用於防止動脈粥樣硬化和高脂血症的多草藥製劑的製作方法

2023-07-29 19:37:51 1

專利名稱：用於防止動脈粥樣硬化和高脂血症的多草藥製劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及用於防止動脈粥樣硬化和高脂血症的新多草藥製劑。
背景技術：
動脈粥樣硬化是引起較低年齡死亡的主要問題之一。它是一個炎症和細胞增殖的活性過程。當正常血管功能衰退時它就開始發生。基本上，冠狀動脈都會出現阻塞，這將導致心臟疾病發作。這種阻塞可歸因於脂類沉積，傷口形成或因斑塊爆裂引起的脂類從內皮壁突然釋放。動脈內膜層中緩慢和逐漸的脂肪沉積被稱為脂肪性損害或斑塊。慢慢地，這些脂肪性損害變為組織纖維化，而鈣在其中沉積。它最初是可逆性過程，但纖維化後就成為不可逆。實際上，脂肪在血管中的沉積是伴隨年齡增長的自然過程，但在部分個體中，其形成速率非常高，並因此引起冠狀動脈疾病的病理狀態。
這種沉積有數種原因。然而，基本原因被認為是體內的脂類代謝缺陷。高膽固醇食譜或高水平的體內內源性膽固醇合成是動脈粥樣硬化的基本原因。當然，也有幾種快速致病的(precipitating)病理因素，例如壓力、吸菸、糖尿病、高血壓、衰老、男性性因素、引起高同型半胱氨酸的家族病史、高血清脂蛋白-a和巨細胞病毒或衣原體的感染。更多自由基的產生引起LDL的快速氧化，接著，氧化後的LDL被巨噬細胞過量攝入引起泡沫細胞的形成，這是基本的病理過程。
現有技術由於此疾病是多因素性的，因此有幾種方法去控制動脈粥樣硬化。第一和最重要的是，減少體內的脂類負載，或增加HDL的含量，或減少自由基和氧化後的LDL的負載量，或清除泡沫細胞和脂肪性損害。存在兩個主要步驟，(a)防止脂肪性斑塊的形成；(b)已形成的斑塊的衰退。現在，有兩種主要方法控制動脈粥樣硬化(1)創傷性技術和(2)非創傷性技術。在非創傷性技術組中，最突出的方法是減少血液脂類，特別是膽固醇和甘油三酯。在這一方法中，主要途徑是通過阻斷HMG-Co合酶而抑制內源性的膽固醇合成。已知的藥物是不同種類的抑制素。在這一方式中，存在從組織到血液的反方向的膽固醇轉運，這使得LDL和VLDL減少。幾種醫用植物產品也可滿足促血清脂質減少的要求，例如穆庫爾沒藥(Commiphora mukul)，三木果(Termenaliaarjuna)，菖蒲(Acorus calamus)等。實際上，印度藥草治療的文獻公開了這類植物的名稱，但並沒有對這些植物進行大量科學研究。
又一種方法是增加血液中的HDL。不幸的是，沒有良好的藥物能增加血清HDL。鍛鍊是實現這一目標的唯一方式。黃油/牛奶的應用也顯示了將血清HDL升高至一定程度的性質，但它不能在高脂血症和動脈粥樣硬化患者中用作藥物。
第三種方法是防止在血液中的LDL的氧化，因為氧化後的LDL是泡沫細胞形成和隨後它在動脈壁沉積並形成動脈硬化斑塊的基本原因。為實現這一目標，抗氧化劑被推薦為食譜的補充。雖然抗氧化劑作為食譜補充物的應用已顯著增強了對動脈粥樣硬化和其它冠狀動脈疾病的控制，但因為其非專一性的作用，它不屬於治療藥物的類別。金屬螯合劑也被用於防止自由基的形成，因為鐵介導的Fenton反應是羥基自由基產生的基本原因之一。
在知道動脈粥樣化形成的分子途徑之後，基因治療正被嘗試於控制該疾病。有報導稱穩定的動脈粥樣化並非與不穩定的動脈粥樣硬化一樣危險。一組已知為MMPs(基質金屬蛋白酶)的蛋白酶導致這一不穩定性。實際上，它們降解斑塊的纖維帽，並允許脂類從斑塊中出來而阻塞動脈血流。
正在嘗試將基因引入以抑制這些MMPs。類似地，最新的基因治療方法是抑制生長因子M-CSF(巨噬細胞集落刺激因子)，它引起平滑肌細胞增殖和泡沫細胞快速形成並引起它們沉積。
又一種控制動脈粥樣硬化的方法是調節炎性細胞因子和多種酶如脂氧化酶和環加氧酶，因為發炎是導致斑塊形成的基本因素之一。
既然動脈粥樣硬化是多病原因素疾病，醫生就推薦系列藥物來控制該疾病，而因為不協調的方法疾病仍然未被控制。然而，沒有藥物能通過給一片藥就同時靶向於幾種病原因素。患者被建議一天中服用幾種藥物，這會給他一種心理壓力。當單獨給出時，這些藥物不對防止動脈粥樣硬化形成具有顯著影響，因為其它因素變得更為突出。正在研製的基因治療還處於幼年期，而假如它開始為公眾所應用，從根本上講它將非常昂貴，也有一些副作用，只有時間能驗證它是否成功。
有許多防止斑塊形成的要求，它們通過減少風險因素，通過採用更多抗氧化劑或通過以應用數種促血清脂質減少藥物如抑制素等而減少膽固醇來防止。一旦動脈粥樣硬化被檢測到，冠脈搭橋等是唯一的治療法。實際上，沒有良好的藥物可用來逆轉已經形成的斑塊。
發明目的本發明的一個目的是提供具有靶向於幾個病原途徑而最終引導至動脈粥樣硬化的能力的新多草藥製劑。
本發明的另一個目的是提供新穎的多草藥製劑，該製劑抗炎、抗氧化和增加血清HDL，而更特別地，它抑制斑塊中的Lox-15、Cox-2和鈣沉積，增加慢性斑塊中的膠原蛋白，增加血清HDL而減少血清TG。
本發明的又一目的提供增加血清HDL和即使在高血清脂類濃度存在條件下也防止斑塊形成的新穎的多草藥製劑。
本發明的又一目的是提供新穎的多草藥製劑，該製劑可增加顯示出趨向穩定斑塊的陳舊斑塊中的膠原組織。
本發明進一步的目的是提供抑制導致動脈硬化的環加氧酶-2和脂氧化酶-15的新穎的多草藥製劑。
本發明仍然進一步的目的是提供新穎的多草藥製劑，該製劑是有成木效益的，比其成分醫用植物更有效，不具有任何毒性或副作用而具有高治療安全性的效益。
發明描述根據本發明，提供了防止動脈粥樣硬化和高脂血症的多草藥製劑，其包含穆庫爾沒藥(Commiphora mukul)，乳香(Boswelliaserrata)，Semecarpus anacardium，馬錢子(Strychnos nux vomica)，三木果(Termenalia arjuna)和Shankha Bhusma的混合物。
該多草藥組合物可進一步包括茜草(Rubia cordifolia)，假馬齒莧(Bacopa monnieri)，Triphala和Trikatu。
根據本發明，所述組分按下列比率存在純化的穆庫爾沒藥1-4純乳香 0.5-4純化的Semecarpus anacardium 0.1-0.4純化的馬錢子粉末0.4-2純的三木果水提取物粉末 0.3-2Shankha Bhusma 0.5-2進一步地，下列組分的任意一種或多種被以下列比率添加茜草0.05-1或假馬齒莧 0.5-3或Triphala 0.5-3和Trikatu 0.5-3特別地，有益的比率是純化的穆庫爾沒藥3.7純乳香 3.0純化的Semecarpus anacardium 0.1純化的馬錢子粉末1.0純的三木果皮水提取物粉末0.7Shankha Bhusma 1.5
實施例致動脈粥樣化的食物組成致動脈粥樣化的食物由對照兔同樣數量的富含膽固醇的兔飼料(chow)，甘藍和鷹嘴豆組成。致動脈粥樣化的食物按下述製得飼料被粉末化，按下面給出的特定比率與下列各項混合，並再次製成小球。它在烤箱中乾燥並在冰箱中保存。食物每次只能製備4天的用量。
食物組成兔飼料 57％奶粉 14％酵母粉 04％鹽 01％複合維生素 0.1％膽固醇 05％氫化脂肪 17％膽酸 01％實驗細節雄兔被隨機分成3組，每組12隻動物。它們在實驗室條件下保持15天以適應環境。在此期間，每一動物被除去身上的蟲，在飲水中加入四環素(Hostacycline)和Vimeral。動物被分成下列組對照食物(CD)致動脈粥樣化的食物(AD)致動脈粥樣化的食物-BHUx 60mg/100g體重(AD40)對照食物由兔飼料、甘藍和鷹嘴豆(400克/天)和任意水組成。
致動脈粥樣化的食物被餵給對照組中的兔子，3個月後，BHUx與致動脈粥樣化的食物一起被餵給實驗組，又餵養3個月。因此，實驗的總持續時間是6個月。每一個月後，在血液中進行脂類特徵的測定，實驗結束時將動物處死，保存心臟、肝、腎、背主動脈。將這些組織進行組織學研究。切出5微米厚的切片並用不同染料染色。在AD組(實驗對照)中，僅2ml的阿拉伯膠蒸餾水懸浮液(5％)以類似方式餵出。應用Zydus Pathline試劑盒(a group and Cadila Healthcare Ltd.)進行脂類膽固醇、TG、LDL和HDL特徵的測定。3個月後，處死動物以收集心臟和背主動脈。
(A)組織學(1)用背主動脈進行的研究——它在主動脈弓起點處被從心臟分離出來，縱向剖開。用蘇丹IV染料染色。對致動脈粥樣化的斑點進行追蹤後，組織被固定，並被處理以用於阻塞製劑和切片。
(2)用主動脈弓和冠狀動脈進行的研究——整個心臟被分成兩部分，命名為H1和H2。上半部分H1被切成6微米厚的切片，用蘇木精和伊紅(HE)染色。顯微鏡研究主動脈弓和冠狀動脈中涉及內膜增厚的區域。這些切片被分別以特異染料染色，以顯示膠原組織和鈣沉積。
(3)用腎和肝進行的研究——切片用HE和AgNO3分別染色以評估纖維化和壞死的程度。
(B)生化試驗——選擇每一動物的血液，血漿/血清按每一種需要被分離以測定SGOT、SGPT、鹼性磷酸酶和完整的脂類特徵。
(C)體外測定——為研究本發明製劑對環加氧酶和脂氧化酶的效用，通過應用標準oxygraph方法進行體外酶分析。結果顯示本發明的製劑對Cox-2抑制的敏感度高於Cox-1。類似地，在脂氧化酶分析中，它顯示出對15-脂氧化酶的敏感度高於其它同工酶。
與結果相關的附圖和附表的簡述

圖1顯示具有HDL增加的脂類特徵的柱狀圖
權利要求
1.用於防止動脈粥樣硬化和高脂血症的多草藥製劑，其包含穆庫爾沒藥(Commiphora mukul)，乳香(Boswellia serrata)，Semecarpus anacardium，馬錢子(Strychnos nux vomica)，三木果(Termenalia arjuna)和Shankha Bhusma的混合物。
2.按照權利要求1的多草藥製劑，其中組分以下列比率存在純化的穆庫爾沒藥1-4純乳香 0.5-4純化的Semecarpus anacardium 0.1-0.4純化的馬錢子粉末0.4-2純的三木果水提取物粉末 0.3-2Shankha Bhusma 0.5-2。
3.按照權利要求1的多草藥製劑，包含茜草(Rubia cordifolia)，假馬齒莧(Bacopa monnieri)，Triphala和Trikatu。
4.按照權利要求3的多草藥製劑，其中下列組分以下列比率加入茜草0.05-1或假馬齒莧 0.5-3或Triphala 0.5-3和Trikatu 0.5-3
5.按照權利要求1的多草藥製劑，其中組分以下列比率存在純化的穆庫爾沒藥3.7純乳香 3.0純化的Semecarpus anacardium 0.1純化的馬錢子粉末1.0純的三木果皮水提取物粉末0.7Shankha Bhusma 1.5
6.按本文中所述和實施例中所闡明的多草藥製劑。
全文摘要
用於防止動脈粥樣硬化和高脂血症的多草藥製劑，包含穆庫爾沒藥(Commiphora mukul)，乳香(Boswellia serrata)，Semecarpus anacardium，馬錢子(Strychnos nux vomica)，三木果(Termenalia arjuna)和Shankha Bhusma的混合物。
文檔編號A61P9/10GK1787827SQ200380109770
公開日2006年6月14日 申請日期2003年12月26日 優先權日2002年1月13日
發明者Y·B·特裡帕希 申請人:生物技術部, 印度貝拿勒斯大學