥物中的應用。
全文摘要
本發明公開了一種由兩種活性成分組成的複方眼藥組合物，這兩種活性成分是溴莫尼定和倍他洛爾，這兩種活性成分的重量比為0.004～40∶1。該組合物可與藥學上可接受的載體混合，配製成臨床可接受的製劑混懸液製劑、乳劑或溶液製劑。臨床用於降低眼內壓，治療青光眼。
文檔編號A61K31/138GK1799545SQ20051000025
公開日2006年7月12日 申請日期2005年1月7日 優先權日2005年1月7日
發明者楊武, 倪勁松 申請人:楊武, 倪勁松