製備碘帕醇的方法和其中的新中間體的製作方法

2024-03-04 22:26:15

專利名稱：製備碘帕醇的方法和其中的新中間體的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種從相應的5-未取代氨基衍生物開始來製備碘帕醇(即(S)-N，N』-雙[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]-5-[(2-羥基-1-氧代丙基)氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲醯胺)的新方法和在所述方法中獲得的新中間體。
背景技術：
公知為碘帕醇的式(I)的(S)-N，N』-雙[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]-5-[(2-羥基-1-氧代丙基)氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲醯胺 是世界上最廣泛應用的非離子型射線照相造影劑之一。
它首先描述在GB 1472050中，其中報導了它通過下列方案中概述的方法來合成 上述方法在工業上仍舊廣泛應用，然而它有幾個缺點。
缺點之一是在整個方法的早期階段，即在用2-氨基-1，3-丙二醇醯胺化之前，要在5-氨基上引入被保護的手性合成子(synton)(S)-2-(乙醯氧基)丙醯基。
正是通過5-氨基-N，N』-雙[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲醯胺與(S)-2-(乙醯氧基)丙醯氯反應引入這一手性基團會導致羧醯胺基取代基中更具反應性的羥基的優先醯化，從而導致昂貴反應物的大量浪費。
WO 00/50385近來描述了一種製備多羥基化合物(尤其包括碘帕醇)的方法，它包括將下式的醯化化合物在酸性條件下脫醯的步驟 其中R4和R5是任選醯化的二羥基烷基，R6是烷基且R3尤其是甲基。
根據WO 00/50385，然後用除酸樹脂通過分批處理除去脫醯反應中所用的酸；將這樣獲得的產物的水溶液通過非離子型聚合物吸附樹脂而提純；將洗出液濃縮成油；以及將該油從乙腈/乙醇或乙醇中結晶。
上述方法據說會降低手性碳上的外消旋化，根據WO 00/50385，這在利用鹼性條件除去手性取代基的R6CO-保護基團的任何時候發生。
WO 00/50385中報導的醯基的實例是甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、新戊醯基、戊醯基、三氟乙醯基和苯甲醯基。
對於碘帕醇，WO 00/50385描述了通過在5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲醯胺的四酯的5-氨基上引入R6CO-保護的手性取代基來製備起始的醯化化合物。然後，將分離出來的五醯化(pentacylated)產物通過要求保護的方法(其需要在深度酸性條件下脫醯)轉化成碘帕醇。更具體地講，WO00/50385中對碘帕醇示例的實際條件是在回流溫度下用鹽酸的甲醇溶液將五乙醯基衍生物加熱30小時。
發明概述已發現且代表本發明的第一個目的是可在鹼性條件下進行五醯化碘帕醇的脫醯作用，得到具有極高光學純度的終產物-碘帕醇。
此外，還發現根據本發明方法不必分離所述五醯化產物；更具體地講，已發現將(S)-2-(乙醯氧基)丙醯基取代基引入到其中羧醯胺基取代基的羥基已經適當醯化的N，N』-雙[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲醯胺的5-氨基上，然後在不分離中間體產物的情況下在鹼性條件下除去所有醯基，這整個方法的確具有非常高的產率。
最後，已發現本發明方法經過一些改變後還可在通過將羧醯胺基取代基的羥基轉化成任選2-單取代或2，2-二取代的N，N』-雙(1，3-二噁烷-5-基)甲醯胺而使這些基團獲得保護時使用。
新中間體-5-氨基-N，N』-雙[任選2-單取代或2，2-二取代的1，3-二噁烷-2-基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲醯胺(III)以及(S)-N，N』-雙[任選2-單取代或2，2-二取代的1，3-二噁烷-2-基]-5-[2-乙醯氧基-1-(氧代丙基)氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲醯胺(IV)代表本發明的另一特定目的。
發明詳述本發明的第一個目的因而是一種製備碘帕醇(I)的方法 它從式(II)化合物開始 該方法包括a)將式(II)化合物與適合的保護劑反應，得到式(III)化合物 其中-R是式A或B的基團 其中R1是氫原子，C1-C4直鏈或支鏈烷基或C1-C4直鏈或支鏈烷氧基；R2是氫原子，C1-C4直鏈或支鏈烷基或C1-C4直鏈或支鏈烷氧基；以及R3是C1-C4直鏈或支鏈烷基、三氟甲基或三氯甲基；b)通過將式(III)的中間體化合物與(S)-2-(乙醯氧基)丙醯氯反應而使其5位上的氨基醯化，得到式(IV)化合物 其中R如上所定義；以及c)在鹼性條件下，除去式(IV)化合物中存在的所有醯基，當R是式A基團時，首先在酸性條件下解離羥基羧醯胺基取代基的環保護。
式(II)化合物為已知產物，它的製備可通過任何已知方法如那些描述在GB 1472050、CH 627653或US 5,278,311中的方法進行。
根據本發明方法的步驟a)，將式(II)化合物與適當選自醛、酮(可為相應的縮醛或縮酮相關形式)、原酸酯或酸酐的化合物反應，這取決於待引入的保護基團的類型。
例如，當化合物(III)中的-R代表式A基團時，將化合物(II)與二(C1-C4)烷氧基甲烷反應，此時R1和R2都是氫；與適當選定的式R1COR2的醛或酮(可為相應的縮醛或縮酮相關形式)在少量作為脫水劑的原甲酸三(C1-C4)烷基酯存在下反應，此時，R1是氫原子或C1-C4直鏈或支鏈烷基，且R2是C1-C4直鏈或支鏈烷基；或與式R1C(R2)3的原酸酯反應，此時至少R2是烷氧基。
另一方面，當化合物(III)中的-R代表式B基團時，所述基團一般通過將化合物(II)與適當選定的式(R3CO)2O的酸酐反應而引入。
當化合物(III)中的-R代表式A基團時，優選的化合物是那些其中R1和R2都是C1-C4直鏈或支鏈烷基的化合物；更優選的是那些其中R1和R2都是C1-C4直鏈烷基的化合物；以及甚至更優選的是那些其中R1和R2都是甲基的化合物。
另一組其中-R代表基團A的優選化合物(III)是那些其中R1是氫且R2是C1-C4直鏈烷氧基的化合物。
當化合物(III)中的-R代表式B基團時，優選的化合物是那些其中R3代表C1-C4直鏈或支鏈烷基的化合物；更優選的是那些其中R3代表C1-C4直鏈烷基的化合物；以及甚至更優選的是那些其中R3是甲基的化合物。
步驟a)的反應在選自偶極有機溶劑(如N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺和N-甲基-2-吡咯烷酮)、惰性非質子有機溶劑及其混合物的有機溶劑存在下進行。
反應使用至少化學計算量的反應物進行，但優選使用至少稍微過量的對起始化合物(II)引入保護基團的反應物來進行。
不必說，如果需要其中-R是基團A的式(III)化合物，則每摩爾起始化合物(II)必須使用至少兩摩爾相應的醛或酮(也可為相應的縮醛或縮酮形式)或原酸酯；而當需要其中-R是基團B的式(III)化合物時，則每摩爾起始化合物(II)必須使用至少四摩爾相應的酸酐。然而，在兩種情況下一般都使用至少稍微過量，例如比化學計算量至少過量約5摩爾％，優選摩爾過量至多約50％。
反應一般在室溫下進行，但也可在更低或更高的溫度下進行。例如，約5℃-約60℃的溫度證明是適合步驟a)的。
步驟a)中保護基團的引入優選在因所用的特定反應物而稍微不同的反應條件下進行。本領域熟練技術人員應當知道這些差異，並根據他個人的知識能優化反應條件。
例如，當式化合物(III)中的-R是式A基團時，那麼上述方法中的步驟a)將優選在酸性催化劑存在下進行。更具體地講，反應將優選在約0.1-約2摩爾酸/1摩爾式(II)化合物存在下進行。該步驟中可使用的適合的酸例如是硫酸、鹽酸、甲磺酸、對甲苯磺酸或羧酸如甲酸、乙酸或丙酸。
為了製備其中-R是其中R1和R2都是甲基的基團A的最優選式(III)化合物，優選的反應物是其中存在少量原甲酸三(C1-C4)烷基酯的丙酮或2，2-二甲氧基丙烷，而為了製備其中-R是其中R1是氫且R2是C1-C4直鏈烷氧基的基團A的式(III)化合物，優選的反應物是相應的原甲酸三(C1-C4)直鏈烷基酯。
實際上，在上述情況下，反應將優選通過將化學計算量過量的適當選定的酮/縮酮或原甲酸酯與催化量(一般約0.1摩爾/1摩爾式(II)化合物)的強酸，優選硫酸或甲磺酸一起的混合物滴加入式(II)化合物在偶極非質子溶劑(通常為N，N-二甲基乙醯胺)中的溶液中來進行。
反應可能花幾分鐘至30小時完成，一旦反應結束，就通過中和所述酸性催化劑，加入稀釋的碳酸氫鹽溶液(一般3重量％)來沉澱所需化合物(III)以及從乙醇和水中結晶來提純所述沉澱而將其中-R是式A基團的被保護的式(III)化合物分離出來。
另一方面，當化合物III)中的-R是式B基團時，那麼上述方法中的步驟a)將優選在催化劑存在下進行。更具體地講，反應一般將在小催化量(一般為5×10-4-5×10-1摩爾/1摩爾起始化合物(II))的4-(二甲基氨基)吡啶存在下進行。如上所述，反應溶劑可選自偶極非質子有機溶劑、惰性非羥基化的有機溶劑及其混合物。當-R是基團B時，也可使用弱鹼性有機溶劑如吡啶。
實際上，得到其中-R是式B基團的式(III)化合物的反應將優選通過將化學計算量過量的適當選定的酸酐(R3CO)2O與催化量(一般為0.01-0.1摩爾/1摩爾式(II)化合物)的4-(二甲基氨基)吡啶的混合物滴加入起始的式(III)化合物的N，N-二甲基乙醯胺溶液中來進行。4-(二甲基氨基)吡啶可以原樣或載於樹脂上加入反應混合物中。
反應一般可能花幾小時至一天，這取決於採用的反應條件，一旦反應結束，就用水或/和乙醇稀釋，將其中-R是式B基團的被保護的式(III)化合物從反應混合物中沉澱出來，並過濾分離。
上面概述的整個方法中的步驟b)在於用至少1摩爾(S)-2-(乙醯氧基)丙醯氯對式(III)化合物中伯氨基的醯化反應，得到式(IV)化合物。
該反應通常在惰性偶極非質子溶劑如N，N-二甲基乙醯胺、N，N-二甲基甲醯胺、1-甲基-2-吡咯烷酮以及類似溶劑中且在酸存在下進行。
可適合在步驟b)中使用的酸例如是可以以所用偶極非質子溶劑的氫滷酸鹽如N，N-二甲基乙醯胺鹽酸鹽或優選地通過向反應混合物中通入無水氯化氫氣體而容易地引入反應混合物中的氫滷酸。
酸的用量一般為約0.1-約0.4摩爾/1摩爾式(III)產物。
該反應步驟的溫度一般為約5-約60℃。
然而，優選反應在室溫或稍高於室溫的溫度(約45-50℃)下進行。
步驟b)的反應一般在約2-約20小時內完成，這取決於使用的溶劑和採用的反應條件。
在接下來的步驟c)中，將式(IV)中間體化合物中存在的所有醯基在鹼性條件下除去，當-R是式A基團時，首先在酸性條件下解離環保護。
尤其當使用其中-R是式A基團的化合物(IV)時，在除去5-[(2-羥基-1-氧代丙基)氨基]的乙醯基保護基的鹼性水解之前在酸性條件下解離羧醯胺基羥基的環保護。
另一方面，當使用其中-R是式B基團的化合物(IV)時，將所有醯基，即5-[(2-羥基-1-氧代丙基)氨基]取代基的乙醯基保護基以及四個R3CO-基在鹼性條件下一步除去。
鹼性水解一般在水中或在水與可與水混溶的有機溶劑如C1-C4直鏈或支鏈鏈烷醇或偶極非質子有機溶劑如N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、1-甲基-2-吡咯烷酮以及類似溶劑的混合物中進行。
反應混合物的pH通過添加強無機鹼如NaOH或KOH(通常以其水溶液形式)保持在10-11之間。反應優選在室溫下進行，但約10-約60℃的溫度證明是有用的。
如上所述，當式(IV)化合物中的-R是式A基團時，必須在乙醯基的鹼性水解之前在酸性條件下解離羧醯胺基取代基中羥基的環保護。
所述環保護的解離通過將強陽離子交換樹脂，優選Duolite C20MB、Amberlite IR120或Amberjet 1200(Rohm Haas)或將強無機酸如鹽酸或硫酸的水溶液加入其中-R是基團A的式(IV)化合物在水中或在水與可與水混溶的有機溶劑如C1-C4直鏈或支鏈鏈烷醇或偶極非質子有機溶劑如N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、1-甲基-2-吡咯烷酮以及類似溶劑的混合物中的溶液中來進行。
該步驟所需的酸量為每摩爾其中-R是基團A的式(IV)化合物需要約0.2-約0.4摩爾酸。反應優選在稍高於室溫的溫度，如約40-約55℃的溫度下進行，並且一般在2-5小時內完成，後者取決於採用的反應條件。
然後，在鹼性條件下得到終產物碘帕醇的水解通過直接向其中添加NaOH或KOH水溶液進行，添加量應使pH保持在約10-約11之間。
式(I)產物從這樣獲得的鹼性水溶液中的分離通常通過將該溶液通過離子交換樹脂體系以及任選通過超微過濾單元(例如如US-A-5,811,581或EP-A-888,190所述)，然後通過將產物(I)從低級鏈烷醇中結晶(例如如US-A-5,571,941所述)來進行。
本發明的另一特定目的是式(III)和(IV)的中間體化合物，其中-R為式A基團 其中R1是氫原子，C1-C4直鏈或支鏈烷基或C1-C4直鏈或支鏈烷氧基；且R2是氫，C1-C4直鏈或支鏈烷基或C1-C4直鏈或支鏈烷氧基。
其中-R是基團A的式(III)和(IV)化合物優選是那些其中R1和R2都是C1-C4直鏈或支鏈烷基的化合物；更優選的是那些其中R1和R2都是C1-C4直鏈烷基的化合物；以及甚至更優選的是那些其中R1和R2都是甲基的化合物。
另一組其中-R是基團A的優選化合物(III)和(IV)是那些其中R1是氫且R2是C1-C4直鏈烷氧基的化合物。
下列實施例的目的僅在於以本發明的一些優選實施方案來解釋本發明，但不應認為是對其範圍的限制。
實施例15-氨基-N，N』-雙(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲醯胺(III)-R是其中R1和R2都為甲基的基團A)的製備在室溫下，在攪拌下將2，2-二甲氧基丙烷(9.5ml，77.8mmol)和98％的硫酸(0.25g，2.6mmol)滴加入含有式(II)化合物(18.3g，25.9mmol)(按GB1472050所述製備)的二甲基乙醯胺(90ml)溶液的0.5升容器中。攪拌20小時後，用NaHCO3中和該溶液，並在真空下濃縮。然後向所獲得的油狀殘餘物中加入丙酮(250ml)和3％的NaHCO3水溶液(50ml)，過濾回收固體，並從70％乙醇中結晶，得到標題化合物(乾燥後13g，16.5mmol)。
產率64％1H-NMR、13C-NMR、IR和MS與所示結構一致。
實施例25-氨基-N，N』-雙(2-乙氧基-1，3-二噁烷-5-基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲醯胺((III)-R是其中R1為氫且R2為乙氧基的基團A)的製備在25℃下，在攪拌下將甲磺酸(0.27g，2.8mmol)和原甲酸三乙基酯(9.25g，62.4mmol)在1小時內滴加入式(II)化合物(20g，28.4mmol)(按GB1472050所述製備)的N，N-二甲基乙醯胺(150ml)溶液中。1小時後，用NaHCO3中和該溶液。在真空下蒸發溶劑，並將油狀殘餘物用5％的NaHCO3水溶液(300ml)溶解。
過濾這樣獲得的固體，並從70％乙醇中結晶兩次，得到標題化合物(14.7g，18.7mmol)。
產率66％1H-NMR、13C-NMR、IR和MS與所示結構一致。
實施例2』5-氨基-N，N』-雙(2-乙氧基-1，3-二噁烷-5-基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲醯胺((III)-R是其中R1為氫且R2為乙氧基的基團A)的另一製備方法在室溫下，在攪拌下將原甲酸三乙基酯(18.6g，125.5mmol)在3分鐘內加入式(II)化合物(40g，57mmol)與甲磺酸(0.55g，5.7mmol)的N，N-二甲基乙醯胺(400ml)溶液中。15分鐘後，用1M的NaOH(5.7ml，5.7mmol)中和反應混合物，並蒸餾除去N，N-二甲基乙醯胺得到油狀殘餘物。將後者倒入1％的NaHCO3水溶液中，生成白色沉澱，攪拌15小時後，過濾回收該沉澱，用H2O洗滌，並乾燥。然後將固體懸浮在無水乙醇(600ml)中，回流3小時，讓其冷卻至室溫。過濾回收固體，用EtOH(30ml)洗滌，乾燥，得到標題化合物(40g，48.95mmol)，為白色固體。
產率86％1H-NMR、13C-NMR、IR和MS與所示結構一致。
實施例3N，N』-雙[2-乙醯氧基-1-[(乙醯氧基)甲基]乙基]-5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲醯胺((III)-R是其中R3為甲基的基團B)的製備在25℃下，在攪拌下將乙酸酐(9ml，95mmol)滴加入式(II)化合物(7g，10mmol)(按GB 1472050所述製備)的吡啶(40ml)懸浮液中。3小時後，將所得溶液滴加入去離子水(0.3升)中，並過濾回收沉澱，用5％的乙酸洗滌，然後用去離子水洗滌，最後於40℃下在真空中乾燥12小時，得到標題化合物(7.86g，9mmol)。
產率90％1H-NMR、13C-NMR、IR和MS與所示結構一致。
實施例3』N，N』-雙[2-乙醯氧基-1-[(乙醯氧基)甲基]乙基]-5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲醯胺((III)-R是其中R3為甲基的基團B)的另一製備方法將式(II)化合物(1486g，2.1mol)裝入含有N，N-二甲基乙醯胺(1.7升)的10升反應器中，然後向其中加入4-(二甲基氨基)吡啶(12.9g)。在約1小時內向其中滴加入乙酸酐(0.9kg，8.82mol)，同時將溫度保持在30℃以下。在室溫下將反應混合物攪拌20小時，然後用96％的乙醇(7.5升)稀釋。過濾沉澱，用96％的乙醇(2×1升)洗滌，乾燥，得到標題化合物(1715g，1.96mol)。
產率94％1H-NMR、13C-NMR、IR和MS與所示結構一致。
實施例4(S)-N，N』-雙[2-乙醯氧基-1-[(乙醯氧基)甲基]乙基]-5-[(2-乙醯氧基-1-氧代丙基)氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲醯胺((IV)-R是其中R3為甲基的基團B)的製備將實施例3製備的化合物(11g，12.6mmol)溶於含有氣態HCl(0.055g，1.5mmol)的N，N-二甲基乙醯胺(200ml)中，並將該溶液保持在15-17℃的溫度之間。將(S)-2-(乙醯氧基)丙醯氯(4.75g，31.5mmol)在30分鐘內滴加入其中，並將所獲得的反應混合物在23℃下攪拌20小時。然後在真空下蒸發溶劑，並將油狀殘餘物用4％的NaHCO3水溶液(250ml)溶解。過濾回收所得沉澱，洗滌，乾燥，得到標題化合物(9.9g，10mmol)。
產率80％1H-NMR、13C-NMR、IR和MS與所示結構一致。
實施例5(S)-N N』-雙(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基)-5-[(2-乙醯氧基-1-氧代丙基)氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲醯胺((IV)-R是其中R1和R2都為甲基的基團A)的製備將實施例1製備的化合物(15g，19mmol)溶於含有HCl氣體(0.073g，2mmol)的N，N-二甲基乙醯胺(80ml)中。將(S)-2-(乙醯氧基)丙醯氯(8g，53mmol)在30分鐘內滴加入冷卻至15℃的所得溶液中。在相同溫度下2小時後，將反應混合物溫熱至室溫，並攪拌另外的12小時。然後在真空下蒸發溶劑，並將殘餘物用4％的NaHCO3(130ml)溶解。過濾所得固體，洗滌，乾燥，得到標題化合物(14g，15.6mmol)。
產率82％
1H-NMR、13C-NMR、IR和MS與所示結構一致。
實施例6(S)-N，N』-雙[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]-5-[(2-羥基-1-氧代丙基)氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲醯胺(I)的製備將實施例4製備的(S)-N，N』-雙[2-乙醯氧基-1-[(乙醯氧基)甲基]乙基]-5-[(2-乙醯氧基-1-氧代丙基)氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲醯胺(4.9g，5mmol)與去離子水(30ml)和甲醇(30ml)混合。將懸浮液溫熱至50℃，然後在4小時內向其中滴加入2M的NaOH(12.8ml)，同時將混合物的pH保持在10-11之間。將溶液在離子交換樹脂柱上提純，將這樣獲得的中性洗出液在真空下濃縮，並將殘餘物從乙醇中結晶，得到標題化合物(2.8g，3.6mmol)。
產率72％[α]43620＝-5.15(40％H2O)1H-NMR、13C-NMR、IR和MS與所示結構一致。
實施例7(S)-N，N』-雙[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]-5-[(2-羥基-1-氧代丙基)氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲醯胺(I)的另一製備方法將0.2M的HCl(15ml)加入按實施例5所述製備的(S)-N，N』-雙(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基)-5-[(2-乙醯氧基-1-氧代丙基)氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲醯胺(9g，10mmol)的甲醇(60ml)溶液中，並將所得混合物在50℃下攪拌2小時，然後冷卻至40℃。然後在2小時內向其中滴加入1M的NaOH(14ml)以將pH保持在10.5-11之間。
2小時後，將反應混合物冷卻至室溫，並在離子交換樹脂上提純。濃縮這樣獲得的中性洗出液，並將所得殘餘物從乙醇(80ml)中結晶。過濾固體，乾燥，得到標題化合物(I)(7g，9mmol)。
產率90％1H-NMR、13C-NMR、IR和MS與所示結構一致。
實施例8(S)-N，N』-雙[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]-5-[(2-羥基-1-氧代丙基)氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲醯胺(I)的另一製備方法將如實施例1製備的5-氨基-N，N』-雙[2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲醯胺按實施例5中所述那樣反應。不分離反應所獲得的(S)-N，N』-雙(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基)-5-[(2-乙醯氧基-1-氧代丙基)-氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲醯胺，但根據上述實施例7中所述的方法直接去保護，得到標題化合物。
產率74％1H-NMR、13C-NMR、IR和MS與所示結構一致。
實施例9(S)-N，N』-雙[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]-5-[(2-羥基-1-氧代丙基)氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲醯胺(I)的另一製備方法在20分鐘內，將(S)-2-(乙醯氧基)丙醯氯(16.5g，110mmol)加入攪拌的N，N』-雙[2-乙醯氧基-1-[(乙醯氧基)甲基]乙基]-5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲醯胺(53.3g，61.1mmol)的N，N-二甲基乙醯胺(75ml)溶液中，同時將反應混合物的溫度保持在30℃以下。在24小時和30小時後加入另外量的(S)-2-(乙醯氧基)丙醯氯(0.9g，6.0mmol)，並將反應混合物在相同溫度下攪拌另外15小時。然後，將反應混合物濃縮至一半體積，並用水/甲醇的1∶1混合物(360ml)稀釋。將所得懸浮液加熱至45℃，並在30分鐘內加入2M的NaOH(225ml，450mmol)。2小時後，水解完成，將溶液濃縮至一半體積，用CH2Cl2(6×100ml)萃取，並將其載於兩個用水洗脫的離子交換樹脂柱(DowexC350，H+形式，200ml；ReliteMG1，OH-形式，160ml)上。蒸發洗出液，並從乙醇(450ml)中結晶這樣獲得的固體殘餘物(49g)。將回收的固體(40.5g)溶解在H2O(400ml)中，並將所得溶液載於用水洗脫的AmberlitXAD-16.00樹脂柱(160ml)上。蒸發洗出液，乾燥殘餘物，得到碘帕醇(40.0g，51.5mmol)，為白色固體。
產率84％[α]43620＝-5.17(40％H2O)。
實施例10(S)-N，N』-雙[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]-5-[(2-羥基-1-氧代丙基)氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲醯胺(I)的另一製備方法在20分鐘內，將(S)-2-(乙醯氧基)丙醯氯(16.5g，110mmol)加入攪拌的N，N』-雙[2-乙醯氧基-1-[(乙醯氧基)甲基]乙基]-5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲醯胺(53.3g，61.1mmol)的N，N-二甲基乙醯胺(75ml)溶液中，同時將反應混合物的溫度保持在30℃以下。在24小時和30小時後加入另外量的(S)-2-(乙醯氧基)丙醯氯(0.9g，6.0mmol)，並將反應混合物在相同溫度下攪拌另外15小時。在45℃下，在2小時內將5M的NaOH(90ml，450mmol)滴加入劇烈攪拌的反應混合物中。2小時後，將反應混合物在真空下濃縮，並重新溶於另外的N，N-二甲基乙醯胺(200ml)中。2小時後，在室溫下過濾所得懸浮液，並用N，N-二甲基乙醯胺(2×20ml)洗滌固體。將與洗液合併的母液濃縮成油狀殘餘物，並將該殘餘物用水(200ml)稀釋和納米過濾。將殘留物載於用水洗脫的AmberliteXAD-16.00樹脂柱(160ml)上。濃縮洗出液，並載於兩個離子交換樹脂柱(DowexC350 15ml，ReliteMG1 10ml)上。濃縮洗出液，並將固體殘餘物從乙醇中結晶，得到碘帕醇(41.2g，53mmol)。
產率87％[α]43620＝-5.19(40％H2O)。
權利要求
1.一種製備式(I)的(S)-N，N』-雙[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]-5-[(2-羥基-1-氧代丙基)氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲醯胺的方法 它從式(II)化合物開始 該方法包括a)將式(II)化合物與適合的保護劑反應，得到式(III)化合物 其中-R是式A或B的基團 其中R1是氫原子，C1-C4直鏈或支鏈烷基或C1-C4直鏈或支鏈烷氧基；R2是氫，C1-C4直鏈或支鏈烷基或C1-C4直鏈或支鏈烷氧基；以及R3是C1-C4直鏈或支鏈烷基、三氟甲基或三氯甲基；b)將通過式(III)的中間體化合物與(S)-2-(乙醯氧基)丙醯氯反應而使其5位上的氨基醯化，得到式(IV)化合物 其中R如上所定義；以及c)在鹼性條件下，除去式(IV)化合物中存在的所有醯基，當R是式A基團時，首先在酸性條件下解離環保護。
2.如權利要求1所述的方法，其中步驟a)中所獲得的式(III)中間體化合物中，-R是基團A。
3.如權利要求2所述的方法，其中R1和R2都是C1-C4直鏈烷基。
4.如權利要求1所述的方法，其中步驟a)中所獲得的式(III)中間體化合物中，-R是基團B。
5.如權利要求4所述的方法，其中R3是C1-C4直鏈烷基。
6.如權利要求2所述的方法，其中步驟a)通過在約0.1-約2摩爾/1摩爾式(II)化合物的酸存在下，將式(II)化合物與每摩爾式(II)化合物至少2摩爾選自如下的化合物反應來進行二(C1-C4)烷氧基甲烷；式R1COR2的醛或酮(可為相應的縮醛或縮酮的相關形式)，其中R1是氫原子或C1-C4直鏈或支鏈烷基，且R2是C1-C4直鏈或支鏈烷基；以及原酸酯R1C(R2)3，此時至少R2是烷氧基。
7.如權利要求4所述的方法，其中步驟a)通過在催化量的4-(二甲基氨基)吡啶存在下在偶極非質子有機溶劑中將式(II)化合物與每摩爾式(II)化合物至少4摩爾的酸酐(R3CO)2O反應來進行。
8.如權利要求1所述的方法，其中步驟b)的醯化通過在惰性偶極非質子溶劑中在約0.1-約0.4摩爾/1摩爾式(III)產物的酸存在下將化合物(III)與每摩爾化合物(III)至少1摩爾的(S)-2-(乙醯氧基)丙醯氯反應來進行。
9.如權利要求2所述的方法，其中-R是式A基團的式(IV)化合物中醯基根據步驟c)在鹼性條件下的除去在水中或在水與可與水混溶的有機溶劑的混合物中進行，同時通過添加強無機鹼將反應混合物的pH保持在10-11之間，並且首先在酸性條件下解離羧醯胺基羥基的環保護。
10.如權利要求4所述的方法，其中所有醯基在步驟c)的鹼性條件下的除去在水中或在水與可與水混溶的有機溶劑的混合物中進行，同時通過添加強無機鹼將反應混合物的pH保持在10-11之間。
11.如權利要求10所述的方法，其中所述可與水混溶的有機溶劑選自C1-C4直鏈或支鏈鏈烷醇和偶極非質子有機溶劑，且反應混合物的pH通過添加NaOH或KOH水溶液保持在10-11之間。
12.如權利要去1所述的方法，其中將步驟b)中獲得的式(IV)中間體不經分離就進一步反應。
13.一種式(III)或(IV)的化合物 其中-R為式A基團，其中R1是氫原子、C1-C4直鏈或支鏈烷基或C1-C4直鏈或支鏈烷氧基，且R2是氫、C1-C4直鏈或支鏈烷基或C1-C4直鏈或支鏈烷氧基。
14.如權利要求13所述的化合物，其中R1和R2都是C1-C4直鏈或支鏈烷基。
15.如權利要求14所述的化合物，其中R1和R2都是C1-C4直鏈烷基。
16.如權利要求15所述的化合物，其中R1和R2都是甲基。
17.如權利要求13所述的化合物，其中R1是氫且R2是C1-C4直鏈烷氧基。
18.如權利要求13所述的化合物在生產碘帕醇(I)的方法中作為中間體的用途。
全文摘要
一種從5－氨基－N，N』－雙[2－羥基－1－(羥甲基)乙基]－2，4，6－三碘－1，3－苯二甲醯胺(II)開始製備(S)－N，N』－雙[2－羥基－1－(羥甲基)乙基]－5－[(2－羥基－1－氧代丙基)氨基]－2，4，6－三碘－1，3－苯二甲醯胺(碘帕醇)的方法，該方法包括a)將式(II)化合物與適合的保護劑反應，得到式(III)化合物，其中R是式A或B的基團，其中R
文檔編號C07C231/02GK1478068SQ01819785
公開日2004年2月25日 申請日期2001年11月29日 優先權日2000年12月1日
發明者P·L·阿內利, M·布朗克查塔, G·盧克斯, E·卡佩萊蒂, P L 阿內利, 士瞬樗, 慫, 謇車 申請人:布雷克成像有限公司