一種治療慢性心力衰竭的藥物組合物及其應用的製作方法
2023-07-15 02:34:21 1
一種治療慢性心力衰竭的藥物組合物及其應用的製作方法
【專利摘要】本發明公開了一種治療慢性心力衰竭的藥物組合物及其應用，該藥物組合物含有如下兩種活性成分：(1)N-甲基酪胺或其可藥用鹽；(2)任意一種血管緊張素轉換酶抑制劑。本發明的藥物組合物可協同升高左心室收縮壓，降低左心室舒張末壓，改善慢性心力衰竭大鼠的性功能，從而逆轉心衰患者的心肌肥厚症狀並發揮治療慢性心力衰竭的作用。
【專利說明】一種治療慢性心力衰竭的藥物組合物及其應用
【技術領域】
[0001]本發明屬於醫藥【技術領域】，具體而言，涉及一種治療慢性心力衰竭的藥物組合物及其應用。
【背景技術】
[0002]慢性心力衰竭(CHF)是一種複雜的臨床症狀群，為各種心臟疾病的終末階段，其發病率高，死亡率高。據統計，普通人群患病率約為1.0%~2.0%，65歲以上可達6%~10%。我國對35~74歲城鄉居民共15518人隨機抽樣調查的結果:心衰患病率為0.9%，按計算約有400萬心衰患者，其中男性為0.7%，女性為1.0%，女性高於男性。隨著人口的老齡化，其患病率呈上升趨勢。65歲以上患者，CHF是住院的最主要原因。為此，CHF的治療將是每位心血管醫生的重中之重。
[0003]血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)在臨床應用廣泛，自從20世紀70年代末第一個血管緊張素轉換酶抑制劑類藥物卡託普利(Captopril)問世以來，先後投入臨床應用的有10多個品種，包括依那普利(Enalapril)、福辛普利(Fosinopril)、賴諾普利(Lisinopril)、地拉普利(Delapril)、培哚普利(Perindopril)、群多普利(Trandolapril)、貝那普利(Benazepril)、佐芬普利(Zofenopril)、西拉普利(Cilazapril)、咪達普利(Imidapril)、喹那普利(Quinapril)、雷米普利(Ramipril)、螺普利(Spirapril)。現有資料表明，ACEI可作為高血壓、心力衰竭、伴左室肥厚的高血壓、高血壓腎病、糖尿病腎病的一線治療藥物。然而，大劑量給藥ACEI具有較多的副作用，比如服用卡託普利易出血皮疹、味覺障礙、血管性水腫，可逆的中性粒細胞減少、低血壓等副作用。
[0004]N-甲基酪胺(Synephrine ；Sp)是從芸香科植物酸橙(Citrus aurantium L.)的乾燥幼果中分離的有效單體。國外研究發現N-甲基酪胺除具有升壓、抗休克作用外，還具有提高新陳代謝、增加熱量消耗、提高能量水平、氧化脂肪、減肥等作用。
[0005]目前，在心力衰竭的治療方面，尚未有文獻報導以N-甲基酪胺或將N-甲基酪胺與血管緊張素轉換酶抑制劑聯用作為主要活性成分的藥物。
【發明內容】
[0006]鑑於血管緊張素轉換酶抑制劑在治療心血管疾病方面的毒副作用，本發明的目的之一是提供一種治療慢性心力衰竭的藥物組合物。該藥物組合物以兩種不同作用機制的活性成分進行低劑量聯用，既達到了治療慢性心力衰竭的的協同作用，同時有效降低了血管緊張素轉換酶抑制劑的毒副作用。
[0007]為了實現本發明的目的，發明人通過大量試驗研究和不懈探索，最終獲得了如下技術方案:
[0008]一種治療慢性心力衰竭的藥物組合物，所述的藥物組合物含有如下兩種活性成分:
[0009](I)N-甲基酪胺或其可藥用鹽；[0010](2)任意一種血管緊張素轉換酶抑制劑。
[0011]優選地，如上所述的治療慢性心力衰竭的藥物組合物，其中所述的N-甲基酪胺的可藥用鹽是其鹽酸鹽。
[0012]優選地，如上所述的治療慢性心力衰竭的藥物組合物，其中所述的血管緊張素轉換酶抑制劑包括卡託普利、依那普利、賴諾普利、培哚普利、福辛普利。
[0013]優選地，如上所述治療慢性心力衰竭的藥物組合物，其中所述的血管緊張素轉換酶抑制劑包括卡託普利。
[0014]進一步優選地，如上所述治療慢性心力衰竭的藥物組合物，其中所述的血管緊張素轉換酶抑制劑包括卡託普利，N-甲基酪胺鹽酸鹽與卡託普利的重量比為0.5-3: I。
[0015]再進一步優選地，如上所述治療慢性心力衰竭的藥物組合物，其中N-甲基酪胺鹽酸鹽與卡託普利的重量比為1.5: I。
[0016]本發明人經過大量長期的試驗研究，從14種已上市的血管緊張素轉換酶抑制劑中篩選出依那普利、卡託普利、賴諾普利、培哚普利、貝那普利、福辛普利，發現這五種普利類藥物與N-甲基酪胺聯合用藥具有顯著的協同作用。具體地，通過動物實驗研究發現，卡託普利聯用N-甲基酪胺能夠升高左心室收縮壓，降低左心室舒張末壓，改善慢性心力衰竭大鼠的性功能，從而證實了卡託普利聯用N-甲基酪胺具有逆轉心衰大鼠的心肌肥厚症狀、發揮治療慢性心力衰竭的作用。因此，本發明的目的之二是提供一種新的藥物組合物用於製備治療心臟病的藥物中的用途；即:N-甲基酪胺或其可藥用鹽與血管緊張素轉換酶抑制劑組成的組合物作為活性成分在製備治療慢性心力衰竭的藥物中的應用。
[0017]與現有技術相比，本發明涉及的藥物組合物具有如下優點和顯著的進步:
[0018](I)本發明最重要的優點是血管緊張素轉換酶抑制劑聯用N-甲基酪胺協同升高左心室收縮壓，降低左心室舒張末壓，改善慢性心力衰竭大鼠的性功能，從而逆轉心衰患者的心肌肥厚症狀並發揮治療慢性心力衰竭的作用。
[0019](2)由於在組成固定複方時，各單藥的劑量均有減少，因而藥物副作用的發生率降低；關於治療費用，由於所用藥物劑量比單獨使用時降低，且生產和包裝成本降低，因此，治療費用不僅不會增加，反而會有下降，使得治療的效益/費用比有明顯提高。因此患者的治療依從性大大增加，生活質量也就明顯改善。
【具體實施方式】
[0020]以下是本發明的具體實施例，對本發明的技術方案做進一步作描述，但是本發明的保護範圍並不限於這些實施例。凡是不背離本發明構思的改變或等同替代均包括在本發明的保護範圍之內。
[0021]實施例1卡託普利聯用N-甲基酪胺對腹主動脈縮窄動物模型的影響研究
[0022] 雄性SD大鼠75隻，體重200~220g，隨機選取15隻大鼠為假手術組(假手術組開腹後將手術絲線穿過腹主動脈，但不結紮腹主動脈)，剩餘80隻大鼠按如下方法進行腹主動脈縮窄動物模型的製備:備皮後大鼠用10%水合氯醛3mL/kg腹腔麻醉，劍突下腹正中切口，分層打開腹腔，在腎動脈分支以上鈍性游離腹主動脈，將7號注射器針頭平行置於腹主動脈上，用4號手術絲線將腹主動脈和針頭一同結紮，然後緩慢將針頭撤出，造成腹主動脈部分狹窄，關腹分層縫合。[0023]腹主動脈縮窄大鼠隨機分為模型對照組、卡託普利組、甲基酪胺組、聯合用藥組，每組各20隻。術後3d常規應用青黴素預防感染。各組大鼠在術後24h開始給藥，卡託普利組每日灌胃40mg/kg的卡託普利，甲基酪胺組每日灌胃30mg/kg的N-甲基酪胺鹽酸鹽，聯合用藥組每日灌胃20mg/kg的卡託普利及30mg/kg的N-甲基酪胺鹽酸鹽，模型對照組和假手術組每日灌胃等容積的純化水。各組大鼠均給藥10周。給藥結束後的第二日進行各血流動力學和心肌肥厚指數的指標檢測，檢測方法如下:
[0024]心肌肥厚指數測定:開胸迅速摘取心臟，剪去周圍大血管，在冰生理鹽水中洗淨血液，濾紙吸乾，稱取全心重量，沿房室交界處去除左右心房，再剪去右心室游離壁，保留左心室及室間隔，稱取左心室重量。分別計算全心質量指數和左心室質量指數。各組統計結果見表1。
[0025]血流動力學測定:麻醉後將大鼠固定於手術臺上，縱形切開頸部皮膚1.5-2cm，分離右側頸總動脈。結紮遠心端頸總動脈，用動脈夾夾住近心端頸總動脈。使頸總動脈充盈，將動脈剪一小口，插入Imm聚乙烯導管，導管內預先充滿肝素鹽水。利用RM6240B型系統測量大鼠左心室收縮壓、左心室舒張末壓。各組統計結果見表2。
[0026]表1各組心衰大鼠心臟質量指數比較(mg/g)
[0027]
【權利要求】
1.一種治療慢性心力衰竭的藥物組合物，其特徵在於:所述的藥物組合物含有如下兩種活性成分: (1)N-甲基酪胺或其可藥用鹽； (2)任意一種血管緊張素轉換酶抑制劑。
2.根據權利要求1所述的治療慢性心力衰竭的藥物組合物，其特徵在於:所述的N-甲基酪胺的可藥用鹽是其鹽酸鹽。
3.根據權利要求1所述的治療慢性心力衰竭的藥物組合物，其特徵在於:所述的血管緊張素轉換酶抑制劑包括卡託普利、依那普利、賴諾普利、培哚普利、福辛普利。
4.根據權利要求3所述治療慢性心力衰竭的藥物組合物，其特徵在於:所述的血管緊張素轉換酶抑制劑包括卡託普利。
5.根據權利要求2所述治療慢性心力衰竭的藥物組合物，其特徵在於:所述的血管緊張素轉換酶抑 製劑包括卡託普利，N-甲基酪胺鹽酸鹽與卡託普利的重量比為0.5-3:1。
6.根據權利要求5所述治療慢性心力衰竭的藥物組合物，其特徵在於:N-甲基酪胺鹽酸鹽與卡託普利的重量比為1.5:1。
7.N-甲基酪胺或其可藥用鹽與血管緊張素轉換酶抑制劑組成的組合物作為活性成分在製備治療慢性心力衰竭的藥物中的應用。
【文檔編號】A61P9/04GK104001175SQ201410219654
【公開日】2014年8月27日 申請日期:2014年5月23日 優先權日:2014年5月23日
【發明者】紀村傳, 周娜, 趙翠, 徐光紅 申請人:紀村傳