一種治療腹瀉的藥物組合物及其製備方法和用途的製作方法

2023-07-18 13:54:46 1

專利名稱：：一種治療腹瀉的藥物組合物及其製備方法和用途的製作方法
技術領域：
：本發明涉及一種治療腹瀉的藥物組合物，具體地說，它是以中藥材為原料製備而成的藥劑，屬於藥物領域。
背景技術：
：腹瀉是消化系統疾病中的一種常見症狀，係指排便次數多於平時，糞便稀薄，含水量增加，有時脂肪增多，帶有不消化物，或含有膿血。目前腹瀉診治原則主要是"預防脫水，糾正水及電解質紊亂，繼續飲食，合理用藥"，採用微生態療法、胃腸道黏膜保護劑的應用及中醫中藥等治療方法。由細菌感染引起的腹瀉雖可選用抗生素，但耐藥現象及副作用較明顯，病毒感染所致腹瀉目甜尚無特效藥物，而輪狀病毒感染所致的秋季腹瀉尤其是小兒腹瀉發病率中佔有很高比例。微生態療法及胃腸道黏膜保護劑因對抗生素敏感或耐藥而不宜與抗生素同時應用。合理的液體療法因能預防和及時糾正水、電解質紊亂和酸中毒，因而是目前治療腹瀉的首要原則。腹瀉合併輕、中度脫水目前主要採用世界衛生組織推薦的ors液(葡萄糖電解質口服液)。ors液治療各種腹瀉是有效和安全的，但ors液對腹瀉狀態卜的腸道多營養問題、腸道感染及腸道毒素影響、口感澀味等問題均未解決，且標準ors液既不能降低腹瀉的次數，也不能縮短腹瀉病程。據臨床統計，尚有9%的患兒不能接受ors液。而中藥以其療效確切、安全範圍廣、毒副作用少的特點在腹瀉的治療中佔重要地位並閂益成為其治療趨勢。中醫學認為，小兒腹瀉主要因脾虛溼盛引起，故治療主要在健脾除溼，補脾重在補脾陽，論及補脾陰極少。因而目前從養陰角度入手研究開發治療腹瀉病的中成藥製劑極少，對氣陰兩虛型腹瀉，尤其是腹瀉伴輕中度脫水的中成藥報導也極少。
發明內容本發明所要解決的技術問題是提供了一種治療腹瀉的藥物組合物。本發明還提供了該藥物組合物的製備方法及用途。本發明治療腹瀉的藥物組合物，它是含有下述重量配比的原料製備而成的藥劑人參4555份、廣藿香230270份、烏梅7590份、山楂140160份、石榴皮120150份、炮姜7590份、茯苳230270份。其中本發明原料中所述的人參優選其炮製品曬參、紅參。進一歩地，它是由下述重量配比的原料製備而成的藥劑人參4555份、廣藿香23027份、烏梅7590份、山楂140160份、石榴皮120150份、炮姜7590份、茯冬230270份。更進歩地，它是由卜述重量配比的原料製備而成的藥劑人參50份、廣藿香250份、i'j梅83份、山楂150份、石榴皮134份、炮差83份、茯苓250份。本發明治療腹瀉的藥物組合物是含有以人參、廣藿香、烏梅、山楂、石榴皮、炮姜、茯茶原生藥材、炮製品或提取物為活性成分，加入藥學上可接受的輔料或輔助性成分製備而成的藥劑。其中，所述的藥劑是口服製劑。進一步地，所述的口服製劑是口服液、片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑或散劑。本發明治療腹瀉的藥物組合物，所述藥劑每單位製劑含人參以人參皂苷Rbl計為0.450.82rag。其中每單位製劑為口服液每毫升、片劑每片、膠囊劑每粒、丸劑每克、顆粒劑每克、散劑每克，具體地說，口服液每毫升含人參以人參皂苷Rbl計不得少於0.82mg;片劑每片含人參以人參皂苷Rbl計不得少於0.45mg;膠囊劑每粒含人參以人參皂苷Rbl計不得少於0.45mg;丸劑每克含人參以人參皂苷Rbl計不得少於0.74mg;顆粒劑每克含人參以人參皂苷Rbl計不得少於O.74mg;散劑每克含人參以人參皂苷Rbl計不得少於0.74mg。本發明口服液製劑中添加的NaCl和葡萄糖可以使藥液溶質含量與腸道內滲透壓相似，且鈉可與葡萄糖進行偶聯轉運，促進更多的水鈉吸收，營養保證，更能發揮糾正水、電解質紊亂的功效，達到補充體液、支持治療的目的。本領域技術人員可以在現有技術的基礎上，在其它劑型中添加NaCl和葡萄糖也可以達到上述目的。本發明還提供了該治療腹瀉的藥物組合物的製備方法，它包括如下步驟a、取人參4555份、廣藿香230270份、烏梅7590份、山楂140160份、石榴皮120150份、炮姜7590份、茯苓230270份；b、取廣藿香提取揮髮油、提取揮髮油後的廣藿香水溶液另器保存，廣藿香藥渣備用；c、人參參照流浸膏劑與流浸膏項下的滲漉法，用6065%w/w乙醇為溶媒，浸漬1224小時候後滲漉，收集人參滲漉液，人參藥渣備用；d、取烏梅、山楂、石榴皮、炮姜、茯苓與步驟b所得廣藿香藥渣與步驟c所得的人參藥渣混合，加水煎煮，過濾得濾液與步驟b所得廣藿香水溶液合併，濃縮，加入9095%w/w乙醇沉澱濃縮液，使含醇量達6065^w/w，靜置，取上清液與步驟c所得人參滲漉液合併，濃縮得液體A;e、取步驟d所得液體A，加入步驟b所得廣藿香揮髮油，加入藥學上可接受的輔料或輔助性成分製備而成的藥劑。其中，步驟c所述的乙醇濃度為60Xw/w，浸漬時間為24小時；步驟d所述的沉澱濃縮液的乙醇濃度為95%w/w。本發明還提供了該藥物組合物在製備治療治療腹瀉的藥物中的用途，尤其是在製備治療小兒腹瀉的藥物中的用途。人參為君藥，其主要成分為人參皂甙、多糖類、胺基酸和微量元素等；其中人參皂甙和多糖可促進人體糖類、蛋白質和脂肪的消化轉化，增強人體的免疫功能。廣藿香主要含有揮髮油，另含有機酸、甙類、B谷甾醇等；具健脾化溼等作用，其揮髮油能抑制胃腸平滑肌的蠕動，解除平滑肌痙攣，增加胃酸分泌，調整胃腸功能等作用。烏梅主要含有機酸、三萜類、谷甾醇等成分；具有澀腸、生津的作用，其水煎液具有促進膽囊收縮，增加膽汁分泌，且能對抗病原微生物，增強機體免疫功能。山楂主要含黃酮類和有機酸，另含有糖、蛋白質和維生素、微量元素等；其中有機酸、維生素具有助消化作用。石榴皮主要含有鞣質、糖類、有機酸、樹脂、樹膠等成分；具澀腸止瀉、驅蟲等功能，其中鞣質具有抗病毒功能。炮姜含有酚類、氛基酸、揮髮油等成分；具溫中散寒、溫經止血作用，能夠增加胃酸分泌，促進膽汁排洩；辛辣成分可鬆弛腸平滑肌。茯苓主要成分為茯苓多糖、有機酸、膽鹼等成分；其多糖可增強人體免疫，水煎液具抑菌作用。本發明組方原料中以人參(優選生曬參，因曬參其性溫和，既益氣又生津，氣陰雙補)為君藥，人參能補益氣陰，培h生津，振奮脾土，對小兒洩瀉易致氣陰兩傷尤為適宜；茯苳為臣藥，輔助人參健脾益氣，加強人參的實脾作用，同時還能健脾除溼；佐以烏梅酸甘化陰、生津止瀉；山楂味酸而甘，微溫不熱，功擅助脾健胃，促進消化；藿香芳香醒脾；石榴皮澀腸止瀉，共同完成久洩不止、氣陰兩傷、脾虛溼困之病理變化；再以少許炮姜作為使藥恐以上藥物補而滋滯，以防礙脾。本發明組方中諸藥合用，共奏益氣養陰，止瀉生津，健脾和中之功效。另本發明口服液是中藥和鈉鹽的合劑。鈉鹽味鹹，中醫認為鹹屬腎，腎主水液。西醫學認為腹瀉所致脫水主要是細胞處液量的減少，除損失水分外，尚有鈉、鉀和其他電解質的丟失，同時伴有體液滲透壓的改變。故合劑中佐以適當的鈉鹽。本發明組合物治療腹瀉尤其是治療小兒腹瀉效果明確，質量穩定可控，為臨床治療腹瀉提供了一種新的選擇。顯然，根據本發明的上述內容，按照本領域的普通技術知識和慣用手段，在不脫離本發明上述基本技術思想前提y，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。如在本發明組合物的基礎上，還可以根據臨床具體病症加減部分藥味、加減藥味用量來適應臨床需求。以下通過實施例形式的具體實施方式，對本發明的上述內容再作進一歩的詳細說明。伹不應將此理解為本發明上述主題的範圍僅限於以下的實例。凡基於本發明上述內容所實現的技術均屬於本發明的範圍。具體實施例方式實施例1本發明口服液的製備取紅參50g、廣藿香250g、烏梅83g、山楂150g、石榴皮134g、炮姜83g、茯苓250g;廣藿香提取揮髮油，提油後的水溶液另器保存，藥渣備用；紅參參照流浸膏劑'3浸膏劑項下的滲漉法，以60%的乙醇為溶媒，浸漬24小時後滲漉，收集滲漉液，藥濟備用；取山椅、烏梅等剩餘/L味藥':M:述廣紫香、紅參藥渣混合加10倍水，煎煮3次，每次1.5小時。濾過，濾液與廣藿香提油後的水溶液合併，濃縮至相對密度為1.05(60'C測)，加入95%乙醇沉澱次，使含醇量分別達60%、65%，靜覽24小時，取t清液與滲漉液合併，回收乙醇並濃縮至約900m]，加入0.3WNaCl、2%葡萄糖和適量甜味劑及廣藿香油，濾過調整總量至1000ml，分裝滅菌，即得。實施例2本發明顆粒劑的製備取紅參45g、廣藿香230g、烏梅75g、山楂140g、石榴皮120g、炮姜75g、茯苓230g;廣藿香提取揮髮油，油用IJ一環糊精包合成包合物備用。提油後的藥液、藥渣備用。方中人參粉碎成粗粉，用10倍量65%乙醇滲漉，餘下操作同口服液人參製法。烏梅、石榴皮、炮姜、茯苓、山楂與人參藥渣混合，加10倍量水，煎煮提取，提取藥液與廣藿香提油後的藥液合併、濾過、濃縮，用高速離心除去藥液中的雜質，離心液與人參滲漉藥液合併，濃縮至相對密度為l.101.15(5060'C測)，噴霧乾燥成浸膏粉，加入廣藿香揮髮油包合物，適量糊精千法制粒，製成1000g，分裝，即得。實施例3本發明片劑的製備取紅參55g、廣藿香270g、烏梅91g、山楂160g、石榴皮150g、炮姜90g、茯苓270g;廣藿香提取揮髮油，油用B—環糊精包合成包合物備用。提油後的藥液、藥渣備用。方中人參粉碎成粗粉，用10倍量60%乙醇滲漉，餘下操作同口服液人參製法。烏梅、石榴皮、炮姜、茯苓、山楂與人參藥渣混合，加10倍量水，煎煮提取，提取藥液與廣藿香提油後的藥液合併、濾過、濃縮，用高速離心除去藥液中的雜質，離心液與人參滲漉藥液合併，濃縮至相對密度為1.101.15(5060X:測)，噴霧乾燥成浸膏粉，加入廣藿香揮髮油包合物，適量糊精幹法制粒，加入2%滑石粉，整粒，壓片，製成2000片，即得。實施例4本發明膠囊劑的製備取紅參55g、廣藿香230g、烏梅80g、山楂150g、石榴皮120g、炮姜80g、茯苓250g;廣藿香提取揮髮油，油用B—環糊精包合成包合物備用。提油後的藥液、藥渣備用。方中人參粉碎成粗粉，用10倍量60%乙醇滲漉，餘下操作同口服液人參製法。烏梅、石榴皮、炮姜、茯苓、山楂與人參藥渣混合，加10倍量水，煎煮提取，提取藥液與廣藿香提油後的藥液合併、濾過、濃縮，用高速離心除去藥液中的雜質，離心液'j人參滲漉藥液合併，濃縮至相對密度為1.11.15(5060'C測)，噴霧千燥成浸膏粉，加入廣藿香揮髮油包合物，適量糊精千法制粒，整粒，加入2%滑石粉，裝膠囊，製成2000粒，即得。實施例5本發明丸劑的製備取紅參45g、廣藿香270g、烏梅90g、山楂160g、石榴皮150g、炮姜90g、茯苓270g;廣藿香提取揮髮油，油用B—環糊精包合成包合物備用。提油後的藥液、藥渣備用。方中人參粉碎成粗粉，用10倍量60%乙醇滲漉，餘下操作同口服液人參製法。烏梅、石榴皮、炮姜、茯苓、山楂與人參藥渣混合，加10倍量水，煎煮提取，提取藥液與廣藿香提油後的藥液合併、濾過、濃縮，用高速離心除去藥液中的雜質，離心液與人參滲漉藥液合併，濃縮至相對密度為1.101.15(506(TC測)，噴霧乾燥成浸膏粉，加入廣藿香揮髮油包合物，適量糊精，用水做點合劑泛丸，製成1000g，即得。實施例6本發明散劑的製備取紅參45g、廣藿香270g、烏梅90g、山楂16g、石榴皮150g、炮姜90g、茯苓270g;廣藿香提取揮髮油，油用B—環糊精包合成包合物備用。提油後的藥液、藥渣備用。方中人參粉碎成粗粉，用10倍量60%乙醇滲漉，餘下操作同口服液人參製法。烏梅、石榴皮、炮姜、茯苓、山楂與人參藥渣混合，加10倍量水，煎煮提取，提取藥液與廣藿香提油後的藥液合併、濾過、濃縮，用高速離心除去藥液中的雜質，離心液與人參滲漉藥液合併，濃縮至相對密度為1.101.15(5060'C測)，噴霧乾燥成浸膏粉，加入廣藿香揮髮油包合物，適量糊精，混合均勻，製成1000g，即得。實施例7本發明口服液的製備取曬參50g、廣藿香250g、烏梅83g、山楂150g、石榴皮134g、炮姜83g、茯苓250g;廣藿香提取揮髮油，提油後的水溶液另器保存，藥渣備用；曬參參照流浸膏劑與浸膏劑項下的滲漉法，以60%的乙醇為溶媒，浸漬24小時後滲漉，收集滲漉液，藥渣備用；取山楂、烏梅等剩餘五味藥與上述廣藿香、紅參藥渣混合加10倍水，煎煮3次，每次1.5小時。濾過，濾液與廣藿香提油後的水溶液合併，濃縮至相對密度為1.05(6(TC測)，加入95%乙醇沉澱二次，使含醇量分別達60%、65%，靜置24小時，取上清液與滲漉液合併，回收乙醇並濃縮至約900ml,加入0.3XNaCl、2%葡萄糖和適量甜味劑及廣藿香油，濾過調整總量至1000ml，分裝滅菌，即得。實施例8本發明丸劑的製備取曬參45g、廣藿香270g、烏梅90g、山楂160g、石榴皮150g、炮姜90g、茯苓27g;廣藿香提取揮髮油，油用B—環糊精包合成包合物備用。提油後的藥液、藥渣備用。方中人參粉碎成粗粉，用10倍量60%乙醇滲漉，餘下操作同實施例7口服液紅參製法。烏梅、石榴皮、炮姜、茯苓、山楂與曬參藥渣混合，加10倍量水，煎煮提取，提取藥液與廣藿香提油後的藥液合併、濾過、濃縮，用高速離心除去藥液中的雜質，離心液與人參滲漉藥液合併，濃縮，.相對密度為1.11.15(506(TC測)，噴霧f燥成浸膏粉，加入廣藿香揮髮油包合物，適量糊精，用水做黏合劑泛丸，製成1000g，即得。實施例9本發明藥物的製備取曬參45g、廣藿香270g、烏梅90g、山楂160g、石榴皮150g、炮姜90g、茯苓270g、山藥90g、煨葛根90g;按實施例l的方法製備，其中山藥、煨葛根直接加水煎煮。實施例10本發明藥物組合物質量控制標準1實驗材料CS9000雙波長薄層掃描儀(日本島津公司出品)，939全自動薄層制板器(重慶市南岸貝爾德儀器技術廠出品)，定量毛細管(美國Dnjranond廠出品)，矽膠G(青島海洋化工廠出品)。對照品人參皂苷Rb"Rgl，廣藿香油，百秋李醇，均購自中國藥品生物製品檢定所。藥材紅參、廣藿香、烏梅等均購自四川省中藥材公司；本發明口服液(由實施例l製備而得)，由成都中醫藥大學藥劑教研室提供。所用試劑均為分析純。2方法與結果2.1定性鑑別2.1.1紅參薄層鑑別取本品10ml，用水飽和正丁醇萃取3次，每次15ml，合併正丁醇萃取液，先用氨試液洗滌2次，每次10ml，再用正丁醇飽和的水洗滌2次，每次5ml，正丁醇液揮幹，殘渣加甲醇lml使溶解，作為供試品溶液。另取人參皂苷Rg,對照品，用甲醇溶解，製成每ml含lmg的溶液作為對照品溶液。同法製成陰性對照品溶液。取吸上述3種溶液各4ul，分別點於同一矽膠G薄層板上，以氯仿甲醇水(22:18:17)下層溶液為展開劑，展開，取出，晾乾，噴以10%硫酸乙醇溶液，ll(TC烘至顯色清晰。供試品色譜中，在與對照品色譜相應位置上顯相同顏色的紫紅色斑點。2.1.2廣藿香薄層鑑別取本品10ml，加石油醚萃取2次，每次15ml合併石油醚萃取液，揮幹，殘渣加無水乙醇lml使溶解，作為供試品溶液。另取廣藿香油、百秋李醇適量，分別加無水乙醇溶解製成溶液，製成對照品溶液。同法製成陰性對照品溶液。吸取上述4種溶液各6ul，分別點於同一矽膠G薄層板上，以苯氯仿(10:2)為展開劑，展開，取出，晾乾，噴以5%硫酸香草醛溶液，ll(TC烘至顯色清晰。供試品色譜中，在與對照品色譜相應位置上顯相同的紫紅色斑點。2.1.3烏梅薄層鑑別取本品20ml，蒸乾，殘渣加60X乙醇(pH12)50ml，冷浸過夜，濾過，濾液揮去乙醇並濃縮至約lOml，加0.1N氫氧化鈉調至pH910ml，然後加濃鹽酸調至pH12，並用乙醚萃取3次，每次10ml，合併乙醇萃取液，用無Na2S(^脫水，揮幹乙醚，殘渣加lml無水乙醇溶解，作為供試品溶液。另取藥材2.0g，參照供試品溶液製備方法製得陽性藥材溶液。再同法製得陰性對照品。取吸上述3種溶液各8u1，分別點於同一矽膠G薄層板上，以氯仿甲醇(體積比20:15)為展開劑，展開，取出，晾乾，置紫外燈(365nm)下檢視。供試品色譜中，在與陽性藥材相應位置上具有相同顏色的藍色螢光斑點。2.2含量測定2.2.1對照品溶液的製備精密稱取人參皂苷Rh對照品5mg，置於5ml量瓶中，加甲醇使溶解，並定容至刻度。2.2.2供試品溶液的製備取本品10rnl，用水飽和正丁醇萃取4次，每次20mi，合併IH丁醇萃取液。先用氨試液洗滌3次，每次5tnl，棄去氨液層，再用lF.丁醇飽和水洗滌3次，每次5tnl，取正丁醇液揮千，殘渣加甲醇使溶解並轉移至5m量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液。2.2.3陰性對照品溶液的製備取除紅參以外的另幾味藥，參照供試品溶液製備方法製成陰性對照品溶液。2.2.4層析條件及色譜條件矽膠G薄層板，原度為0.5mm，105""C活化30min，冷卻後備用。展開劑氯仿甲醇水(65:35:10)10'C以下放置的下層溶液。顯色劑5%硫酸乙醇溶液。顯色後於105"烘57min。2.2.5掃描條件雙波長反射鋸齒掃描，h=525nm，XR=680nm，SX=3。2.2.6樣品測定精密吸取供試品溶液8ji1，對照品溶液2fil、4jU分別點於同一矽膠G薄層板上，依法展開，測定。結果見表l。表1樣品含量測定批號樣品含量(mg/mL)平均含量(mg/mL)RSD(%)9806140.084960.086510.083780.085422.239806200.11050.10980.11320.11121.629806290.089410.092230.094760.092130.9根據結果測定，本發明口服液中每lml含人參以人參皂苷Rh計，不得少於0.82mg。以下通過藥效試驗以證明本發明藥物組合物的有益效果。試驗例l本發明藥物口服液的藥效試驗1、材料本發明口服液(由實施例1製備而得):濃度200%(即2g原生藥/ml),批號970310;藿香正氣水由華神製藥廠提供，批號961207;口服補液鹽(ORS)液由浙江泰康製藥有限公司提供，批號970210;硫酸阿託品天津力生製藥廠生產，批號960914;大黃購於成都中醫藥大學附屬醫院藥房，水煎液由本室自製，濃度為100%(lg/ml);食醋由山西美和居老陳醋有限公司提供；50%乙醇由成都化學製劑廠生產，批號961218。2、動物昆明種小鼠，由四川省抗生素研究所動物實驗中心提供，動物證號為川實動質第85號。3、試驗方法3.1、對小鼠脾虛型腹瀉的影響脾虛模型參照陳奇法，取健康昆明種小鼠60隻，體重20g土2g，雌雄各半，隨機分為正常對照組、本發明口服液(簡稱治療組)大、中、小劑量組、陽性對照組及模型組共6組，每組10隻，除正常對照組外，每組均於實驗開始的第l、3Fi灌胃食醋0.2m〗/20g,第2閂灌胃50%乙醇0.4ml/20g，第4H上午開始灌胃100%大黃液0.頓/20g，以上均每H1次。藥物治療組f第4天丌始給藥，每|11次，治療人、中、小劑量組的給藥劑量分別為43.57g/kg、21.78g/kg和1.089g/kg;陽件對照組灌胃ORS液8.815g/kg;模型組及正常對照組灌胃等體積(O.2ml/10g)生理鹽水。共給藥7天，實驗結束後立即作溼便檢査，記錄24h內各小鼠的排便數。3.2、對脾虛型腹瀉小鼠血清電解質的影響6組動物造模及分組、給藥方法同上，末次給藥lh後在小鼠眼眶處取血，將全血用離心後，取血清0.lml加水10m]，t機檢測血清K+、Na+、CT濃度。3.3、對脾虛型腹瀉小鼠小腸推動功能的影響動物造模方法同上，分為本發明n服液(簡稱治療組)大、中、小劑量組、阿託品組、藿香正氣水組及模型組共6組，每組10隻。造模成功後，均禁食24h後，分別灌胃本發明口服液(大、中、小3組具體劑量同上)、阿託品0.005g/kg、藿香正氣水9g/kg及同體積生理鹽水，每閂1次，連續2天。末次給藥後30min,每隻小鼠灌胃20%墨汁生理鹽水液0.lml。15min後脫頸處死，打開用腹腔，分離腸繫膜，剪取上端至幽門，下端至回盲部腸段，置於大玻板上，輕輕將小腸理成直線，測量其長度作為小腸總長度(l)，再測量從幽門至炭末前沿的距離作為炭未推進距離(n)，取各組半均值，計算炭末推進百分率r(r=n/lX100%)。4、試驗結果見表2表4。表2對小鼠脾虛型腹瀉的影響(x士s)tableseeoriginaldocumentpage11與模型組(NS)比較，'P<0.05，''P<0.01;與ORS組比較，##P<0.01表3對脾虛型小鼠血清K+、Na+、a—的影響(x±s)tableseeoriginaldocumentpage11與正常組比較，*P<0.05，"P<0.01，'"PO.001;與模型組(NS)比較，#ffP<0.01，P<0.001表4對小鼠小腸推進功能的影響(x±s)tableseeoriginaldocumentpage11與模型組(NS)比較，'P<0.05，"P<0.01。表2表4結果表明益氣生津液能減少脾虛瀉洩小鼠腹瀉次數，並能提島因腹瀉所致的血清K4、Na'、Cl電解質濃度，抑制小腸推進運動。ORS液僅對脫水、電解質紊亂有治療作用，而對導致脫水和電解質紊亂的常見病因則無明顯治療作用，本發明IJ服液則在定程度上彌補了這一局限，對氣陰兩虛型腹瀉有較好的治療作用。試驗例2本發明藥物顆粒劑對脾虛SD大鼠胃腸黏膜分泌及免疫功能影響1、試驗藥物大黃(幹品)購於成都國泰大藥房，製成200%的大黃煎液；本發明藥物顆粒劑(由實施例2製備而得)由成都中醫藥大學製劑教研室提供，3g/包(含原生藥17.3g);媽咪愛散劑由韓美藥品匸業株式會社製造，批准文號(97)衛藥準字J15號。2、動物SD大鼠體重180200g，悉罕各半，由四川省中藥研究院提供，合格證川實動質管第0112號。3、試劑與儀器主要試劑血漿胃動素(MOT)放射免疫試劑盒由解放軍總醫院科技丌發中心放免所提供，批准文號(95)衛藥準字R-67。血清胃泌素(GAS)放射免疫試劑盒由北京市福瑞生物工程公司提供，批准文號衛藥準字FR30。分泌型免疫球蛋白A(SIgA)放射免疫試劑盒，由中國原子能科學研究院同位素研究所提供，批准文號(94)衛藥準字(京原)F-09。GC-91lY放射免疫計數器由中國科學技術大學科技實業總公司中佳光電儀器分公司生產。4、方法用200%生大黃煎液20ml/kgd灌胃連續14天造成脾虛大鼠模型。空白對照用0.85%氯化鈉溶液20ral/kgd灌胃，造型結束分別灌服0.85%氯化鈉溶液或藥液共5d。末次給藥後(實驗第19天)，禁食12小時(實驗第20天)，稱重，股靜脈取血4ml，分別置於2隻試管中，I管2ml，3500轉/分離心15分鐘分離血清，置於-2(TC冰箱保存，待測血清GAS;1I管2ml，管內加入10%Na-EDTA30yL和抑肽酶30uL，充分混勻，3500轉/分4。C離心IO分鐘，分離取血漿，-2(TC冰箱保存，待測血漿MOT。股靜脈取血後立即消毒大鼠，在無菌工作檯上斷頭處死大鼠，刨腹，將賁門與幽門處結紮，取出胃體，剖開取胃液，置於37'C環境0.5小時後以3500轉/分4'C環境下離心，棄上清液，用放射免疫法測沉渣計數。5、結果一般狀態觀察脾虛模型組大鼠於第2、3天開始洩瀉，多為便溏，肛周汙穢，第3天丌始出現厭食，第5天開始出現明顯成群蜷縮，嗜睡，反應遲鈍，活動減少，四肢無力，行動緩慢，甚或行走歪斜，同時皮毛失去正常光澤而枯槁，並有毛髮疏散、豎立的情況。到第8、9天多數動物明顯消瘦，體重減輕，到第9，10天起部分大鼠出現脫肛現象。經過治療後上述症狀和體徵逐漸消失，到第19天時絕大多數大鼠基本恢復正常，模型組到實驗結束時尚有3隻未恢復。其中，血漿中MOT、血清GAS含量、胃液SIgA含量見表5。表5脾虛洩瀉SD人鼠血清中MOT的變化(x士s)tableseeoriginaldocumentpage12與模型組比較，'P〈0.05，"P〈0.(M。表5說明本發明藥物具有調節MOT、GAS、SlgA的作用。GAS主要由胃竇及小腸黏膜的G細胞分泌，對整個腸道均有作用，其短期作用是刺激胃酸分泌，長期作用主要是促進胃腸黏膜增生和胃腸道的分泌，此外還可以增加胃腸黏膜細胞的分裂增殖，DNA、RNA的合成和增加黏膜血流量以及營養胃十二指腸黏膜及壁細胞群的作用；MOT是由腸黏膜M細胞分泌，主要分布在十二指腸和近端空腸黏膜窩內，主要功能是影響胃及腸道的動力，與消化間期綜合肌電(IMC)密切相關，能引起胃和小腸產生消化間期移行性複合運動波(IMC)m相，並誘發胃強烈收縮和小腸明顯的分節運動，加強迴腸和結腸的運動，對胃腸腔內容物起清掃作用，具有腸道"清道夫，，的功效。還能刺激胃蛋白酶、胰液的分泌，有助於食物消化。MOT對胃腸運動的影響表現為增加食管下端括約肌的張力，對胃、小腸、膽囊運動有促進作用。因此，GAS和MOT可以初步反映胃腸黏膜的分泌功能，我們觀察到脾虛大鼠GAS和MOT含量較正常組明顯減少，經本發明藥物治療後二者含量均基本恢復正常。推測胃腸分泌GAS和MOT功能低下是脾虛發病的一個重要環節，而提高胃腸黏膜的GAS、MOT的分泌，促進胃酸分泌排洩及黏膜生長可能是本發明藥物發揮作用的途徑之-。試驗例3本發明藥物顆粒劑對脾虛洩瀉小鼠腸道菌群的影響1、材料與方法1.1動物健康昆明種小鼠40隻，體重20g土2g，雌雄各半，由成都輸血研究所提供。1.2藥物及試劑本發明藥物顆粒(每克含生藥2.63g)，灌胃時配成濃度1.84g/ml溶液；大黃水煎液(濃度500g/1)，均由本院製劑教研室提供；媽咪愛(多維乳酸菌散)韓美藥品工業株式會社製造，進口藥品分裝批號(97)衛藥準字J15。培養基大腸桿菌、腸球菌、葡萄球菌、雙歧桿菌、乳酸桿菌的培養基由本院微牛物教研室自製，擬桿菌基礎培養基購自上海生物製品研究所(W:98404)。1.3實驗方法將小鼠隨機分為4組，每組10隻，雌雄各半，分別設為『.常組、自然恢復組、陽性對照組(媽咪愛組)，治療組(本發明藥物顆粒組)。1.3.1給藥方法除正常組予0.5m]/只自來水灌胃外，其餘3組均予0.5ml/只大黃水煎液灌胃，連續5天；第6天，自然恢復組、正常組予0.5m]/只自來水灌胃，媽咪愛組予0.1億含菌量/只灌胃，治療組於0.75ml/只灌胃，連續5天。1.4培養及檢測第6天，稱重後處死小鼠時，所得菌群細菌結果以每克糞便量的lgN表示。2結果見表6。表6各級糞便菌群比較(平均菌數lgN/克溼便)(x土s)tableseeoriginaldocumentpage14與中藥組比較'P〈0.05，''P<0.01。從表6中可看出，小鼠用大黃灌胃後，其腸道內雙歧桿菌和乳酸桿菌均低於正常組，而腸桿菌、腸球菌則高於正常組，說明用大黃造模後，脾虛洩瀉小鼠的腸道菌群發生失調，而灌服益元止瀉顆粒或媽咪愛後，雙歧桿菌和乳酸桿菌的數量都上升至iF.常組的水平。表明本發明藥物在止瀉的同時，還具有較好的調節腸道微生態的作用，其效果與媽咪愛相似。綜上本發明藥物治療腹瀉效果明顯，根據中醫藥治法治則治療小兒腹瀉療效顯著，每單位製劑中含人參以人參皂苷Rb,計為0.450.82mg，質量穩定可控，為臨床治療腹瀉提供了一種新的選擇。權利要求1、一種治療腹瀉的藥物組合物，其特徵在於它是含有下述重量配比的原料製備而成的藥劑人參45～55份、廣藿香230～270份、烏梅75～90份、山楂140～160份、石榴皮120～150份、炮姜75～90份、茯苓230～270份。2、根據權利要求1所述的治療腹瀉的藥物組合物，其特徵在於它是由下述重量配比的原料製備而成的藥劑人參4555份、廣藿香230270份、烏梅7590份、山楂140160份、石榴皮120150份、炮姜7590份、茯茶230270份。3、根據權利要求2所述的治療腹瀉的藥物組合物，其特徵在於它是由下述重量配比的原料製備而成的藥劑-人參50份、廣藿香250份、烏梅83份、山楂150份、石榴皮134份、炮姜83份、茯苓250份。4、根據權利要求13任一項所述的治療腹瀉的藥物組合物，其特徵在於它是含有以人參、廣藿香、烏梅、山楂、石榴皮、炮姜、茯苓原生藥材、炮製品或提取物為活性成分，加入藥學上可接受的輔料或輔助性成分製備而成的藥劑。5、根據權利要求4所述的治療腹瀉的藥物組合物，其特徵在於所述的藥劑是U服製劑。6、根據權利要求5所述的治療腹瀉的藥物組合物，其特徵在於所述的口服製劑是口服液、片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑或散劑。7、根據權利要求卜6任一項所述的治療腹瀉的藥物組合物，其特徵在於所述藥劑每單位製劑含人參以人參皂苷Rb,計為0.450.82rag。8、一種製備權利要求1所述的治療腹瀉的藥物組合物的方法，它包括如下歩驟a、人參4555份、廣藿香230270份、烏梅7590份、山楂140160份、石榴皮120150份、炮姜7590份、茯苓230270份；b、取廣藿香提取揮髮油、提取揮髮油後的廣藿香水溶液另器保存，廣藿香藥渣備用；c、人參參照流浸膏劑與流浸膏項下的滲漉法，用6065^w/w乙醇為溶媒，浸漬1224小時後滲漉，收集人參滲漉液，人參藥渣備用；d、取烏梅、山楂、石榴皮、炮姜、茯苓與步驟b所得廣藿香藥渣與步驟c所得的人參藥渣混合，加水煎煮，過濾得濾液與步驟b所得廣藿香水溶液合併，濃縮，加入9095%w/w乙醇沉澱濃縮液，使含醇量達6065Mw/w，靜置，取上清液與步驟C所得人參滲漉液合併，濃縮得液體A;e、取步驟d所得液體A，加入步驟b所得廣藿香揮髮油，加入藥學上可接受的輔料或輔助性成分製備而成的藥劑。9、根據權利要求8所述的製備方法，其特徵在於步驟c所述的乙醇濃度為60%w/w，浸漬時間為24小時；步驟d所述的沉澱濃縮液的乙醇濃度為95^w/w。10、權利要求1所述的治療腹瀉的藥物組合物在製備治療小兒腹瀉的藥物中的用途。全文摘要本發明涉及一種治療腹瀉的藥物組合物，它是含有下述重量配比的原料製備而成人參45～55份、廣藿香230～270份、烏梅75～90份、山楂140～160份、石榴皮120～150份、炮姜75～90份、茯苓230～270份，是以上述原料的原生藥材、炮製品或提取物為活性成分，加入藥學上可接受的輔料或輔助性成分製備而成的藥劑。製備方法簡單，產品藥效明確，穩定可控，為臨床治療腹瀉尤其是小兒腹瀉提供了一種新的選擇。文檔編號A61K9/10GK101099853SQ20061002133公開日2008年1月9日申請日期2006年7月6日優先權日2006年7月6日發明者周淑芳,李秀亮,瓊趙申請人:成都中醫藥大學