亞甲基富勒烯的異構體選擇性合成的製作方法
2023-07-28 21:07:32 2
相關申請
本申請是於2016年12月23日提交的共同未決申請序列號15/390111的部分繼續申請，後者是於2016年3月17日提交的專利申請序列號15/073335(現在為us專利9527797)部分繼續申請，兩者均命名為亞甲基富勒烯的異構體選擇性合成，其全部內容併入本文。
本發明涉及c70和更高級富勒烯的亞甲基加合物的特定異構體的合成。
背景技術：
亞甲基富勒烯例如苯基-c61-丁酸甲酯(pc61bm)和苯基-c71-丁酸甲酯(pc71bm)廣泛用作有機光伏器件(opv)和有機光電探測器(opd)中的電子受體材料(g.dennler等人，adv.mater.2009,21,1-16；f.he和l.yu，j.phys.chem.lett.2011,2,3102-3113；i.etxebarria等人，journalofphotonicsforenergy2015，5，057214)。
亞甲基富勒烯的合成最常見地基於通過重氮甲烷、重氮乙酸鹽、重氮醯胺或重氮酮的反應的[3+2]環加成(a.hirsch和m.brettreich，fullerenes：chemistryandreactions，2005，wiley-vch，isbn：3-527-60820-2，第119頁及以後頁)。此外，通過去質子化的α-滷代酯或酮親核加成進行的環丙烷化反應已經成功地使用(c.bergel，chem.ber.1993,126,1957-1959)。已經證明，不對稱取代的重氮烷加成得到兩種異構體，即在富勒烯籠上具有開放c-c鍵的[5,6]亞甲基橋輪烯和[6,6]亞甲基富勒烯(hummelen等人，j.org.chem.1995，60，532-538)。雖然首先形成亞甲基橋輪烯，當進行熱或光照射時，它們定量地轉化為後者，得到作為用於opv和opd應用的熱力學穩定的化合物的[6,6]亞甲基富勒烯(hummelen等人，j.org.chem。j.med.chem.1995,60,532-538)(kooistra等人，org.lett.2007,9,551-554)。當c70而不是c60為反應物時，達到更加複雜的程度。而c60僅含有一種類型的6-6鍵(兩個六元環之間的鍵)，c70具有四個，導致區域異構體的混合物。在多種(例如雙-和三-)加合物的情況下形成甚至更大數量的不同區域異構體。在富勒烯大於c60(例如c70、c76、c78和c84)的情況下富勒烯加合物中異構體的一般性討論可以在thilgen等人(angew.chem.int.ed.engl.1997,36,2268-2280)發現。wienk等人已經提供了苯基-c71-丁酸甲酯(pc71bm)的異構體的更具體的描述(angew.chem.int.ed.2003,42,3371-3375，us7,906,797b2，us8,481,996b2)。使用取代的重氮甲烷的[3+2]環加成(使用甲苯磺醯腙作為反應物)，使用1hnmr和13cnmr分析產物。得出結論，主要異構體(約85％)是通過1,3-二極性加成到最「極性」雙鍵(c(8)-c(25)鍵)形成的α-型化合物，產生手性對映體混合物。兩種次要異構體(約15％的組合比例)也被鑑定為非手性立體異構體「類型」加成物(addend)，其中加成物連接到c(9)-c(10)雙鍵(第二個最「極性」＝c70骨架中的c鍵，在c(8)-c(25)鍵之後)。為了簡化，在本文中，將不區分α-異構體的對映異構體，其統稱為「α-異構體」或「α-pc71bm」。類似地，兩種非手性異構體不單獨尋址，它們統稱為「β-異構體」或「β-pc71bm」。已經發現這些異構體的色譜分離是極具挑戰性的，並且不存在可行的製備溶液。
已經研究了從相應的鋶鹽與c70原位產生的半穩定化的硫葉立德的反應。這種合成方法最初由ito等人(synlett.2013,24，1988-1992；jp2014-034519a)報導，其通過在苄基位置溴化5-苯基戊酸甲酯，然後用二甲硫醚親核取代溴化物製備二甲基(5-甲氧基-5-氧代-1-苯基戊基)鋶四氟硼酸鹽。在優化與c60的反應得到[6,6]-苯基-c61-丁酸甲酯(pc61bm)而沒有初始形成[5,6]異構體之後，用c70在鄰二氯苯(odcb)中進行反應。如由wienk等人以常規取代的重氮烷烴加成方法中那樣，獲得具有45％分離產率的[6,6]pc71bm，並且產物由具有相似組分比例(例如α:β85:15)的相同異構體組成(angew.chem.int.ed.2003,42,3371-3375，us7,906,797b2，us8,481,996b2)，例如85:15。
雖然c70與二甲基(5-甲氧基-5-氧代-1-苯基戊基)鋶鹽的反應產生異構體混合物，但二甲基鋶葉立德與c70的反應產生具有區域選擇性的c70chcor型亞甲基富勒烯(wang等人，j.org.chem.1996,61,5198-5199)。在其他情況下，使用5-苯基戊酸甲酯的甲基-、異丙基-取代的鋶葉立德導致α-pc71bm的富集至95％(基於1hnmr光譜)(jp2014-034519a)。
沒有建立取代的鋶葉立德的結構和區域選擇性程度的系統相關性。
技術實現要素：
通過二烷基鋶鹽(i)與c70的反應實現α-苯基-c71丁酸酯(α-pc71br3)的區域選擇性合成。用於苯基-c71-丁酸酯(pc71br3)的異構體選擇性合成的二烷基-(5-烷氧基-5-氧代-1-苯基戊基)鋶鹽(i)包括：
其中r1和r2獨立地為-cr4r5r6；
其中r4、r5和r6獨立地選自h或c1-c12烷基；其中對於r1和r2任一個來說，r4、r5和r6中不超過一個可以是h；
其中r3選自h、任選取代的c1-c12脂肪族基團，其中一個或更多個碳單元，包括末端碳在內，任選和獨立地被以下代替：-o-、-s-、羰基(-co-)、-cf2-、噻吩基、苯基、吡啶基或-nra-；任選取代的c3-c12環脂族基團，其中一個或多個碳單元任選和獨立地被以下代替：-o-、-s-、羰基(-co-)、-cf2-或nra取代；或任選取代的芳基。其中ra獨立地選自h、任選取代的c1-c6脂族基、任選取代的c3-c6環脂族基團或任選取代的苯基；
其中x是選自如下的陰離子：br-、i-、cl-、f-、bf4-、pf6-、sbf6-、asf6-、oso2ch3-、oso2cf3-、oso2c4f9-、oso2och3-、ococh3-、ococf3-、oso2(c6h4)ch3-、oso2(c6h4)cf3-、n(so2cf3)2-、oso2ch2ch2ch2ch2so2o-、oh-、i3-、n(cn)2-、7,7-二甲基-2-氧代雙環[2.2.1]庚烷-1-甲烷磺酸基、b(c6h5)4-或oso2oh-。
在一個或多個實施方案中，所述α-苯基-c71丁酸烷基酯(α-pc71br3)是[6,6]α-苯基-c71丁酸烷基酯(α-pc71br3)。
在一個或多個實施方案中，r1和r2之一為異丙基。在一個或多個實施方案中，r1和r2均為異丙基。
在一個或多個實施方案中，r1和r2之一為仲丙基。在一個或多個實施方案中，r1和r2均為仲丁基。
在一個或多個實施方案中，r1為異丙基和r2為仲丁基。
在一個或多個實施方案中，r3選自h和c1-c12烷基。
在一個或多個實施方案中，r3選自支化或線性c1-c6烷基。
在一個或多個實施方案中，r3選自支化或線性c6烷基。
在一個或多個實施方案中，其中r3為正己基。
在一個或多個實施方案中，一個或多個碳單元，包括末端碳，任選和獨立地被-o-代替。
在一個或多個實施方案中，r3為二醇基(glycolyl)，包括乙二醇基和丙二醇基。
在一個或多個實施方案中，r3為其末端oh基團任選地被烷基或烷氧基代替並優選含有2至100個重複單元的聚二醇基，包括聚乙二醇基和聚丙二醇基，例如可為平均分子量為例如200、300、400、600、1500、6000g/摩爾的市售產品。
在一個或多個實施方案中，x為bf4-。
在一個或多個實施方案中，所述反應提供大於97％的α-異構體選擇性。
在一個或多個實施方案中，所述反應提供大於97.5％的α-異構體選擇性。
在一個或多個實施方案中，所述反應提供大於98％的α-異構體選擇性。
在一個或多個實施方案中，所述反應包括在鹼的存在下使富勒烯c70和四氟硼酸二烷基鋶反應。
在一個或多個實施方案中，鹼包括有機鹼。
在一個或多個實施方案中，鹼包括1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)。
另一方面，提供了包含大於97％或大於98％的α-異構體的[6,6]-苯基c71丁酸酯(c71-pcbr3)，其中r3選自h、任選取代的c1-c12脂肪族基團，其中一個或更多個碳單元包括末端碳在內，任選和獨立地被-o-、-s-、羰基(-co-)、-cf2-、噻吩基、苯基、吡啶基或-nra-；任選取代的c3-c12環脂族基團，其中一個或多個碳單元任選和獨立地被-o-、-s-、羰基(-co-)、-cf2-或nra取代；或任選取代的芳基。不需要合成後增強異構體。
另一方面，提供了包含大於99％的α-異構體的[6,6]-苯基c71丁酸酯(c71-pcbr3)，其中r3選自h、任選取代的c1-c12脂肪族基團，其中一個或更多個碳單元，包括末端碳在內，任選和獨立地被以下代替：-o-、-s-、羰基(-co-)、-cf2-、噻吩基、苯基、吡啶基或-nra-；任選取代的c3-c12環脂族基團，其中一個或多個碳單元任選和獨立地被以下代替：-o-、-s-、羰基(-co-)、-cf2-或nra；或任選取代的芳基。不需要合成後增強異構體。
在一個或多個實施方案中，[6,6]-苯基c71丁酸烷基衍生物是[6,6]-苯基c71丁酸甲酯(本文稱為pc71bm)。
在一個或多個實施方案中，所述反應提供大於95％的α-異構體。
在一個或多個實施方案中，pc71bm的區域選擇性合成通過四氟硼酸二烷基鋶鹽(ia)與c70的反應實現。
其中r1和r2獨立地為-cr4r5r6；
r4、r5和r6獨立地選自h或c1-c12烷基；
其中對於r1和r2任一個來說，r4、r5和r6中不超過一個可以是h。
在一個或多個實施方案中，所述反應提供包含大於95％的α-異構體的[6,6]-苯基c71丁酸烷基酯(pc71br3)，特別地[6,6]-苯基c71丁酸烷基衍生物為[6,6]-苯基c71丁酸烷基甲酯(pc71bm)。
在一個或多個實施方案中，提供包含大於97％的α-異構體的[6,6]-苯基c71丁酸烷基酯(pc71br3)，特別地[6,6]-苯基c71丁酸烷基衍生物為[6,6]-苯基c71丁酸烷基甲酯(pc71bm)。
在一個或多個實施方案中，提供包含大於98％的α-異構體的[6,6]-苯基c71丁酸烷基酯(pc71br3)，特別地[6,6]-苯基c71丁酸烷基衍生物為[6,6]-苯基c71丁酸烷基甲酯(pc71bm)。
在一個或多個實施方案中，提供包含大於99％的α-異構體的[6,6]-苯基c71丁酸烷基酯(pc71br3)，特別地[6,6]-苯基c71丁酸烷基衍生物為[6,6]-苯基c71丁酸烷基甲酯(pc71bm)。
在一個或多個實施方案中，提供包含大於99.5％的α-異構體的[6,6]-苯基c71丁酸烷基酯(pc71br3)，特別地[6,6]-苯基c71丁酸烷基衍生物為[6,6]-苯基c71丁酸烷基甲酯(pc71bm)。
在一個或多個實施方案中，提供包含大於99.9％的α-異構體的[6,6]-苯基c71丁酸烷基酯(pc71br3)，特別地[6,6]-苯基c71丁酸烷基衍生物為[6,6]-苯基c71丁酸烷基甲酯(pc71bm)。
在一個或多個實施方案中，提供包含97-99.9％的α-異構體的[6,6]-苯基c71丁酸烷基酯(pc71br3)，特別地[6,6]-苯基c71丁酸烷基衍生物為[6,6]-苯基c71丁酸烷基甲酯(pc71bm)。
在一個或多個實施方案中，提供包含98-99.5％的α-異構體的[6,6]-苯基c71丁酸烷基酯(pc71br3)，特別地[6,6]-苯基c71丁酸烷基衍生物為[6,6]-苯基c71丁酸烷基甲酯(pc71bm)。
在一個或多個實施方案中，提供包含97-99％的α-異構體的[6,6]-苯基c71丁酸烷基酯(pc71br3)，特別地[6,6]-苯基c71丁酸烷基衍生物為[6,6]-苯基c71丁酸烷基甲酯(pc71bm)。高α-異構體含量通過異構體選擇性合成實現，而不通過分離或除去β-異構體而增強。
本文所用的術語「脂肪族」包括術語烷基、烯基、炔基，其每一種如下所示被任選取代。
本文所用的「烷基」是指含有1-12(例如1-8、1-6或1-4)個碳原子的飽和脂族烴基。在其它實施方案中，「烷基」是線性、環狀或支化的、飽和或不飽和的烴。烷基可以是直鏈或支化的。烷基的實例包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正庚基或2-乙基己基。烷基可以被一個或多個取代基取代(即，任選取代)，所述取代基例如滷素、磷酸基、環脂族基[例如環烷基或環烯基]、雜環脂族基[例如雜環烷基或雜環烯基]、芳基、雜芳基、烷氧基、芳基、雜芳基、醯基[例如(脂族基)羰基、(環脂族基)羰基或(雜環脂族基)羰基]、硝基、氰基、醯胺基[例如(環烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(雜環烷基)羰基氨基、(雜環烷基烷基)羰基氨基、雜芳基羰基氨基、雜芳烷基羰基氨基烷基氨基羰基、環烷基氨基羰基、雜環烷基氨基羰基、芳基氨基羰基或雜芳基氨基羰基]、氨基[例如脂族基氨基、環脂族氨基或雜環脂族氨基]、磺醯基[例如脂族基-so2]、亞磺醯基、硫烷基、磺基、脲、硫脲、氨磺醯基、磺醯胺、氧代、羧基、氨基甲醯基、環脂族基氧基、雜環脂族基氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳基烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基或羥基。非限制性地，取代的烷基的一些實例包括羧基烷基(例如hooc烷基、烷氧基羰基烷基和烷基羰基氧基烷基)、氰基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、醯基烷基、芳烷基、(烷氧基芳基)烷基、(磺醯基氨基)烷基(例如(烷基-so2-烷基)、氨基烷基、醯氨基烷基、(環脂族基)烷基或滷代烷基。
本文所用的「烯基」是指含有2-12(例如2-12、2-6或2-4)個碳原子和至少一個雙鍵的脂族烴基。象烷基一樣，烯基可以是直鏈或支化的。烯基的實例包括但不限於烯丙基、異戊二烯基、2-丁烯基和2-己烯基。烯基可以被一個或多個取代基任選地取代，所述取代基例如滷素、磷酸基、環脂族基[例如環烷基或環烯基]、雜環脂族基[例如雜環烷基或雜環烯基]、芳基、雜芳基、烷氧基、芳醯基、雜芳醯基、醯基[例如(脂族基)羰基、(環脂族基)羰基或(雜環脂族基)羰基]、硝基、氰基、醯胺基[例如(環烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(雜環烷基)羰基氨基、(雜環烷基烷基)羰基氨基、雜芳基羰基氨基、雜芳烷基羰基氨基烷基氨基羰基、環烷基氨基羰基、雜環烷基氨基羰基、芳基氨基羰基或雜芳基氨基羰基]、氨基[例如脂族基氨基、環脂族基氨基、雜環脂族基氨基或脂族基磺醯基氨基]、磺醯基[例如烷基-so2、環脂族基-so2或芳基-so2]、亞磺醯基、硫烷基、磺基、脲、硫脲、氨磺醯基、磺醯胺、氧代、羧基、氨基甲醯基、環脂族基氧基、雜環脂族基氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基或羥基。
本文所用的「炔基」是指含有2-12(例如2-12、2-6或2-4)個碳原子和至少一個三鍵的脂族烴基。炔基可以是直鏈或支化的。炔基的實例包括但不限於炔丙基和丁炔基。炔基可以任選被一個或多個取代基取代，例如芳醯基、雜芳醯基、烷氧基、環烷氧基、雜環烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、硝基、羧基、氰基、滷素、羥基、磺基、巰基、硫烷基[例如，脂族基硫基或環脂族基硫基]、亞磺醯基[例如，脂族基亞磺醯基或環脂族基亞磺醯基]、磺醯基[脂族基-so2、脂族基氨基-so2或環脂族基-so2]、醯氨基[例如氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、環烷基氨基羰基、雜環烷基氨基羰基、環烷基羰基氨基、芳基氨基羰基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(雜環烷基)羰基氨基、(環烷基烷基)羰基氨基、雜芳烷基羰基氨基、雜芳基羰基氨基或雜芳基氨基羰基]、脲、硫脲、氨磺醯基、磺醯胺、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、環脂族基、雜環脂族基、芳基、雜芳基、醯基[例如(環脂族基)羰基或(雜環脂族基)羰基]、氨基[例如脂族基氨基]、磺氧基(sulfoxy)、氧代、羧基、氨基甲醯基、(環脂族基)氧基、(雜環脂族基)氧基或(雜芳基)烷氧基。
本文所用的「環脂族基」基團包括「環烷基」基團和「環烯基」基團，其各自如下所示被任選取代。
本文所用的「環烷基」是指3-10(例如5-10)個碳原子的飽和碳環單環或雙環(稠合或橋接)環。環烷基的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、金剛烷基、降冰片基、枯基(cubyl)、八氫茚基、十氫萘基、雙環[3.2.1]辛基、雙環[2.2.2]]辛基、雙環[3.3.1]壬基、雙環[3.3.2.]癸基、雙環[2.2.2]辛基、金剛烷基或((氨基羰基)環烷基)環烷基。
本文所用的「環烯基」是指具有一個或多個雙鍵的3-12(例如4-8)個碳原子的非芳族碳環。環烯基的實例包括環戊烯基、1,4-環己二烯基、環庚烯基、環辛烯基、六氫茚基、八氫萘基、環己烯基、環戊烯基、雙環[2.2.2]辛烯基或雙環[3.3.1]壬烯基。
環烷基或環烯基可以任選被一個或多個取代基取代，所述取代基例如磷、脂族基[例如，烷基、烯基或炔基]、環脂族基、(環脂族基)脂族基、雜環脂族基、(環脂族基)脂族基、芳基、雜芳基、(環脂族基)氧基、(雜芳脂族基)氧基、芳氧基、雜芳氧基、(芳脂族基)氧基、(雜芳脂族基)氧基、芳基、雜芳基、氨基、醯胺基[(脂族基)羰基氨基、(環脂族基)羰基氨基、((環脂族基)脂族基)羰基氨基、(芳基)羰基氨基、(芳脂族基)羰基氨基、(雜環脂族基)羰基氨基、((雜環脂族基)脂族基)羰基氨基、(雜芳基)羰基氨基或(雜芳脂族基)羰基氨基]、硝基、羧基[例如hooc、烷氧基羰基或烷基羰氧基]、醯基[例如(環脂族基)羰基、(環脂族基)脂族基)羰基、(芳脂族基)羰基、(雜環脂族基)羰基、((雜環脂族基)脂族基)羰基或(雜芳脂族基)羰基、氰基、滷素、羥基、巰基、磺醯基[例如烷基-so2和芳基-so2、亞磺醯基[例如烷基-s(o)]、硫烷基[例如烷基-s]、磺氧基、脲、硫脲、氨磺醯基、磺醯胺、氧代或氨基甲醯基。
本文所用的單獨使用或作為較大部分如在「芳烷基」、「芳烷氧基」或「芳氧基烷基」的一部分使用的「芳基」是指c6-c12單環(例如苯基)；雙環(例如茚基、萘基、四氫萘基、四氫茚基)；和三環(例如，芴基、四氫芴基或四氫蒽基、蒽基)環系統，其中單環系統是芳族的或者雙環或三環系統中的至少一個環是芳族的。雙環和三環基團包括苯並稠合的2-3元碳環。例如，苯並稠合基團包括與兩個或更多個c4-c8碳環部分稠合的苯基。芳基任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基包括脂族基[例如，烷基、烯基或炔基]；環脂族基；(環脂族)脂族基；雜環脂族基；(雜環脂族基)脂族基；芳基；雜芳基；烷氧基；(環脂族基)氧基；(雜環脂族基)氧基；芳氧基；雜芳氧基；(芳脂族基)氧基；(雜芳脂族基)氧基；芳醯基；雜芳醯基；氨基；氧代(在苯並稠合的雙環或三環芳基的非芳族碳環上)；硝基；羧基；醯氨基；醯基[例如，(脂族基)羰基；(環脂族基)羰基；((環脂族基)脂族基)羰基；(芳脂族基)羰基；(雜環脂族基)羰基；((雜環脂族)脂族基)羰基；或(雜芳脂族基)羰基；磺醯基[例如脂族基-so2或氨基-so2；亞磺醯基[例如脂族基-s(o)或環脂族基-s(o)]；硫烷基[例如，脂族基-s]；氰基；滷素；羥基；巰基；磺氧基；脲；硫脲；氨磺醯基；磺醯胺；或氨基甲醯基。或者，芳基可以是未取代的。
本領域人員會明了，說明書範圍內允許的，一個原子或基團被另一個置換要考慮化合價差異，並且可通過調節(例如添加或去除)質子實現化合價差異的適應。
附圖說明
參考以下附圖描述本發明，這些附圖僅出於說明的目的而給出，並且不旨在限制本發明。
圖1是α-pc71bm在氘化氯仿中的濃縮樣品(30mg/ml)的1hnmr，顯示全譜(上部)和框(下部)中曲線區域的放大圖，例證了存在α-pc71bm(3.65ppm)和β-pc71bm雜質(3.72ppm和3.48ppm)。考慮到α-pc71bm甲基單峰(3.89ppm和3.40ppm，表示13c的自然出現)的衛星信號，α-pc71bm的豐度在這裡測量為98.1％(3.65ppm+3.89ppm+3.40ppm)。
圖2是使用一系列前體製備的pc71bm樣品的分析hplc色譜圖，其中前導肩為β-pc71bm，主要信號為α-pc71bm(cosmosilbuckyprep材料用作固定相(來自nacalaitesque；芘基丙基鍵合的二氧化矽)，並且使用甲苯作為流動相，流速為1ml/min)。
圖3是根據本發明的一個或多個實施方案混合的pc71bc6(使用常規甲苯磺醯腙方法)(上曲線)和α-pc71bc6(使用鋶試劑)(下曲線)的1hnmr譜。
圖4是根據本發明的一個或多個實施方案混合的pc71bc6(使用常規甲苯磺醯腙方法)(上曲線400)和α-pc71bc6(使用鋶試劑)(下曲線410)的分析hplc色譜法重疊。前導肩為β-pc71bc6，主要信號為α-pc71bc6(cosmosilbuckyprep材料用作固定相(來自nacalaitesque；芘基丙基鍵合的二氧化矽)，並且使用甲苯作為流動相，流速為1ml/min)。
圖5是根據本發明的一個或多個實施方案圖3的在4.2-3.8ppm的混合的pc71bc6(使用常規甲苯磺醯腙方法)(上曲線)和α-pc71bc6(使用鋶試劑)(下曲線)之間的1hnmr譜放大圖。
具體實施方式
二烷基-(5-烷氧基-5-氧代-1-苯基戊基)鋶鹽i用於苯基-c71-丁酸酯(pc71br3)的異構體選擇性合成。
其中r1和r2獨立地為-cr4r5r6；
r4、r5和r6獨立地選自h或c1-c12烷基；
其中對於r1和r2任一個來說，r4、r5和r6中不超過一個可以是h。
其中r3獨立地選自h、任選取代的支化或直連的c1-c12脂肪族基團，其中一個或更多個碳單元，包括末端碳在內，任選和獨立地以下代替：被-o-、-s-、羰基(-co-)、-cf2-、噻吩基、苯基、吡啶基或-nra-；任選取代的c3-c12環脂族基團，其中一個或多個碳單元任選和獨立地被以下代替：-o-、-s-、羰基(-co-)、-cf2-或nra；或任選取代的芳基代替。
其中ra獨立地選自h、任選取代的c1-c6脂族基、任選取代的c3-c6環脂族基團或任選取代的苯基；和
其中x是選自如下的陰離子：br-、i-、cl-、f-、bf4-、pf6-、sbf6-、asf6-、oso2ch3-、oso2cf3-、oso2c4f9-、oso2och3-、ococh3-、ococf3-、oso2(c6h4)ch3-、oso2(c6h4)cf3-、n(so2cf3)2-、oso2ch2ch2ch2ch2so2o-、oh-、i3-、n(cn)2-、7,7-二甲基-2-氧代雙環[2.2.1]庚烷-1-甲烷磺酸基、b(c6h5)4-或oso2oh-。
在一個或多個實施方案中，r3可以是c1-c12的烷基酯，而r1和r2獨立地為-cr4r5r6，其中r4、r5和r6獨立地選自h或c1-c12烷基。對於r1和r2任一個來說，r4、r5和r6中不超過一個可以是h。在一個實施方案中，r1和r2可以獨立地選自異丙基(r4＝r5＝me，和r6＝h)、仲丁基(r4＝me、r5＝et和r6＝h)、叔丁基(r4＝r5＝r6＝me)、異戊基(r4＝r5＝me和r6＝et)、戊-3-基(r4＝r5＝et和r6＝h)、己-2-基(r4＝me、r5＝bu和r6＝h)、己-3-基(r4＝et、r5＝pr和r6＝h)、2-甲基戊-2-基(r4＝r5＝me和r6＝pr)、3-甲基戊-3-基(r4＝r5＝et和r6＝me)和2,3-二甲基丁-2-基(r4＝r5＝me和r6＝i-pr)，其中me為甲基，et為乙基和pr為丙基。在一個特定實施方案中，r1和r2均為異丙基。在一個特定實施方案中，r1為異丙基和r2為仲丁基。在一個特定實施方案中，r1和r2均為仲丁基。
在一個特定實施方案中，r3是甲基。
在一個或多個實施方案中，二烷基-(5-烷氧基-5-氧代-1-苯基戊基)可以是化合物ia。
其中r1和r2獨立地為-cr4r5r6；
r4、r5和r6獨立地選自h或c1-c12烷基；
其中對於r1和r2任一個來說，r4、r5和r6中不超過一個可以是h。
在一個示例性實施方案中，r1和r2可以獨立地選自異丙基(r4＝r5＝me，和r6＝h)、仲丁基(r4＝me、r5＝et和r6＝h)、叔丁基(r4＝r5＝r6＝me)、異戊基(r4＝r5＝me和r6＝et)、戊-3-基(r4＝r5＝et和r6＝h)、己-2-基(r4＝me、r5＝bu和r6＝h)、己-3-基(r4＝et、r5＝pr和r6＝h)、2-甲基戊-2-基(r4＝r5＝me和r6＝pr)、3-甲基戊-3-基(r4＝r5＝et和r6＝me)和2,3-二甲基丁-2-基(r4＝r5＝me和r6＝i-pr)。在一個或多個實施方案中，二烷基-(5-烷氧基-5-氧代-1-苯基戊基)可以是化合物ia。
其中r1和r2為異丙基。
在一個或多個實施方案中，r1和r2為異丙基，是優選基團。異丙基已經被確定為提供α-pc71br3產物的增強的異構體富集的取代基。使用化合物ia可以對一系列r3基團獲得增強的α-pc71br3。
在一個或多個實施方案中，選擇r3以在α-pc71br3產物中賦予所需的性質。例如，選擇r3用於具有增強的光活性性質例如改進的電子接受性或供給性質的α-pc71br3產物。在這樣的實施方案中，可以使用短鏈烷基。在一個或多個實施方案中，其中r3獨立地選自h和c1-c12脂族基。在一個或多個實施方案中，其中r3獨立地選自h和c1-c12烷基。在一個或多個實施方案中，其中r3為c1-c6烷基。在一個或多個實施方案中，其中r3為c6烷基。
在其它實例中，可以選擇r3以改善產物α-pc71br3的溶解性並調整產物α-pc71br3以改善在選擇的溶劑中的溶解性。因此，當需要改善在芳族溶劑中的溶解性時，r3可以是任選取代的烷基(特別是c6和更高)。
在其它實施方案中，當期望改善在極性溶劑中的溶解性時，r3可以是其中極性取代基插入r3骨架或作為取代基的脂族或環脂族基團。
在一個或多個實施方案中，r3是任選取代的支化或直鏈c1-c12脂族基，其中一個或多個碳單元，包括末端碳，任選和獨立地被-o-、-s-、羰基(-co-)、噻吩基、吡啶基或-nra-替代。
在一個或多個實施方案中，r3是任選取代的支化或直鏈c1-c12烷基，其中一個或多個ch2單元，包括末端碳，任選和獨立地被-o-、-s-、羰基(-co-)、噻吩基、吡啶基或-nra-替代。
在一個或多個實施方案中，r3是任選取代的支化或直鏈c1-c12烷基，其中一個或多個ch2單元，包括末端碳，被-o-替代。
在一個或多個實施方案中，為了改善在水和其它極性溶劑(例如醇，包括但不限於甲醇、乙醇、正丙醇和異丙醇)中的溶解性，r3是其末端oh基團任選地被烷基或烷氧基替代的聚二醇基。聚二醇基包括但不限於含有2至100個(優選2至12個)單體單元的聚乙二醇基和聚丙二醇基。
已經開發了選擇性靶向α-pc71br3(其中r3如上所述)並且特別是α-pc71bm(其中m是甲基)的合成途徑。在一個或多個實施方案中，c70與式i和ia的鋶鹽的反應提供了α-pc71br3(其中r3如上所述)並且特別是α-pc71bm具有選擇性大於95％、97％或更高，98％或更高，99％或更高，99.5％或更高和高達99.9％。在一個或多個實施方案中，c70與式i和ia的鋶鹽的反應提供了α-pc71br3(其中r3如上所述)並且特別是α-pc71bm具有由上述任何值限定的選擇性。
進行了二-烷基-(5-甲氧基-5-氧代-1-苯基戊基)鋶四硼酸鹽與c70的反應的系統研究。基於分析hplc，使用具有cosmosilbuckyprep材料作為固定相(來自nacalaitesque；芘基丙基鍵合的二氧化矽)和甲苯作為流動相的柱，評估不同異構體的豐度。對於選擇的實驗，異構體分布也通過純化的最終產物的峰積分1hnmr測定。
在二-烷基-(5-甲氧基-5-氧代-1-苯基戊基)鋶四氟硼酸鹽中烷基r1和r2的性質與α-pc71bm與β-pc71bm相比的相對豐度的相關性被發現是違反直覺的。例如，α與β之比從異丙基甲基變為異丙基乙基取代時減少，而α與β之比從異丙基乙基變為二異丙基取代時增加。不囿於任何具體操作模式，提出在r1和r2的α-碳位置存在烷基取代增加了反應的α-異構體選擇性。
合成二-烷基-(5-甲氧基-5-氧代-1-苯基戊基)鋶四氟硼酸鹽，首先從溴化5-苯基戊酸甲酯開始，然後在四氟硼酸銀的存在下用相應的二烷基硫醚親核取代溴化物(synlett.2013,24,1988-1992)。下面針對不同的實施例描述詳細的實驗程序。
已經證明了用於合成二烷基-(5-烷氧基-5-氧代-1-苯基戊基)鋶四氟硼酸鹽的兩種不同的一般方案(方案1和方案2)，如下所示。此外，可以使用其它抗衡離子，例如三氟甲烷磺酸根(三氟甲磺酸根，cf3so3-)。還可以設想使用可以成為或不會成為離子的不同離去基團。
方案1
"lg"＝離去基團。"ion"＝抗衡離子。"lg"可或不可變成"ion"。"ion"可或不可衍生自另外的試劑。在方案1中，離去基團被二烷基硫醚親核取代提供所需的鋶鹽。
方案2
"lg"＝離去基團。"ion"＝抗衡離子。"lg1"可以與"lg2"相同。"lg1"可以與"ion"相同。"lg2"可或不可成為"ion"。"ion"可以或不會衍生自另外的試劑。在方案2中，離去基團被烷基硫醇親核取代以提供硫醚，然後與烷基化試劑(和任選的其它試劑)反應，得到所需的鋶鹽。
方案1(lg)和2(lg1和lg2)中的離去基團可以選自-br、-i、-cl、-f、-bf4、-pf6、-sbf6、-asf6、-oso2ch3、-oso2cf3、-oso2c4f9、-oso2och3、-ococh3、-ococf3、-oso2(c6h4)ch3、-oso2(c6h4)cf3、-n(so2cf3)2、-oso2ch2ch2ch2ch2so2o-、-oh、-i3、-n(cn)2、7,7-二甲基-2-氧代雙環[2.2.1]庚烷-1-甲烷磺酸基、-b(c6h5)4和-oso2oh。抗衡離子(-ion)可以與離去基團中的一個相同，除了其帶有負電荷。
用作反應物的二烷基-(5-甲氧基-5-氧代-1-苯基戊基)鋶四氟硼酸鹽以及它們的合成產率一起在表1中給出。與其它反應不同，甲基，十二烷基官能化如在jp2014-034519a中所述在兩個連續步驟中進行，從用s-c12h25取代溴開始。
表1.二烷基-(5-甲氧基-5-氧代-1-苯基戊基)鋶四氟硼酸鹽的合成
二烷基-(5-烷氧基-5-氧代-1-苯基戊基)鋶鹽與c70反應以提供苯基-c71-丁酸烷基酯(pc71br3)的後續反應示於方案3中。
方案3
二烷基-(5-烷氧基-5-氧代-1-苯基戊基)鋶鹽與c70反應得到苯基-c71-丁酸烷基酯(pc71br3)；"ion"＝抗衡離子。
在一個或多個實施方案中，所述反應在鹼存在下在室溫下(或在略高的至多約40-50℃的溫度下)進行，所述鹼例如dbu(1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯)、dbn(1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯)、dabco(1,4-二氮雜雙環(2.2.2)辛烷)、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、dmap(二甲基氨基吡啶)、三甲胺、三乙胺、hunig鹼(n,n-二異丙基乙胺)、dma(二甲基苯胺)、tmp(2,2,6,6-四甲基哌啶)、pmp(1,2,2,6,6-五甲基哌啶)、硼氫化鈉、氫化鋁鋰、氫化鈉、甲醇鈉、甲醇鋰、甲醇鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鋰、叔丁醇鉀、正丁基鋰、叔丁基鋰、叔丁基氯化鎂、叔丁基氯化鎂和lihmds(六甲基二矽疊氮化鋰)。
在一個或多個實施方案中，反應在芳族溶劑中進行，例如在鄰二氯苯(odcb)中進行。在每個實施例中使用表1所示的不同二烷基鋶鹽製備的[6,6]-苯基c71丁酸甲酯的hplc色譜圖顯示在圖2中。此外，從基於由hummelen等人(j.org.chem.1995,60,532-538)和wienk等人(angew.chem.int.ed.2003,42,3371-3375，us7,906,797b2，us8,481,996b2)描述的甲苯磺醯腙(取代的重氮烷烴)的反應但是使用光照射將亞甲基橋輪烯異構化為亞甲基富勒烯(kooistra等人，org.lett.2007,9，551-554)的目前建立的最佳合成所產生的產物混合物的色譜圖，作為曲線600被納入。
評估以下實施例1c、2b、3b、4b和5b(分別為曲線100、200、300、400和500)的結果，可以確定，二烷基-(5-甲氧基-5-氧代-1-苯基戊基)鋶四氟硼酸鹽中烷基的性質對α-pc71bm相對於β-pc71bm的豐度有影響。常規的甲苯磺醯腙途徑(曲線600)產生約85:15的預期的α比β之比，類似於使用二甲基取代的鋶鹽獲得的那些(ito等人，synlett.2013,24，1988-1992；jp2014-034519a)。令人驚訝的是，當兩個甲基被更大體積的十二烷基替代時，所得α-pc71bm和β-pc71bm的比例(曲線500)基本上不受影響。基於立體論，人們將期望十二烷基提高選擇性以產生更多的α-pc71bm和更少的β-pc71bm。類似地違反直覺的是，儘管比二甲基鋶鹽前體體積更大，然而從甲基十二烷基鋶鹽獲得的產物(曲線100)實際上給出較低的選擇性(更多的β-pc71bm)。研究被至少一個異丙基取代取代的鋶鹽，從圖2中可以看出，當二烷基鋶鹽用於製備c71pcbm時，β-pc71bm的相對量沿著異丙基乙基>異丙基甲基>二異丙基的趨向而減少。因此，雖然所觀察到的從異丙基乙基鋶鹽至異丙基甲基鋶鹽的相對豐度的變化會表明降低的空間體積增強了選擇性，但是當使用二異丙基鋶鹽(具有更大的空間體積)製備c70pcbr3化合物時，令人驚訝地改善了選擇性。
雖然通過hplc評估α與β之比的相對演變可以被認為是準確的，但是絕對值的測定更困難，特別是由於歸屬於α-和β-pc71bm的峰的不完全分離。在確定存在的β-pc71bm的上限的努力中，進行另外的分析hplc，其使用buckyprep固定相，但是使用4:1的環己烷:甲苯進行洗脫，以提高實施例3b的產物的解析度。峰積分顯示β-pc71bm為1.2％。為了進一步提高我們的純度評估的置信水平，對實施例3b的產物進行使用更高濃度的分析的pc71bm(30mg/ml，在cdcl3中)的1hnmr。得到的1nmr光譜在圖1中給出。圖1顯示α-pc71bm(3.65ppm)在氘化氯仿中的濃縮樣品(30mg/ml)的1nmr譜。首先顯示全光譜，隨後是框中所示區域的較大圖像。使用wienk等人描述的方法(angew.chem.int.ed.2003,42,3371-3375)，即，表示甲氧基(3.48ppm，3.65ppm和3.72ppm，如wienk等人報導的)的三個信號的積分顯示了對於代表β-pc71bm的信號的面積≤1.9％。然而，基線在不同點(例如～3.55ppm和～3.33ppm)的積分顯示，α-pc71bm甲基單峰的3.65ppm信號附近的噪聲可能人為地增加測量的β-pc71bm的豐度。因此，我們將1.9％作為β-pc70bm豐度的上限，但實際值可以更小。
1hnmr峰的積分由wienk等人報導(angew.chem.int.ed.2003,42,3371-3375)，顯示在甲苯磺醯腙方法的情況下大約85％的α-pc71bm的豐度，而使用相同的1hnmr分析，c70與異丙基甲基取代的鋶鹽反應得到95.0％的α-pc71bm。最後，在使用實施例3b中所述的條件使二異丙基-(5-甲氧基-5-氧代-1-苯基戊基)鋶四氟硼酸鹽與c70反應之後，可以藉助於同樣的分析方法鑑定小於或等於1.9％的β-pc71bm，即大於98％的α-異構體。
實施例6a-6d證實，根據一個或多個實施方案，可以以大於97％的豐度製備其中r3大於甲基的α-pc71br3。
本文提供的實施例證明用r1和r2(r1，r2：相同或不同)取代的鋶鹽允許異構體選擇性的[70]pcbr3形成，其中r1和r2獨立地為-cr4r5r6，其中r4、r5和r6獨立地選自h或c1-c12烷基，並且其中對於r1和r2中的任一個，r4、r5和r6中不超過一個可以是h。
參考以下實施例描述本發明，這些實施例僅出於說明的目的而給出，並且不旨在限制本發明。
實施例1a：5-十二烷基硫基-5-苯基戊酸甲酯
向乾淨、乾燥的250ml圓底燒瓶中加入攪拌棒和5.41g(16.6mmol，3當量)碳酸銫。將圓底燒瓶密封並用惰性氣體和真空吹掃三次。通過注射器將無水乙腈(27.7ml)加入到燒瓶中。將溶液冷卻至0℃，使其平衡15分鐘，並通過注射器小心加入1-十二烷硫醇(3.975ml，3.36g，16.6mmol，3當量)。此後不久，在0℃仍然反應下將溴化物(1.5g，5.53mmol，1當量)在5.5ml無水乙腈中的溶液(通過注射泵在30分鐘內)滴加。一旦加入完成並再過15分鐘，使反應物溫熱至室溫5小時。然後過濾反應物，並向濾液中加入277ml乙酸乙酯。有機相在分液漏鬥中用鹽水洗滌3次，用硫酸鎂乾燥，過濾，通過旋轉蒸發除去溶劑，得到粗產物。使用9:1己烷:乙酸乙酯作為洗脫劑進行矽膠色譜，分離1.52g產物(油，然後固化，70％產率)。1hnmr(500mhz,cdcl3(設定到7.26ppm))δ7.35-7.15(m,5h),3.74(t,j＝12.5hz,1h),3.64(s,3h),2.35-1.1(m,28h),0.88(t,j＝11.0hz,3h)。
實施例1b：甲基十二烷基-(5-甲氧基-5-氧代-1-苯基戊基)鋶四氟硼酸鹽(2)
向乾淨、乾燥的50ml圓底燒瓶中加入攪拌棒和0.886g(5.99mmol，1.5當量)三甲基氧鎓四氟硼酸鹽。將圓底燒瓶密封並用惰性氣體和真空吹掃三次。加入無水二氯甲烷(6ml)，將混合物冷卻至0℃。向第二個圓底燒瓶中加入硫醚原料。也將該燒瓶密封並用惰性氣體和真空吹掃三次。通過注射器將無水二氯甲烷(10ml)加入到第二個燒瓶中，溶解硫醚原料，並將溶液回收到同一個注射器中。然後通過注射泵將含有硫醚原料的溶液在0℃下經30分鐘滴加到含有三甲基氧鎓四氟硼酸鹽的燒瓶中。一旦加入完成，加上另外的15分鐘，將反應物溫熱至室溫4.5小時。加入二氯甲烷並將反應用水萃取兩次。將dcm層用硫酸鎂乾燥，過濾，並通過旋轉蒸發除去溶劑，得到1.805g(94.8％產率)產物。1hnmr(500mhz,cdcl3(設定到7.26ppm))δ7.55-7.4(m,5h),4.97(t,j＝13.0hz,1h),3.64(s,1.5h),3.63(s,1.5h),3.43(t,j＝13.0hz,1h),3.26-3.14(m,0.5h),3.04(s,1.5h),2.87-2.74(m,0.5h),2.56(s,1.5h),2.43-1.05(m,26h),0.87(t,j＝11.3hz,3h)。
實施例1c：[6,6]-苯基c71丁酸甲酯
向乾淨、乾燥的250ml圓底燒瓶中加入攪拌棒、59.3mg(0.120mmol，1當量)的如jp2014-034519a中所述合成的鋶鹽1和100.8mg(0.120mmol，1當量)的c70。將圓底燒瓶密封並用惰性氣體和真空吹掃三次。通過注射器加入84mlodcb(1,2-二氯苯)無水溶劑。將反應冷卻至0℃並使其平衡15分鐘。在0℃下在5分鐘內經由注射器在4ml無水odcb中加入dbu(1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯，0.0179ml，0.120mmol，當量)。將反應緩慢溫熱攪拌過夜至室溫。基於分析hplc，使用具有cosmosilbuckyprep材料作為固定相(來自nacalaitesque；芘基丙基鍵合的二氧化矽)和甲苯作為流動相的柱，在定性上測定α-pc71bm的豐度為<85％。
實施例2a：甲基異丙基-(5-甲氧基-5-氧代-1-苯基戊基)鋶四氟硼酸鹽(2)
向乾淨、乾燥的50ml圓底燒瓶中加入攪拌棒和1g(3.69mmol，1當量)溴化物。將圓底燒瓶密封並用惰性氣體和真空吹掃三次。通過注射器向燒瓶中順序加入二氯甲烷(4ml)和甲基異丙基硫醚(0.998g，1.2ml，11.1mmol，3當量)。將反應冷卻至0℃並使其平衡15分鐘。加入四氟硼酸銀(718mg，3.69mmol，1當量)，將反應攪拌4小時，同時緩慢升溫至室溫。在此期間，反應保持在黑暗中。加入二氯甲烷並將反應用水萃取兩次。將dcm層用硫酸鎂乾燥，過濾，並通過旋轉蒸發除去溶劑。將粗產物吸收在乙酸乙酯中，並加載到小柱上，然後用大量乙酸乙酯衝洗以除去雜質。然後用丙酮洗脫產物。通過旋轉蒸發除去丙酮並加入少量dcm以沉澱已經用丙酮通過的矽膠。過濾dcm以除去矽膠，並再次將溶液旋轉蒸發至幹。獲得500mg產物(37％產率)。1hnmr(500mhz,cdcl3(設定到7.26ppm))δ7.55-7.4(m,5h),4.92(t,j＝13.0hz,0.5h),4.82(t,j＝13.0hz,0.5h),3.94(七重峰,j＝11.3hz,0.5h),3.63(s,1.5h),3.62(s,1.5h),3.31(七重峰,j＝11.5hz,0.5h),3.01(s,1.5h),3.47(s,1.5h),2.45-2.1(m,4h),1.75-1.4(m,2h),1.65(d,j＝11.5hz,1.5h),1.57(d,j＝11.5hz,1.5h),1.40(d,j＝11.5hz,1.5h),1.28(d,j＝11.5hz,1.5h)。
實施例2b：[6,6]-苯基c71丁酸甲酯
向乾淨、乾燥的250ml圓底燒瓶中加入攪拌棒、44.2mg(0.120mmol，1當量)的如jp2014-034519a中所述合成的鋶鹽2和100.8mg(0.120mmol，1當量)的c70。將圓底燒瓶密封並用惰性氣體和真空吹掃三次。通過注射器加入84mlodcb(1,2-二氯苯)無水溶劑。將反應冷卻至0℃並使其平衡15分鐘。在0℃下在5分鐘內經由注射器在4ml無水odcb中加入dbu(1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯，0.0179ml，0.120mmol，當量)。將反應緩慢溫熱攪拌過夜至室溫。將反應混合物旋轉蒸發至小體積的odcb，並進行色譜法(矽膠，odcb洗脫c70，然後用甲苯收集pc71bm)。將pc71bm溶液濃縮至小體積。然後將pc71bm在甲醇中沉澱並通過過濾分離，得到60mg物質(48％粗產率)。基於nmr分析，測定α-pc71bm(所示的所需產物)的豐度為95.0％。1hnmr(500mhz,cdcl3(設定到7.26ppm))δ7.95-7.40(m,5h),3.75(β,s,0.08h),3.68(α,s,2.85h),3.51(β,s,0.07h),2.53-2.40(m,4h),2.27-2.02(m,6h)。基於分析hplc，使用具有cosmosilbuckyprep材料作為固定相(來自nacalaitesque；芘基丙基鍵合的二氧化矽)和甲苯作為流動相的柱，該豐度得到了定性證實。
實施例3a：二異丙基-(5-甲氧基-5-氧代-1-苯基戊基)鋶四氟硼酸鹽(3)
向乾淨、乾燥的50ml圓底燒瓶中加入攪拌棒和1g(3.69mmol，1當量)溴化物。將圓底燒瓶密封並用惰性氣體和真空吹掃三次。通過注射器向燒瓶中順序加入二氯甲烷(4ml)和二異丙基硫醚(1.31g，1.61ml，11.1mmol，3當量)。將反應冷卻至0℃並使其平衡15分鐘。加入四氟硼酸銀(718mg，3.69mmol，1當量)，將反應攪拌4小時，同時緩慢升溫至室溫。在此期間，反應保持在黑暗中。加入二氯甲烷並將反應用水萃取兩次。將dcm層用硫酸鎂乾燥，過濾，並通過旋轉蒸發除去溶劑。將粗產物吸收在乙酸乙酯中，並加載到小柱上，然後用大量乙酸乙酯衝洗以除去雜質。然後用丙酮洗脫產物。通過旋轉蒸發除去丙酮並加入少量dcm以沉澱已經用丙酮通過的矽膠。過濾dcm以除去矽膠，並再次將溶液旋轉蒸發至幹。獲得500mg產物(34％產率)。1hnmr(500mhz,cdcl3(設定到7.26ppm))δ7.6-7.3(m,5h),5.37(dd,j＝5.5hz,j＝17.0hz,0.1h),4.94(t,j＝12.8hz,0.9h),4.12(七重峰,j＝11.5hz,0.9h),3.64(s,3h),3.14(七重峰,j＝11.5hz,0.9h),2.99(七重峰,j＝11.1hz,0.2h),2.8-1.0(m,6h),1.76(d,j＝11.5hz,3h),1.70(d,j＝11.5hz,3h),1.43(d,j＝11.5hz,3h),1.24(d,j＝11.5hz,3h)。
實施例3b：[6,6]-苯基c71丁酸甲酯
向乾淨、乾燥的500ml圓底燒瓶中加入攪拌棒和955mg(1.136mmol，1當量)c70。將圓底燒瓶密封並用惰性氣體和真空吹掃三次。通過套管加入220mlodcb(1,2-二氯苯)無水溶劑。將鋶鹽(3)(450mg，1.136mmol，1當量)加入到20ml無水odcb中，並通過注射器加入到反應中。將反應冷卻至0℃並使其平衡30分鐘。在0℃下在10分鐘內經由注射器在20ml無水odcb中滴加dbu(1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯，0.170ml，1.136mmol，1當量)。將反應緩慢溫熱至室溫，攪拌3天。將反應混合物旋轉蒸發至小體積的odcb，並進行色譜法(矽膠，odcb用於洗脫c70，然後用增加甲苯與odcb比例以收集pc71bm)。將pc71bm溶液濃縮至乾冰溶解在小體積甲苯中。然後對pc71bm溶液進行高壓鈉燈照射，以將少量的[5,6]加合物轉化為[6,6]加合物。然後通過製備型中壓液相色譜法，使用具有cosmosilpbb材料作為固定相(來自nacalaitesque；五溴苄基鍵合的二氧化矽)和甲苯作為流動相的柱，除去少量pc61bm雜質。然後通過製備型中壓液相色譜法，使用具有cosmosilbuckyprep材料作為固定相(來自nacalaitesque；芘基丙基鍵合的二氧化矽)和甲苯作為流動相的柱，進一步純化收集的材料。合併含有純產物的級分。將溶液濃縮至小體積。然後將pc71bm在甲醇中沉澱並通過過濾分離，得到250mg物質(21％產率)。將樣品在70℃和減壓下在烘箱中放置過夜以除去殘留的溶劑。基於nmr分析，僅獲得α-pc71bm(所示的所需產物)。1hnmr(500mhz,cdcl3(設定到7.26ppm))δ7.95-7.40(m,5h),3.68(α,s,3.00h),2.53-2.40(m,4h),2.27-2.02(m,6h)。β-pc71bm沒有被1hnmr檢測到,也沒有被分析hplc使用具有cosmosilbuckyprep材料作為固定相(來自nacalaitesque；芘基丙基鍵合的二氧化矽)和甲苯作為流動相的柱檢測到。
實施例4a：乙基異丙基-(5-甲氧基-5-氧代-1-苯基戊基)鋶四氟硼酸鹽(4)
溴化物。將圓底燒瓶密封並用惰性氣體和真空吹掃三次。通過注射器向燒瓶中加入二氯甲烷(2ml)和異丙基乙基硫醚(576.5mg，0.698ml，5.53mmol，3當量)。將反應冷卻至0℃並使其平衡40分鐘。加入四氟硼酸銀(359mg，1.84mmol，1當量)，將反應攪拌過夜，同時緩慢升溫至室溫。在此期間，反應保持在黑暗中。加入二氯甲烷並將反應用水萃取兩次。將dcm層用硫酸鎂乾燥，過濾，並通過旋轉蒸發除去溶劑。將粗產物吸收在乙酸乙酯中，並在冷凍器中放置過夜。然後將其裝載到小柱上，用大量乙酸乙酯衝洗以除去雜質。然後用丙酮洗脫產物。通過旋轉蒸發除去丙酮並加入少量dcm以沉澱已經用丙酮通過的矽膠。過濾dcm以除去矽膠，並再次將溶液旋轉蒸發至幹。獲得286mg產物(6)(41％產率)。1hnmr(500mhz,cdcl3(設定到7.26ppm))δ7.6-7.4(m,5h),4.99(t,j＝12.9hz,0.5h),4.86(t,j＝12.9hz,0.5h),4.08(七重峰,j＝11.5hz,0.65h),3.7-3.4(m,3.65h),3.31(五重峰,j＝11.3hz,0.5h),3.18(六重峰,j＝12.0hz,0.6h),2.98(六重峰,j＝12.0hz,0.6h),2.5-2.1(m,4.5h),1.8-1.2(m,9h),1.01(t,j＝12.5hz,1.5h)。
實施例4b：[6,6]-苯基c71丁酸甲酯
向乾淨、乾燥的50ml圓底燒瓶中加入攪拌棒、45.5mg(0.119mmol，1當量)鋶鹽(6)和100mg(0.119mmol，1當量)的c70。將圓底燒瓶密封並用惰性氣體和真空吹掃三次。通過注射器加入9mlodcb(1,2-二氯苯)無水溶劑。將反應冷卻至0℃並使其平衡15分鐘。在0℃下在5分鐘內經由注射器在1ml無水odcb中加入dbu(1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯，0.0178ml，0.119mmol，當量)。將反應緩慢溫熱攪拌過夜至室溫。α-pc71bm(所示的所需產物)的這一豐度定性地大於由雙十二烷基前體獲得的豐度，但令人驚奇地小於從甲基異丙基前體獲得的豐度。通過分析hplc，使用具有cosmosilbuckyprep材料作為固定相(來自nacalaitesque；芘基丙基鍵合的二氧化矽)和甲苯作為流動相的柱，確定了α-異構體豐度。
實施例5a：雙十二烷基-(5-甲氧基-5-氧代-1-苯基戊基)鋶四氟硼酸鹽(5)
向乾淨、乾燥的50ml圓底燒瓶中加入攪拌棒和0.5g(1.84mmol，1當量)溴化物。將圓底燒瓶密封並用惰性氣體和真空吹掃三次。通過注射器將溶解在二氯甲烷(2ml)中的固體異丙基乙基硫醚(2.05g，5.53mmol，3當量)加入到燒瓶中。將反應冷卻至0℃並使其平衡40分鐘。觀察到反應混合物凍結。加入四氟硼酸銀(359mg，1.84mmol，1當量)，將反應攪拌過夜，同時升溫至室溫。在此期間，反應保持在黑暗中。加入二氯甲烷並將反應用水萃取兩次。將dcm層用硫酸鎂乾燥，過濾，並通過旋轉蒸發除去溶劑。將粗產物吸收在乙酸乙酯中，並在冷凍器中放置過夜。使用二氧化矽tlc來調節用於進一步分離的條件與其它鋶鹽實施例。通過蒸發除去乙酸乙酯，並將產物混合物在7:3比例的環己烷和乙酸乙酯中再溶解。將該溶液裝載到小柱上，用大量的7:3比例的環己烷:乙酸乙酯衝洗以除去雜質。然後用乙酸乙酯洗脫產物。通過旋轉蒸發除去乙酸乙酯，得到884mg所需產物(7)(74％產率)。1hnmr(500mhz,cdcl3(設定到7.26ppm))δ7.6-7.4(m,5h),5.07(t,j＝13.0hz,1h),3.63(s,3h),3.52(八重峰,j＝12.5hz,2h),3.20(五重峰,j＝9.3hz,1h),2.92(五重峰,j＝9.3,hz,1h),2.4-1.0(m,46h),0.88(t,j＝11.5hz,6h)。
實施例5b：[6,6]-苯基c71丁酸甲酯
向乾淨、乾燥的50ml圓底燒瓶中加入攪拌棒、77.2mg(0.119mmol，1當量)鋶鹽(7)和100mg(0.119mmol，1當量)的c70。將圓底燒瓶密封並用惰性氣體和真空吹掃三次。通過注射器加入9mlodcb(1,2-二氯苯)無水溶劑。將反應冷卻至0℃並使其平衡15分鐘。在0℃下在5分鐘內經由注射器在1ml無水odcb中加入dbu(1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯，0.0178ml，0.119mmol，當量)。將反應緩慢溫熱攪拌過夜至室溫。α-pc71bm(示出的所需產物)的這種豐度在定性上類似於從更傳統的甲苯磺醯腙前體(～85％)獲得的產物混合物。通過分析hplc，使用具有cosmosilbuckyprep材料作為固定相(來自nacalaitesque；芘基丙基鍵合的二氧化矽)和甲苯作為流動相的柱，確定了α-異構體豐度。
實施例6a：5-苯基戊酸己酯
將油浴預熱至40℃。向乾淨、乾燥的2l圓底燒瓶中加入攪拌棒、0.84l去離子水、35.2ml(280mmol，2當量)己醇、4.32mldbsa(4-十二烷基苯磺酸異構體混合物，14mmol，0.1當量)和25g(140mmol，1當量)苯基戊酸。將混合物在40℃下攪拌3天。將反應冷卻，用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，並用乙酸乙酯萃取3x。將合併的乙酸乙酯層用硫酸鎂乾燥，過濾，並通過旋轉蒸發除去溶劑。通過在65℃和高真空下旋轉蒸發從產物中除去過量的己醇。為了除去dbsa，將剩餘的油用環己烷和乙酸乙酯以19:1比例的混合物稀釋，並使用19:1比例的環己烷和乙酸乙酯的混合物作為洗脫液，通過矽膠塞。收集產物帶並濃縮至恆重，得到32.05g(87.1％產率)產物，為近無色油狀物。1hnmr(300mhz,cdcl3(設定到7.26ppm))δ7.31-7.13(m,5h),4.05(t,j＝6.7hz,2h),2.63(t,j＝7.1hz,2h),2.32(t,j＝7.9hz,2h),1.74-1.53(m,6h),1.40-1.21(m,6h),0.89(t,j＝6.7hz,3h)。
實施例6b：5-苯基-5-溴戊酸己酯
將油浴預熱至85℃。向乾淨、乾燥的1l圓底燒瓶中加入攪拌棒、32.05g原料(122mmol，1當量)、23.91gnbs(134mmol，1.1當量)和87.5mg過氧化苯甲醯(0.361mmol，0.003當量)。將燒瓶裝配有冷凝器、密封、用惰性氣體和真空泵抽空3x，並通過套管加入無水環己烷(329ml)。將混合物攪拌並回流兩夜。將反應冷卻，過濾，用環己烷衝洗，並旋轉蒸發至恆重，得到定量產率的淺橙色油狀產物。1hnmr(300mhz,cdcl3(設定到7.26ppm))δ7.42-7.23(m,5h),4.95(t,j＝7.5hz,1h),4.05(t,j＝6.8hz,2h),2.38-2.09(m,4h),1.93-1.52(m,4h),1.40-1.19(m,6h),0.88(t,j＝6.7hz,3h)。
實施例6c：二異丙基-(5-己氧基-5-氧代-1-苯基戊基)鋶四氟硼酸鹽(3)
向乾淨、乾燥的50ml圓底燒瓶中加入攪拌棒和2g(5.86mmol，1當量)溴化的原料。將圓底燒瓶密封並用惰性氣體和真空吹掃三次。通過注射器向燒瓶中順序加入無水乙腈(6.36ml)和二異丙基硫醚(2.08g，2.55ml，17.6mmol，3當量)。將反應冷卻至0℃並使其平衡15分鐘。加入四氟硼酸銀(10141g，5.86mmol，1當量)，將反應攪拌過夜，同時升溫至室溫(加入後除去浴液)。反應保持在黑暗中。將粗反應混合物過濾並用乙腈衝洗以除去固體銀副產物。通過旋轉蒸發將濾液濃縮成油狀物。將粗產物吸收於環己烷和乙酸乙酯(7:3比例)的混合物中，並裝載到二氧化矽塞上。用大量的環己烷和乙酸乙酯(9:1比例)的混合物衝洗柱塞，然後用100％乙酸乙酯，隨後用丙酮衝洗。極性較小的雜質通過極性較小的洗脫液除去。在乙酸乙酯和丙酮級分中發現所需產物。通過旋轉蒸發除去合併的溶劑並加入少量dcm以沉澱已經用丙酮通過的矽膠。過濾dcm以除去矽膠，並再次將溶液旋轉蒸發至幹。獲得1.287g產物(47.1％產率)。1hnmr(300mhz,cdcl3(設定到7.26ppm))δ7.55-7.20(m,5h),5.37(dd,j＝3.4hz,j＝9.4hz,0.15h),4.88(dd,j＝5.6hz,j＝9.8hz,0.85h),4.20-3.95(m,2.85h),3.41(七重峰,j＝6.9hz,0.85h),3.22(七重峰,j＝6.5hz,0.3h),2.4-2.1(m,4h),1.75(d,j＝6.8hz,3h),1.7-1.2(m,10h),1.69(d,j＝6.9hz,3h),1.43(d,j＝7.0hz,3h),1.21(d,j＝6.93hz,3h),0.87(t,j＝6.7hz,3h)。
實施例6d：[6,6]-苯基c71丁酸己酯
向清潔、乾燥的100ml圓底燒瓶中加入攪拌棒、通過移液管加入的0.6g鋶鹽(1.286mmol，1當量)、1.08gc70(1.286mmol，1當量)和54.1ml試劑級odcb(1,2-二氯苯)。將圓底燒瓶密封並用惰性氣體和真空吹掃三次。在45分鐘內滴加dbu(1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯，0.192ml，1.286mmol，1當量)。將反應在室溫下攪拌過夜。將反應混合物旋轉蒸發至～25ml的odcb，並進行色譜法(矽膠，odcb用於洗脫c70，然後用增加甲苯與odcb比例以收集pc71bc6)。將pc71bc6溶液濃縮至幹並溶解在小體積甲苯(～100ml)中。然後使pc71bc6溶液在室溫下(除了由照射引起的任何微小加熱以外)進行高壓鈉燈照射10分鐘以將少量的[5,6]加合物轉化為[6,6]加合物。
再次通過旋轉蒸發除去溶劑，並用40ml甲苯代替。然後通過製備型中壓液相色譜法，使用具有cosmosilbuckyprep材料作為固定相(來自nacalaitesque；芘基丙基鍵合的二氧化矽)和甲苯作為流動相的柱，在一次注射中進一步純化材料。收集含有純產物的級分。將溶液濃縮至小體積。然後pc71bc6在甲醇中沉澱並通過過濾分離。將樣品在70℃和真空下在烘箱中放置過夜以除去殘留的溶劑。基於圖3和5所示的hplc和nmr分析，獲得α-pc71bc6(所示的所需產物)(323mg，23％產率)。1hnmr(300mhz,cdcl3(設定到7.26ppm))δ8.00-7.30(m,5h),4.06(α,t,j＝6.8hz,2h),2.55-2.35(m,6h),2.30-1.95(m,2h),1.70-1.50(m,2h),1.40-1.15(m,6h),0.89(t,j＝6.8hz,3h)。如在圖4中可以看到的，與常規甲苯磺醯基腙方法相比，在hplc色譜中發生了反映β-pc71bc6的肩非常顯著的減少。由於β-pc71bc6的低濃度和色譜圖的有限解析度，不能通過hplc進行定量相對豐度所必需的有意義的積分。圖3和5中所示的1nmr數據也證明了β-pc71bc6豐度的急劇下降。雖然這些光譜是在不適合定量評價的濃度下獲得的，但是30mg/ml的另外的nmr分析確實證實β-pc71bc6的豐度低於3.0％。
實施例7a：二仲丁基-(5-甲氧基-5-氧代-1-苯基戊基)鋶四氟硼酸鹽
向乾淨、乾燥的50ml圓底燒瓶中加入攪拌棒和2g(7.38mmol，1當量)溴化的原料。將圓底燒瓶密封並用惰性氣體和真空吹掃三次。通過注射器向燒瓶中順序加入無水乙腈(8ml)和二仲丁基硫醚(3.24g，3.86ml，22.1mmol，3當量)。將反應冷卻至0℃並使其平衡15分鐘。加入四氟硼酸銀(1.44g，7.40mmol，1當量)，將反應在黑暗中攪拌過夜，同時升溫至室溫(加入後除去浴液)。使用鋁箔將反應保持在黑暗中。將粗反應混合物過濾並用乙腈衝洗以除去固體銀副產物。通過旋轉蒸發將濾液濃縮成油狀物。將粗產物吸收於環己烷和乙酸乙酯(9:1比例)的混合物中，經超聲處理並裝載到二氧化矽塞上。粗產物不完全可溶於9:1環己烷和乙酸乙酯中。相反觀察到兩相，一種溶劑和一種粘性油。將兩相同時加載到二氧化矽上。用大量的環己烷和乙酸乙酯(9:1比例)的混合物衝洗柱塞，然後用100％乙酸乙酯，隨後用丙酮衝洗。加入乙酸乙酯後，首先用乙酸乙酯衝洗所有玻璃器皿，以移動剩餘的油殘餘物並將其沉積在二氧化矽上。極性較小的雜質通過極性較小的洗脫液除去。在乙酸乙酯和丙酮級分中發現所需產物。通過旋轉蒸發除去合併的溶劑並加入少量dcm以沉澱已經用丙酮通過的矽膠。過濾dcm以除去矽膠，並再次將溶液旋轉蒸發至幹。獲得1.782g產物(57％產率)。1hnmr(300mhz,cdcl3(設定到7.26ppm))δ7.55-7.20(m,5h),5.45-4.80(m,1h),3.9-0.7(m,27h)。
實施例7b：[6,6]-苯基c71丁酸甲酯
向清潔、乾燥的100ml圓底燒瓶中加入攪拌棒、通過移液管加入的0.545g鋶鹽(1.285mmol，1當量)、1.08gc70(1.285mmol，1當量)和54.1ml試劑級odcb(1,2-二氯苯)。將圓底燒瓶密封並用惰性氣體和真空吹掃三次。在45分鐘內滴加dbu(1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯，0.192ml，1.287mmol，1當量)。將反應在室溫下攪拌兩夜。將反應混合物旋轉蒸發至～25ml的odcb，並進行色譜法(矽膠，odcb用於洗脫c70，然後用odcb與甲苯3:1比例洗脫pc71bm)。將pc71bm溶液濃縮至幹並溶解在小體積甲苯(～50ml)中。然後使pc71bm溶液在室溫下(除了由照射引起的任何微小加熱以外)進行高壓鈉燈照射10分鐘以將少量的[5,6]加合物轉化為[6,6]加合物。再次通過旋轉蒸發至25ml甲苯除去溶劑。然後通過製備型中壓液相色譜法，使用具有cosmosilbuckyprep材料作為固定相(來自nacalaitesque；芘基丙基鍵合的二氧化矽)和甲苯作為流動相的柱，在一次注射中進一步純化材料。收集含有純產物的級分。將溶液濃縮至小體積。然後pc71bm在甲醇中沉澱並通過過濾分離。將樣品在70℃和真空下在烘箱中放置過夜以除去殘留的溶劑。基於hplc(cosmosilbuckyprep材料作為固定相和甲苯作為流動相)和nmr分析獲得-pc71bm(所示的所需產物)(116mg，8.8％產率，99.96％純度)。通過分析hplc(用cosmosilbuckyprep材料作為固定相和4:1比例的環己烷/甲苯作為流動相)，測得β-異構體的豐度為2.95％並通過nmr測得為2.96％(以30mg/ml的濃度)。1hnmr(300mhz,cdcl3(設定到7.26ppm))δ7.95-7.40(m,5h),3.68(alpha,s,3.00h),2.53-2.40(m,4h),2.27-2.02(m,6h)。
除非本文中另有定義、使用或表徵，否則在本文中使用的術語(包括技術和科學術語)應被解釋為具有與它們在相關領域的上下文中接受的含義一致的含義，並且不應被解釋為理想化或過度正式的意義，除非本文中明確地定義。
儘管這裡可以使用術語第一、第二、第三等來描述各種元件，但是這些元件不受這些術語的限制。這些術語僅用於將一個元件與另一個元件區分開。因此，在不脫離示例性實施方案的教導的情況下，下面討論的第一元件可以被稱為第二元件。為描述容易，在本文中可以使用空間相對術語，諸如「上方」、「下方」、「左」、「右」、「前面」、「後面」等來描述一個元件與另一元件的關係，如圖所示。應當理解，空間相對術語以及所示的構造旨在包括除了本文描述的和附圖中描述的取向之外的使用或操作中的裝置的不同取向。例如，如果圖中的裝置翻轉，則被描述為在其他元件或特徵「下方」或「下面」的元件將被定向為在其他元件或特徵「上方」。因此，示例性術語「上方」可以包括上面和下面的取向。該裝置可以另外定向(例如，旋轉90度或在其他取向)，並且在此使用的空間相對描述詞被相應地解釋。此外，在本公開中，當元件被稱為在另一元件「上」、與另一元件「連接」、「耦合」、「接觸」等時，它可以直接在另一元件上、連接到另一元件、耦合到另一元件或與另一元件接觸，或者可以存在中間元件，除非另有說明。
本文使用的術語目的僅僅是用於描述特定實施方案的目的，和不是對示例性實施方案限制性的。如本文所使用的，除非上下文另有說明，否則單數形式，例如「一個」旨在也包括複數形式。
應當理解，雖然為了解釋的目的示出和描述了特定的步驟序列，但是該序列可以在某些方面變化，或者可以組合這些步驟，同時仍然獲得期望的配置。另外，對所公開的實施方案和所要求保護的本發明的修改是可能的，並且在本公開的發明的範圍內。
因此，本領域技術人員將理解，本公開所基於的概念可以容易地用作設計用於實現所公開主題的若干目的的其它結構、方法和系統的基礎。因此，重要的是，權利要求書被認為包括這樣的等同構造，只要它們不背離所公開的主題的精神和範圍。
雖然已經在前述示例性實施方案中描述和示出了所公開的主題，但是應當理解，本公開僅僅是通過示例的方式做出的，並且可以進行所公開的主題的實現細節的許多變化，而不偏離所公開主題的精神和範圍，其僅由所附權利要求書限制。