1，5-苯並噻嗪品衍生物製備方法

2023-05-27 03:13:56

專利名稱:1，5-苯並噻嗪品衍生物製備方法
本發明涉及製備新的1，5-苯並噻嗪品(benzothiazepine)衍生物的方法，更具體地說，它涉及以下結構式的一個化合物或其藥物上能接受的酸加成鹽製備方法，

其中R1是氫或低級烷基，R2是氫，低級烷醯基或苄醯基，R3是氫或低級烷基，R4和R5中任何一個可為氫，但另一個是氯。
美國專利3562257公開了各種各樣的苯並噻嗪品衍生物，包括象2-(4-甲氧苯基)-3-羥基(或醋酸基)-5-〔2-(二甲胺基)乙基〕-7-氯-2，3-二氫-1，5-苯並噻嗪品-4(5H)-酮這樣的7-氯-1，5-苯並噻嗪品衍生物。所說美國專利也公開了這些苯並噻嗪品衍生物具有抗抑鬱、鎮靜和/或冠狀動脈舒張的活性作用。
另一方面，血的成份，特別是血小板和血凝因子與血管壁之間的作用是血栓形成的因。例如，在損傷的血管中，流動的血小板與暴露的內皮下組織、如骨膠原接觸，釋放出血小板凝聚活性物質，而且所說的物質引起流動的血小板彼此粘附。在創傷口上這樣形成的血小板凝塊然後被纖維蛋白穩定，導致血栓的形成。於是，發展一種抑制上述過程的血小板凝結抑制劑在血栓形成的治療處理中是極其重要的。
通過各種研究，我們發現了本發明的化合物(Ⅰ)或其藥物上可接受的酸加成鹽具有強的血小板凝聚抑制活性，並可用作為一種抗血栓形成劑。本發明的化合物(Ⅰ)尤其具有這樣的特性，即使口服給藥時，所說化合物顯示強而持久的血小板凝聚抑制活性。
本發明以這種化合物含有代表性的例子包括結構式(Ⅰ)這樣一些化合物，其中R1是氫或1至4碳原子的低級烷基，如甲基、乙基、丙基或丁基，R2是氫，2至5個碳原子的低級烷醯，如乙醯、丙醯、丁醯、或戊醯，或者苄基;R3是氫或如甲基、乙基，丙基或丁基這樣的1至4碳原子的低級烷基;而R4和R5之一是氫，另一個就是氯。在本發明的這些化合物中，較好的一個小類是結構式(Ⅰ)的這樣一些化合物，其中的R1是低級烷基，R2是氫或低級烷醯基，R3是低級烷基，R4和R5任一個是氫而另一個是氯。更好的小類是結構式(Ⅰ)的這樣一些化合物，它們的R1是甲基，R2是氫、乙醯基、丙醯基、或丁醯基，R3是甲基、乙基或丁基，R4或R5任一個是氫而另一個是氯。進一步推薦的小類是結構式(Ⅰ)這樣一些化合物，它們的R1是甲基，R2是氫或乙醯基;R3是甲基，R4和R5任一個是氫而另一個是氯。
雖然，本發明的化合物(Ⅰ)可以以兩種非對映異構體或由於其中包含了二個不對稱碳原子而引起的四種光學異構體，所有這些異構體或它們的混合物都被包括有本發明的範圍之內。然而，在化合物(Ⅰ)中，對於醫學用途，它的順式異構體更好。
按照本發明，化合物(Ⅰ)可以通過由以下反應示意圖所表示的任意一種方法來製備
方法(A)

其中Q是氫或一個保護基團，X1是滷素而R1，R2，R3，R4和R5是和前面定義的一樣。
方法(B)


其中R6和R7是低級烷基，而R3，R4，R5和Q與前面定義的一樣。
方法(C)


其中R1，R3，R4，R5，R7和Q與前面規定的一樣。
方法(D)

其中R3，R4，R5和R6與前面規定的一樣。
方法(E)


其中X2是滷素，而R3，R4，R5，R6與Q和前面規定的一樣。
在上面所述的反應當中，通常用來保護氨基團的各種廣泛的保護基團都可用作為保護基團(Q)。
這樣一些保護基團的例子包括象苄氧碳醯基或對-甲氧苄氧碳醯基這樣的未取代的或取代了的苄氧碳醯基;象特-丁氧碳醯基，β，β，β-三氯乙氧碳醯基或碘乙氧碳醯基這樣的未取代或取代了的低級烷氧碳醯基;以及象苄基，對-甲氧苄基或3，4-二甲氧苄基這樣的未取代或取代了的苯-低級烷基。原始化合物(Ⅱ)，(Ⅴ)，(Ⅷ)和(Ⅰ-c)可以採用游離形式或者它的鹽的形式。另一方面，化合物(Ⅴ)，(Ⅷ)和(Ⅰ-c)鹽的例子包括象鹽酸、溴化氫這樣的無機酸加成鹽，以及象草酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽或甲磺酸鹽這樣的有機酸加成鹽。
按照方法(A)，化合物(Ⅰ)可以通過將化合物(Ⅱ)或它的一個鹽與化合物(Ⅲ)或它的一個鹽縮合，得出化合物(Ⅳ，當Q是一個保護基團時進一步從化合物(Ⅳ)上去掉所說的保護基團來製備。
化合物(Ⅱ)或它的一個鹽與化合物(Ⅳ)或它的一個鹽的縮合可以在一個溶劑裡進行。當採用游離形式的化合物(Ⅱ)時，最好在存在有鹼試劑下進行反應。這種鹼試劑包括例如鹼金屬的氫氧化合物(例如氫氧化鉀，氫氧化鈉)，鹼金屬的碳酸鹽(例如碳酸鉀、碳酸鈉)以及鹼金屬的氫化物(例如氫化鈉)。化合物(Ⅲ)的鹽的例子包括鹽酸、溴化氫等這樣的酸加成鹽。丙酮、醋酸乙酯、二甲基亞碸，二甲替甲醯胺和二噁烷適合於作為溶劑。反應最好在25至100℃，尤其是25至80℃的一個溫度上進行。
按照方法(B)，化合物(Ⅰ-a)可以通過將化合物(Ⅴ)或它的一個鹽與化合物(Ⅵ)或它的一個活性衍生物縮合、得出化合物(Ⅶ)並當Q是一個保護基團時再從化合物(Ⅶ)上去掉所說的保護基團來製備。
原始化合物(Ⅴ)相當於方法(A)第一步中得到的化合物(Ⅳ)(R1＝低級烷基，R2＝H)。另一個辦法是，其中Q是保護基團的化合物(Ⅴ)可以通過將該保護基團引入到化合物(Ⅰ)(R1＝低級烷基，R2＝H)中來製取。例如，Q是特-丁氧羰基的化合物(Ⅴ)可以通過將化合物(Ⅰ)(R1＝低級烷基，R2＝H)在一個溶劑(例如，二噁烷，四氫呋喃，苯)中、在0至50℃，特別是10至25℃的一個溫度上與2-特-硫代丁氧羰基-4，6-二甲基嘧啶，特-丁氧碳醯氯，特-丁氧碳醯重氮化物或特-丁氧碳醯醯肼反應來製取。
化合物(Ⅵ)活性衍生物的例子包括低級烷酸酐(例如醋酸酐，丙酸酐，丁酸酐)和滷化烷醯(例如乙醯氯，丙醯氯，丁醯氯)。化合物(Ⅴ)或它的一個鹽與化合物(Ⅵ)這樣的活性衍生物的縮合反應是在一個溶劑裡、在有或沒有酸性中和劑下進行。酸性中和劑包括例如吡啶，三乙胺，N-甲基哌啶，N-甲基嗎啉，N-甲基吡咯烷和N-甲基-N，N-二異丙胺。吡啶、四氫呋喃，二噁烷，苯，甲苯，二氯甲烷和醋酸適合作為溶劑。當用過量的醋酸酐作為化合物(Ⅵ)的活性衍生物時，因為所說的醋酸酐起溶劑作用，所以不必再用一個溶劑了。如果用低級鏈烷酸酐作為化合物(Ⅵ)的活性衍生物，最好在20至130℃的一個溫度上進行反應;或者採用低級烷醯滷素作為活性衍生物時，最好在20至60℃的一個溫度上進行反應。
另一方面，當化合物(Ⅵ)以游離酸形式被使用時，它與化合物(Ⅴ)或其鹽的縮合可以在一個溶劑中在存在縮合試劑的情形下進行。縮合劑包括例如二環己基碳二亞胺，N，N′-碳醯基二味唑，1-甲-2-滷代吡啶嗡的碘化物(例如1-甲基-2-溴代吡啶嗡的碘化物)，甲氧基乙炔和(CoH5)3P-CCl4。二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，氯仿，苯，甲苯，四氫呋喃和二噁烷適合於作為溶劑。反應最好在0至50℃，特別是0至25℃的一個溫度上進行。
按照方法(C)，化合物(Ⅰ-b)可以通過對化合物(Ⅷ)或它的一個鹽的脫醯作用，給出化合物(Ⅸ)，並當Q是一個保護基團時，進一步從化合物(Ⅸ)上去掉所說的保護基團來製取。
化合物(Ⅷ)或其鹽的脫醯作用可以將所說化合物在一個溶劑中與一個鹼試劑或1個酸作用來完成。鹼試劑的例子包括鹼金屬的氫氧化物(例如氫氧化鈉，氫氧化鉀)以及鹼金屬的碳酸鹽(例如碳酸鈉，碳酸鉀)。另一方面，酸包括例如，鹽酸和溴化氫酸。醇(例如甲醇，乙醇)以及醇與水的混合物適合於作為溶劑。如果用鹼試劑，反應最好在0至100℃，特別是10至50℃的一個溫度上進行;如果用酸，最好在0至100℃，特別是20至60℃的一個溫度上進行。
按照方法(D)，化合物(Ⅰ-d)可以通過化合物(Ⅰ-c)或它的一個鹽的脫烷基化製備。化合物(Ⅰ-c)或其鹽的脫烷基化是通過一個溶劑中將它用三滷化硼處理(例如三溴化硼)進行的。二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷和氯苯適合於作溶劑。反應最好在-50至25℃，尤其是-10至25℃的一個溫度上進行。
按照方法(E)，化合物(Ⅰ-e)可以通過將化合物(Ⅴ)或它的一個鹽與苄基滷化物(Ⅹ)作用，得出化合物(Ⅺ)，並當Q是一個保護基團時進一步從化合物(Ⅺ)上去除所說的保護基團。
化合物(Ⅴ)或其鹽與化合物(Ⅹ)的反應可以在一個溶劑中、在存在一個酸性中和劑下進行。這種酸性中和劑包括例如鹼金屬的氫化物(例如氫化鈉)和鹼金屬的氨化物(例如氨基鈉)。二甲替甲醯胺，二甲亞碸，苯，四氫呋喃和二噁烷適合於作溶劑。反應最好在0至80℃、尤其是10至40℃的一個溫度上進行。
從化合物(Ⅳ)，(Ⅶ)，(Ⅸ)和(Ⅺ)上去掉保護基團可以以一般的方式進行。例如，當保護基團是象苄氧碳醯基或對-甲氧苄氧碳醯基這樣的未取代或取代了的苄氧碳醯基時，最好在一個溶劑中用一個酸來處理化合物(Ⅳ)，(Ⅶ)，(Ⅸ)或(Ⅺ)來去除保護基團。酸最好採用溴化氫或氯化氫。醋酸、苯、醋酸乙酯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷，氯仿，甲苯，甲醇，乙醇和氯苯適合於做溶劑。反應最好在0至40℃，特別是0至25℃的一個溫度上進行。特-丁氧碳醯基基團還可以通過在一個溶劑中用一個酸來處理化合物(Ⅳ)，(Ⅶ)，(Ⅸ)或(Ⅺ)來去除。酸的例子有溴化氫酸，氯化氫酸，三氟乙酸和甲酸。醋酸和水適合於作溶劑。反應最好在-10至50度，特別是0至40度的一個溫度上進行。β，β，-三氯乙氧碳醯基基團可以通過在20至60℃下、在醋酸中用鋅處理來去除。再者，碘乙氧碳醯基基團可在甲醇中、在20至60℃下用鋅處理來去除。當保護基團是一個未取代或取代了的苯-低級烷基基團(例如苄基，對-甲氧苄基，3，4-二甲氧苄基)時，它可以通過先用一個可用酸去除的基團置換它(例如苄氧碳醯)，然後在和上面同樣的條件下用酸去除這樣置換的保護基團。用苄氧碳醯基置換未取代或取代了的苯-低級烷基基團是通過在一個溶劑中將化合物(Ⅳ)，(Ⅶ)，(Ⅸ)或(Ⅺ)(Q＝未取代或取代了的苯-低級烷基)與苄氧碳醯滷(例如，苄氧碳醯氯)反應完成的。苯、甲苯、二甲苯、二噁烷和四氫呋喃適合於作溶劑。反應最好在50至130℃，特別是80至100℃的一個溫度上進行。
本發明原始化合物(Ⅱ)，(Ⅴ)，(Ⅷ)和(Ⅰ-C)的每一個由於在苯並噻嗪品骨架的2-和3-位置上兩個不對稱碳原子向包含有四種光學異構體。然而，由於本發明所有前面講到的反應能在沒有外消旋的情況下進行，所以本發明在光學上具有旋光性的化合物(Ⅰ)可以很容易地通過採用作為原始化合物的化合物(Ⅱ)，(Ⅴ)，(Ⅷ)或(Ⅰ-c)的在光學上有旋光性的異構體而獲得。
此外，R2是氫的原始化合物(Ⅱ)是新的，並可例如按照以下反應示意圖所表示的方法來製備


其中R8是低級烷基，而R1，R4和R5與前面規定的一樣。
化合物(Ⅻ)與化合物(ⅩⅢ)的反應(即第一步)可以在一個溶劑(例如甲苯，二甲苯，苯、乙腈)中，在存在或不存在路易氏酸(例如醋酸鋅，碘化鋅，氯化鋅，氯化錫，氯化亞錫，辛酸錫，硬酯酸亞錫，三氟化硼)下，在20至100℃下進行，得出化合物(ⅩⅣ)。
化合物(ⅩⅣ)或(ⅩⅥ)的還原(即第二步和第五步)可以通過在一個溶劑中(例如水，醇，象甲醇或乙醇，醋酸和所說醇的混合物，水和所說醇的混合物)、在有催化劑(例如披鈀木炭，鈀黑)存在之下、在20至50℃下進行催化加氫來完成，得出化合物(ⅩⅤ)或(ⅩⅦ)。化合物(ⅩⅥ)的還原最好在有鹼(例如氫氧化鈉或氫氧化鉀)存在之下進行。
另一方面，化合物(ⅩⅣ)或(ⅩⅤ)的水解(即第四和第七步)可以在一個溶劑(例如水，水和象甲醇或乙醇這樣的醇的混合物)中、在有鹼試劑(例如氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉，碳酸鉀)存在下、在0至80℃下進行，得出化合物(ⅩⅥ)或(ⅩⅦ)。需要時，這樣得到的化合物(ⅩⅥ)或(ⅩⅦ)的外消旋體可以通過將所說化合物與一個在光學上有旋光性的解析劑(例如賴氨酸或對-羥苯基甘氨酸的光學上有旋光的異構體)反應，形成它的一對非對映異構的鹽、通過選擇結晶相互分離出非對映異構鹽，然後用酸(例如氯化氫酸)處理該非對映異構鹽這樣一些步驟解析成它們的每一個光學異構體。
化合物(ⅩⅤ)或(ⅩⅦ)的分子內成環作用(即第三和第六步)可以通過或是在一個溶劑(例如二甲苯，甲苯，二苯醚，對異丙基甲烷和醋酸)中或者不用溶劑將它加熱到110至160℃完成的。另一個辦法是，化合物(ⅩⅤ)的分子內成環作用(即第三步)可以在一個溶劑(例如二甲亞碸)中、在有二甲亞磺醯碳陰離子(CH3SOCH2)(由二甲基亞碸和氫化物製取)存在下、在0至30℃下進行的。此外，化合物(ⅩⅦ)(即第六步)的分子內成環作用可以在一個溶劑(例如氯仿，二甲替甲醯胺，四氯化碳，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，醋酸乙酯，二噁烷)中、在有縮合劑(例如雙環己基碳化二亞胺，雙環己基碳化二亞胺和N-羥苯三唑的混合物)存在下、在-10至70℃下進行。
當上面得到的化合物(Ⅱ-a)是一個外消旋體時，需要時，可以通過利用一個有光學旋光性的1-(2-萘磺醯)吡咯烷-2-碳醯氯作為解析劑解析成它的每一個光學異構體。
例如，所說的光學解析可以通過用(S)-1-(2-萘-磺醯)吡咯烷-2-碳醯氯處理化合物(Ⅱ-a)，得出一對非對映異構體，通過選擇結晶或者通過柱色層分離從相互之間分離出所說的非對映異構體，然後水解每個非對映異構體這樣一些步驟來完成。而且，當通過水解所說非對映異構體得到的產物是光學上有旋光性的化合物(Ⅱ-a)和(ⅩⅦ)的混合物時，它們能通過利用不同溶解度的特點被相互分離。
作為另一個辦法，R1和R2是氫的化合物(Ⅱ)可以在如方法(D)中採用的同樣條件下通過用三滷化硼使化合物(Ⅱ-a)(R1＝低級烷基)脫烷化製取。
另一方面，R2是低級烷醯基或苄基的化合物(Ⅱ)也是新的。在它們當中，R2是低級烷醯基的化合物(Ⅱ)可以通過在方法(B)第一步中採用的同樣條件下用結構式為R7COOH(其中R7與前面規定的一樣)的低級烷酸或它的一個活性衍生物將化合物(Ⅱ-a)脫醯化來製備。在上述的反應中(即脫醯作用)，R1是低級烷基的化合物(Ⅱ-a)最好被用作原始化合物。
本發明化合物(Ⅰ)可以以其游離鹼或酸加成鹽形式被用於醫藥用途，化合物(Ⅰ)藥物上能接受的酸加成鹽是象鹽酸、溴化氫、碘化氫、高氯酸、硫酸或磷酸化合物這樣的無機酸加成鹽以及象草酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽或甲磺酸鹽這樣的有機酸加成鹽等。這些鹽可以例如通過用一個酸去中和化合物(Ⅰ)來製取。化合物(Ⅰ)或其藥物上能接受的酸加成鹽既可以口服也可以以非腸胃道方式給藥。此外，化合物(Ⅰ)或它的鹽可以以包含該化合物或其鹽結合或混合了適於口服或非腸胃道給藥的藥物賦形劑的藥劑形式使用。合適的賦形劑包括例如澱粉、乳糖、葡萄糖、磷酸鉀、玉米澱粉、阿拉伯膠、硬脂酸以及其它公知的醫用賦形劑。該藥劑可以是片、丸、膠囊或栓劑這樣的固體形式，或是溶液，懸浮液或乳劑這樣的液態形式。而且，在非腸胃道給藥時，可以採用注劑形式的藥物製劑。
如前所述，本發明的化合物(Ⅰ)具有很強的血小板凝聚抑制活性，並且在治療、改善或預防諸如腦血管梗塞(或心血栓)、肺血管梗塞，末稍血管栓塞、血栓血管炎和/或其它血栓栓塞(例如替換心瓣後的血栓栓塞)這樣一些血栓形成疾病上是有用的。
化合物(Ⅰ)或它的鹽的治療劑量取決於給藥途徑、年齡、體重和病人的情況，以及要治療的具體疾病。然而，一般地說，在口服情況下可以以每天每公斤0.05至50毫克、特別是每天每公斤0.5至20毫克的劑量使用，或者在非腸胃道給藥(例如靜脈注射)下以每天每公斤0.05至10毫克的藥量使用。
本發明實際的和目前最好的實施方案由以下通過例子來表明。貫穿於說明書和權利要求
之中，術語「低級烷基」，「低級烷醯基」和「低級烷酸」應分別被解釋為具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，2至5個碳原子直鏈或支鏈的烷醯基以及2至5碳原子直鏈或支鏈的烷酸。術語「蘇」(threo)指在丙酸2-和3-位置上替代的羥基或苯硫基團具有蘇型構型(即，所說的兩個基團被安放在費歇爾投影式中心鍵的相反側)。
實驗1
(離體下對鼠血小板由骨膠片誘導的血小板凝聚的抑制作用)
(方法)
試驗化合物溶液(劑量每公斤10毫克)以口服方式對禁食20小時的Sprague-Dawley鼠給藥，給藥三小時後，從老鼠腹動脈收集血液。將9份血液與一份3.8%(重量/容積)的枸檬酸三鈉水溶液混合，混合液離心後得到懸浮液狀的富血小板血漿(「PRP」)，其底層進一步離心後得出懸浮液形式的貧血小板血漿(「P，P，P」)。將富血小板血漿用PPP稀釋使得血小板數是每毫米立方0.8-1×106。將25微升的骨膠片溶液(生物化學，生物物理，Acta，186，254(1969))加到225微升稀釋了的PRP中誘導血小板凝聚。血小的凝聚度用Born氏法(自然，194，927(1962))檢查，由此計算出它的血小板凝聚抑制百分比。如果它的百分比抑制作用小於25%，那麼試驗化合物對骨膠原誘導的血小板凝聚的抑制作用用(-)來表示，如果低於50%但不低於25%時用(+)表示，不低於50%時用(++)表示。
(結果)
結果被顯示在表1上。
表1


實施例1
(1)把4.6克左旋-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-羥基-8-氯-2，3-二氫-1，5苯並噻嗪品-4(5H)-酮，3.32克2-(N-苄基-N-甲胺基)乙基氯化物·鹽酸化物，4.2克碳酸鉀和300毫升丙酮的混合物迴流20小時。過濾除去不溶物質，濾液在減壓中蒸發除去溶劑。把殘留物轉化成它的高氯酸鹽並在乙醇中重結晶。得到7.41克的左旋-順式-2(4-甲氧苯基)-3-羥基-5-〔2-(N-苄基-N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氫-1，5苯並噻嗪品-4(5H)-酮的高氯酸鹽。
熔點161-163℃(分解)。
〔α〕20D-76.4°(C＝0.589，甲醇)。
(2)對4.3克的左旋-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-羥基-5-〔2-(N-苄基-N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氫-1，5苯並噻嗪品-4(5H)-酮和50毫升苯的迴流液，在15分鐘內滴加4.55克溶於10毫升苯中的苄氧碳醯氯的溶液。迴流該混合物1小時，在減壓下蒸發該混合物除去溶劑。把30毫升乙醇和50毫升氫氧化鈉溶液加入殘留物中，在室溫中攪拌該混合物2小時。然後用水稀釋，並用氯仿提取該水狀混合物。提取液用水洗、乾燥並蒸發除去溶劑。得到4.79克左旋-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-羥基-5-〔2-(N-苄氧碳醯基-N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3-二氫-1，5-苯並噻嗪品-4(5H)-酮。
用製備薄層層析法純化的該產品具有如下的物理-化學性質。
熔點107.5-108.5℃。
紅外光譜ν
(Cm-1)3510(OH)，1695，1660(C＝0)。
核磁共振(CDCl3)ppm3.03(3H，單峰，NCH3)，3.80(3H，單峰，OCH3)，5.09(2H，單峰，CH2C6H5)，7.29(5H，單峰，CH2C6H5)。
〔α〕20D-133.3°(C＝0.582，甲醇)。
(3)在冰冷卻下把1.7毫升25%溴化氫-醋酸加到溶於2毫升苯的1.07克左旋-順式-2(4-甲氧苯基)-3-羥基-5-〔2-(N-苄氧碳醯基-N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3-二氫-1，5-苯並噻嗪品-4(5H)-酮的溶液中，混合物在室溫下攪拌2小時。然後加入乙醚，過濾收集沉澱並用乙醚洗，再把水和苯加入到所說的沉澱中去，用碳酸鉀鹼化該混合物。收集苯層，用水洗，乾燥後蒸發除去溶劑。殘留物中加入乙醚，過濾收集結晶的沉澱並在醋酸乙酯和正己烷中重結晶。得到0.47克左旋-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-羥基-5-〔2-(N-甲胺基)乙基〕-8氯代-2，3-二氫-1，5苯並噻嗪品-4(5H)-酮。
熔點142-145℃。
〔α〕20D-147.7°(C＝0.814，氯仿)。
氯氫化物·H2O
熔點137-140℃(乙醇中重結晶)
〔α〕20D-83.9°(C＝0.68，甲醇)
富馬酸鹽
從甲醇中重結晶獲得的稜柱結晶
熔點170-172℃(分解)。
〔α〕20D-75.6°(C＝1.00，甲醇)。
從甲醇中重結晶獲得的針狀結晶
熔點 159-161℃(分解)
〔α〕27D-74.1°(C＝0.524，甲醇)
從水中重結晶獲得的小片
熔點145-150℃(分解)。
草酸鹽
熔點175-177℃(分解)(從二甲基甲醯胺和乙醇的混合物中重結晶)。
琥珀酸鹽，水合物
熔點125-128℃(分解)(從乙醇中重結晶)
溴氫化物·H2O
熔點137-138℃(分解)(從乙醇中重結晶)。
硫酸鹽
熔點105-128℃(從乙醇和水的混合物中重結晶)。
實施例2
(1)把由6克其高氯酸鹽獲得的左旋-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-羥基-5-〔2-(N-苄基-N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氫-1，5苯並噻嗪品-4(5H)-酮溶解在93毫升的苯中，迴流該溶液。在該迴流液中滴加5.28克溶於12毫升苯中的苄氧碳醯氯，迴流該混合物4小時，在減壓下蒸發該混合物除去溶劑，獲得5.42克左旋-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-羥基-5-〔2-(N-苄氧碳醯基-N-甲胺基)乙基〕-8-氯代2，3-二氫-1，5-苯並噻嗪品-4(5H)-酮。
該產品的物理-化學性質與實施例1-(2)中所獲得的產品相一致。
(2)把2.71克左旋-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-羥基-5-〔2-(N-苄氧碳醯基-N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3-二氫-1，5苯並噻嗪品-4(5H)-酮溶解在30毫升的乙醇中，在冰的冷卻下，用氣態氯化氫使該溶液飽和，在室溫下攪拌該飽和溶液20小時，在溫度低於3.5℃下減壓蒸發除去溶劑。殘留物溶解在苯中，該溶液用濃鹽酸提取，收集水層，用苯洗，用碳酸鉀鹼化再用氯仿提取。提取液用水洗，乾燥並蒸發除去溶劑，加入異丙基醚到殘留物中，過濾收集結晶的沉澱。獲得1.83克左旋-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-羥基-5-〔2-(N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氫-1，5苯並噻嗪品-4(5H)-酮。
該產品的物理-化學性質與實施例1-(3)中獲得的產品相一致。
實施例3
把1.4克左旋-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-羥基-8-氯代-2，3二氫-1，5苯並噻嗪品-4(5H)-酮，0.54克氫氧化鉀和14毫升二甲基亞碸的混合物在室溫下攪拌1小時，然後加入0.56克2-氨乙基氯化物。鹽酸化物，在室溫下攪拌該混合物25小時。把該混合物傾倒入冰水中，過濾收集析出的結晶，用10%的鹽酸和氯仿的混合物處理該結晶，過濾除去不溶物質，濾液用氨水鹼化，並收集它的氯仿層，水層再用氯仿提取，提取液與上面得到的氯仿層合併，用水洗合併後的溶液，乾燥並蒸發除去溶劑。殘留物(油狀，0.47克)用矽膠層析純化(溶劑氯仿-乙醇(20∶1)，轉化成為它的鹽酸化物，然後在乙醇水溶液中重結晶獲得0.14克左旋-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-羥基-5-(2-氨乙基)-8-氯代-2，3二氫-1，5苯並噻嗪品-4(5H)-酮·鹽酸化物· 1/2 H2O。
熔點155-158℃(分解)。
〔α〕20D-88.0°(C＝0.5甲醇)。
實施例4
(1)迴流3.0克的左旋-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酸基-8-氯代-2，3二氫-1，5-苯並噻嗪品-4(5H)-酮，1.9克2-(N-苄基-N-甲胺基)乙基氯化物，鹽酸化物，3.3克碳酸鉀和80毫升丙酮的混合物20小時。過濾除去不溶物質，濾液在減壓下蒸發除去溶劑，殘留物溶解在醋酸乙酯中，並用水洗該溶液，乾燥，蒸發除去溶劑。得到2.9克呈油狀的左旋-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酸基-5-〔2-(N-苄基-N-甲胺胺)乙基〕-8-氯代-2，3二氫-1，5苯並噻嗪品-4(5H)-酮。
草酸鹽
熔點192-194℃(分解)(從乙醇中重結晶)。
〔α〕20D-96.5°(C＝1.0，二甲基甲醯胺)。
(2)27.5克的左旋-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酸基-5-〔2-(N-苄基-N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氫-1，5苯並噻嗪品-4(5H)-酮溶解於600毫升苯中，迴流該溶液，在10分鐘內滴加26.2克苄氧碳醯氯溶解於80毫升苯中的溶液。混合物迴流6小時，然後在減壓下蒸發除去溶劑。殘留物用正己烷洗，獲得呈油狀的左旋-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酸基-5-〔2-(N-苄氧碳醯基-N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氫-1，5苯並噻嗪品-4(5H)-酮37.5克。
用製備薄層層析法純化的該產品具有下列的物理-化學性質
紅外光譜ν
(Cm-1)1740，1685
核磁共振譜ppm1.90(3H， OCOCH3)，3.03(3H， NCH3)，3.81(3H， OCH3)，5.08(2H， CH2C6H5)，7.32(5H， C6H5)
〔α〕20D-115.4°(C＝1.0，甲醇)
(3)在冰冷卻下混合37.5克左旋-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酸基-5-〔2-(N-苄氧噻嗪品-4(5H)-酮，75毫升25%溴化氫-醋酸和95毫升二氯甲烷，混合物在室溫下攪拌3小時。然後，混合物在減壓下蒸發除去二氯甲烷。把乙醚加入到殘留物中，再傾倒除去乙醚層。沉澱用乙醚洗並溶解在水中。溶液用碳酸鉀中和並用醋酸乙酯提取，提取液用水洗，乾燥並蒸發除去溶劑。殘留物轉化成它的草酸鹽並在甲醇中重結晶。得到18.7克左旋-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酸基)-5-〔2-(N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氫-1，5-苯並噻嗪品-4(5H)-酮草酸鹽。
熔點175-177℃(分解)。
〔α〕20D-74.2°(C＝0.814，甲醇)。
實施例5
(1)與實施例4-(1)所描述的同樣方式處理9克消旋-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-羥基-8-氯代-2，3-二氫-1，5-苯並噻嗪品-4(5H)-酮，7.7克2-(N-苄基-N-甲胺基)乙基氯化物·鹽酸化物，9.62克碳酸鉀和600毫升丙酮的混合物。得到呈油狀的消旋-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-羥基-5-〔2-(N-苄基-N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3-二氫-1，5苯並噻嗪品-4(5H)-酮14.8克。
(2)加熱迴流13.5克的消旋-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-羥基-5-〔2-(N-苄基-N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氫-1，5苯並噻嗪品-4(5H)-酮溶解於200毫升苯中的溶液，在30分鐘之間把14.3克苄氧碳醯氯溶解於30毫升苯中的溶液滴加到迴流液中，混合物再迴流1小時。然後混合物在減壓下蒸發除去溶劑。殘留物用正己烷洗，得到呈油狀的消旋-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-羥基5-〔2-(N-苄氧碳醯基-N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氫-1，5苯並噻嗪品-4(5H)-酮15.4克。
紅外光譜ν
(Cm-1)3510，1695，1660。
核磁共振譜(CDCl3)ppm3.03(3H，單峰NCH3)，3.80(3H，單峰OCH3)，5.09(2H，單峰CH2C6H5)，7.29(5H，單峰C6H5)。
(3)2.9克消旋-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-羥基-5-〔2-(N-苄氧碳醯基-N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氫-1，5苯並噻嗪品-4(5H)-酮，25毫升乙酸酐和2毫升吡啶的混合物在110℃下迴流3小時。然後混合物蒸發除去溶劑。在殘留物中加入苯，再在減壓下蒸發除去溶劑。獲得呈油狀的消旋-順式-2-(4-氧苯基)-3-乙酸基-5-〔2-(N-苄氧碳醯基-N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氫-1，5-苯並噻嗪品-4(5H)-酮3.1克。
紅外光譜ν
(Cm-1)1740，1685。
核磁共振譜(CDCl3)ppm1.90(3H，單峰OCOCH3)，5.08(2H，單峰CH2C6H5)，7.32(5H， C6H5)。
(4)3.1克的消旋-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酸基-5-〔2-(N-苄氧碳醯基-N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氫-1，5苯並噻嗪品-4(5H)-酮，5毫升25%的溴化氫-醋酸和10毫升醋酸的混合物在室溫中攪拌2小時，然後，把乙醚加入到混合物中，過濾收集結晶狀沉澱並在乙醇和乙醚的混合物中重結晶，獲得1.51克消旋-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酸基-5-〔2-(N-甲胺基)乙基〕-8氯代-2，3-二氫-1，5-苯並噻嗪品-4(5H)-酮氫溴化物·乙醇· 1/2 H2O。
熔點129-131℃(分解)。
實施例6
(1)5.37克2-(N-苄氧碳醯基-N-甲胺基)乙基氯化物溶解於20毫升二甲基亞醯胺中的溶液在50℃下滴加到6.1克消旋-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-羥基-8-氯代-2，3二氫-1，5苯並噻嗪品-4(5H)酮，1.23克氫氧化鉀和40毫升二甲基亞醯胺的混合物中，該混合物再在50℃下攪拌5天。然後把混合物傾倒入冰水中，用醋酸乙酯提取該水混合物。提取液用水洗，乾燥並蒸發除去溶劑，把醋酸乙酯加到殘留物中，過濾除去不溶物質。濾液蒸發除去溶劑，殘留物用矽膠層析法純化(溶劑∶氯仿-醋酸乙酯(10∶1))，得到呈油狀的消旋-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-羥基-5-〔2-(N-苄氧碳醯基-N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氫-1，5苯並噻嗪品-4(5H)-酮2.9克。
該產品的物理-化學性質與在實施例5-(2)中獲得的產品相一致。
(2)在第(1)段中所獲得的產品按照與實施例5-(3)和(4)所描述的相同方法處理得到消旋-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酸基-5〔2-(N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氫-1，5苯並噻嗪品-4(5H)酮的氫溴化物·乙醇· 1/2 H2O。
該產品的物理-化學性質與在實施例5-(4)中所獲得的產品相一致。
實施例7
(1)6.22克左旋-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-羥基-5-〔2-(N-苄基-N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氫-1，5苯並噻嗪品-4(5H)-酮，60毫升醋酸酐和1毫升吡啶的混合物迴流4小時。然後在減壓下蒸發除去該混合物的溶劑。在殘留物中加入苯，並在減壓下蒸發該混合物。得到呈油狀的左旋-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酸基-5-〔2-(N-苄基-N-甲胺基)-乙基〕-8-氯代-2，3二氫-1，5苯並噻嗪品-4(5H)-酮7克。
該產品的物理-化學性質與在實施例4-(1)中所獲得的產品相一致。
(2)在第(1)段中所獲得的左旋-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酸基-5-〔2-(N-苄基-N-甲胺基)-乙基〕-8-氯代-2，3二氫-1，5苯並噻嗪品-4(5H)-酮27.5克以在實施例4-(2)和(3)中所描述的同樣方法處理，得到18.7左旋-順式-2-(4甲氧苯基)-3乙酸-5-〔2-(N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氫-1，5苯並噻嗪品-4(5H)-酮·草酸鹽。
該產品的物理-化學性質與在實施例4-(3)中所獲得的產品相一致。
實施例8
(1)以與實施例1-(1)中所描述的同樣方法處理1克右旋-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-羥基-8-氯代-2，3二氫-1，5苯並噻嗪品-4(5H)酮，0.72克2-(N-苄基-N-甲胺基)乙基氯化物·氫氧化物，1，2克碳酸鉀和15毫升丙酮，粗製產品轉化成它的高氯酸鹽並在乙醇中重結晶，得到1.61克右旋-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-羥基-5-〔2-(N-苄基-N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氫-1，5-苯並噻嗪品-4(5H)酮高氯酸鹽。
熔點161-163℃(分解)。
〔α〕20D+76.5°(C＝0.446，甲醇)
(2)以實施例7-(1)所描述的同樣方法處理1.35克右旋-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-羥基-5-〔2-(N-苄基-N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氫-1，5苯並噻嗪品-4(5H)酮，12毫升醋酸酐和6滴吡啶的混合物，得到1.52克呈油狀的右旋-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酸基-5-〔2(N-苄基-N甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氫-1，5苯並噻嗪品-4(5H)-酮。
草酸鹽
熔點191-194℃(分解)(在乙醇中重結晶)。
〔α〕20D+96.8°(C＝0.73，二甲基亞醯胺)。
(3)用與實施例4-(2)所描述的同樣方法處理1.52克右旋-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酸基-5-〔2-(N-苄基-N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氫-1，5苯並噻嗪品-4(5H)酮;1.24克苄氧碳醯氯和18毫升苯，得到1.64克呈油狀的右旋-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酸基-5-〔2-(N-苄氧碳醯基-N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氫-1，5苯並噻嗪品-4(5H)酮。
(4)用與實施例4-(3)所描述的相同方法處理1.64克右旋-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酸基-5-〔2-(N-苄氧碳醯基-N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氫-1，5苯並噻嗪品-4(5H)酮，4，5毫升25%的溴化氫-醋酸和18毫升醋酸乙酯的混合物，這樣得到的粗製品轉化成它的草酸鹽並在甲醇中重結晶。得到1.04克右旋-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酸基-5-〔2-(N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氫-1，5苯並噻嗪品-4(5H)-酮草酸鹽·H2O。
熔點172-173℃(分解)。
〔α〕20D+63.3°(C＝0.422，甲醇)。
實施例9
(1)1.02克消旋-順式-2-(4-甲氧苯基)-3羥基-5-〔2-(N-苄基-N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氫-1，5苯並噻嗪品-4，(5H)酮，10毫升醋酸酐和1毫升吡啶的混合物在100℃下攪拌3小時，然後，在減壓下蒸發該混合物，在混合物中加入苯，並蒸發該混合物除去溶劑，獲得0.65克消旋-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酸基-5-〔2-(N-苄基-N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3-二氫-1，5苯並噻嗪品-4(5H)酮。
熔點106-110℃(分解)。
氯氫化物·H2O
熔點228-231℃(從氯仿，乙醇和醚的混合物中重結晶)。
(2)在第(1)段中獲得的產品用與實施例4-(2)和(3)所描述的同樣的方法處理，得到消旋-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酸基-5-〔2-(N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氫-1，5苯並噻嗪品-4(5H)酮。
溴氫化物·乙醇· 1/2 H2O
該產品具有的物理-化學性質與在實施例5-(4)中獲得的產品相一致。
實施例10
(1)與實施例1-(1)相同的方法處理3.36克左旋-順式-2-(4-甲氧苯基)-3羥基-8-氯代-2，3二氫-1，5苯並噻嗪品-4(5H)-酮，2.58克2-(N-苄基-N-乙胺基)乙基氯化物·氯氫化物，4.15克碳酸鉀，100毫升丙酮和1毫升水的混合物，這樣獲得的粗製品轉化成它的富馬酸並在乙醇和乙醚的混合物中重結晶，得到4.33克左旋-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-羥基-5-〔2-(N-苄基-N-乙胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氫-1，5苯並噻嗪品-4(5H)-酮· 1/2 富馬酸的鹽。
熔點119-122℃。
〔α〕20D-104.2°(C＝1.0，甲醇)。
(2)用與實施例7-(1)所描述的同樣方法處理3.82克左旋-順式-2-(4-甲氧苯基)-3，羥基-5-〔2-N-苄基-N-乙胺基〕-8-氯代-2，3二氫-1，5苯並噻嗪品-4(5H)酮，38毫升醋酸酐和10滴吡啶的混合物。這樣獲得的粗製品轉化成它的草酸鹽並在乙醇和乙醚的混合物中重結晶。得到4.4克左旋-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酸基-5-〔2-(N-基-N-乙胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氫-1，5苯並噻嗪品-4(5H)酮·草酸鹽· 1/2 C2H5OH。
熔點140-147℃。
〔α〕20D-77.6°(C＝0.60，甲醇)。
(3)用與在實施例5-(2)中所描述的同樣方法處理3.7克左旋-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酸基-5-〔2-(N-苄基-N-乙胺基)乙基〕-8-氯代-8-氯代-2，3二氫-1，5苯並噻嗪品-4(5H)酮，2.78克苄氧碳醯氯和44毫升苯，得到4.24克呈油狀的左旋-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酸基-5-〔2-(N-苄氧碳醯基-N-乙胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氫-1，5苯並噻嗪品-4(5H)-酮。
紅外光譜ν液體max(Cm-1)1745，1690。
核磁共振譜(CDCl3)ppm1.15(3H，三重峰CH2CH3)，1.90(3H，單峰，COCH3)，3.82(3H，單峰，OCH3)，5.09(2H，單峰CH2C6H5)。
(4)用與在實施例4-(3)中所描述的同樣方法處理4.13克左旋-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酸基-5-〔2-(N-苄氧碳醯基-N-乙胺基)乙基〕8-8氯代-2，3二氫-1，5苯並噻嗪品-4(5H)-酮，12.5毫升25%的溴化氫-醋酸和45毫升醋酸，把這樣獲得的粗製品轉化成為它的草酸鹽並在甲醇中重結晶。得到2.35克左旋-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酸基-5-〔2-(N-乙胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氫-1，5苯並噻嗪品-4(5H)酮草酸鹽。
熔點172-173.5℃(分解)。
〔α〕20D-79.2°(C＝1.0，甲醇)。
實施例11
(1)用與實施例1-(1)所描寫的相同方法處理3.36克左旋-順式-2-(4-甲氧苯基)-3羥基-8-氯代-2，3二氧-1，5苯並噻嗪品-4(5H)-酮，2.73克2-(N-苄基-N-正丙胺基乙基氯化物，氯氫化物，4.15克碳酸鉀，100毫升丙酮和1毫升水的混合物，這樣獲得的粗製品用矽膠薄層層析純化(溶劑∶氯仿)，得到5.06克呈油狀的左旋-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-羥基-5-〔2-(N-苄基-N-正丙基胺)乙基〕-8-氯代-2，3二氫-1，5苯並噻嗪品-4(5H)-酮。
〔α〕20D-119.4°(C＝1.0，甲醇)
紅外光譜ν液體max(em-1)3480(OH)，1660(C＝0)
核磁共振譜(CDCl3)PPm0.87(3H，三重峰，J＝7赫茲，CH2CH3)，3.61(2H，甲峰，CH2C6H5)，3.80(3H單峰，OCH3)，7.21(5H，單峰，C6H5)
(2)用如實例7-(1)所描述的同樣方法處理5.06克左右-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-羥基-5-〔2-(N-苄基-N-正丙胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氫-1，5苯並噻嗪品-4(5H)酮，51毫升的醋酸酐和10滴吡啶的混合物，這樣獲得的粗製品能轉化成它的單酸鹽並在異丙醇中重結晶得到5.58克左旋-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酸基-5-〔2-(N-苄基-N-正丙胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氫-1，5苯並噻嗪品-4(5H)酮·草酸鹽。
熔點159-160℃(分解)
〔α〕20D-84.6°(C＝1.0，甲醇)
(3)以如果實施例5-(2)所描述的相同方法處理4.79克左旋-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酸基-5-〔2-(N-苄基-N-正丙胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氫-1，5苯並噻嗪品-4(5H)-酮，3.41克苄氧碳醯氯和57毫升苯得到4.95克呈油狀的左旋-順式-2-(4-甲氧苯基)3-乙酸基-5-〔2-(N-苄氧碳醯基-N-正丙胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氫-1，5苯並噻嗪品-4(5H)酮。
紅外光譜ν液體max(cm-1)1745，1685
核磁共振譜(CDCl3)PPm0.90(3H，三重峰，CH2CH3)1.90(3H，單峰，COCH3)，3.83(3H，單峰，OCH4)，5.09(2H，單峰，CH2C6H5)
(4)如果實施例4-(3)所描寫的同樣方法處理4.9克左旋-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酸基-5-〔2(N-苄氧碳醯基)-N-正丙胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氫-1，5苯並噻嗪品-4(5H)-酮，14.5毫升25%的溴化氫-醋酸和50毫升醋酸的混合物，這樣獲得的粗製品轉化成它的富馬酸鹽並在乙醚和乙醚的混合物中重結晶，得到3.44克左旋-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酸基-5-〔2-(N-正丙胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氫-1，5苯並噻嗪品-4(5H)酮·富馬酸鹽·1/2H2O。
熔點128-131℃(分解)
〔α〕20D-77.80(C＝1.0，甲醇)
實施例12
(1)在冰冷卻下把490毫克丙醯氯加到2.15克左旋-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-羥基-5-〔2-(N-苄氧碳醯基-N-甲胺基)-乙基〕-8-氯代-2，3二氫-1，5苯並噻嗪品-4(5H)-酮溶解於20毫升吡啶中的溶液中，該混合物在室溫下攪拌3小時，然後在減壓下蒸發該混合物，殘留物多次與苯一起，加冰水到所說的殘留物中，用醋酸乙酯提取該水混合物，提取液依次用水，10%鹽酸，水，碳酸鈉的飽合水溶液和水洗，所說的提取液乾燥後在減壓下蒸發除去溶劑。得到2.19克醬色的左旋-順式-2(4-甲氧苯基)乙基〕-8-氯代-2，3二氫-1，5苯並噻嗪品4(5H)-酮。
(2)985毫克的左旋-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-丙酸基-5-〔2-(N-苄氧碳醯基-N-甲胺基)-乙基〕-8-氯代-2，3二氫-1，5苯並噻嗪品-4(5H)-酮，1，6毫升25%的溴化氫-醋酸和5毫升苯的混合物在冰冷卻下攪拌5小時，然後，在室溫下蒸發該混合物除去溶劑，加乙醚到殘留物中，過濾收集沉澱並用乙醚洗。加水到沉澱中，用碳酸鉀中和該水混合物，並且用醋酸乙酯提取，提取物用水洗，乾燥並在減壓下蒸發除去溶劑，得到呈醬色的左旋-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-丙酸基-5-〔2-(N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氫-1，5苯並噻嗪品-4(5H)-酮660克。
紅外光譜ν
(cm-1)1740，1675
質譜(m/l)449(M+)
核磁共振譜(CDCl3)PPm
0.95(3H，三重峰，J＝7.5，COCH2CH3)
2.42(3H，單峰，NHCH3)，3.81(3H，單峰，OCH3)
5.11(2H，四重峰，COCH2CH3J＝7.5)
〔α〕20D-74.3°(C＝1.01，氯仿)
實施例13
(1)如實施例12-(1)所描述的同樣方法處理2.06克左旋-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-羥基-5-〔2-(N-苄氧碳醯基-N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氫-1，5苯並噻嗪品-4(5H)-酮，460毫克正丁醯氯和20毫升吡啶，得到2.3克呈醬色的左旋-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-正丁酸基-5-〔2-(N-苄氧碳醯基-N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氫-1，5苯並噻嗪品-4(5H)酮。
(2)2.20克左旋-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-正丁酸基-5-〔2-(N-苄氧碳醯基-N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氫-1，5苯並噻嗪品-4(5H)-酮，5毫升25%溴化氫-醋酸和20毫升的醋酸的混合物在室溫下攪拌4小時。然後，把冰水加到混合物中，用乙醚洗該水的混合物，用碳酸鉀中和水層，並用醋酸乙酯提取，提取液用水洗，乾燥，在減壓下蒸發除去溶劑。殘留物(1.48克棕色醬狀物)用矽酸層析純化(溶劑氯仿-乙醇(10∶1))，得到0.73克呈醬狀的左旋-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-正丁酸基-5〔2-(N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氫-1，5苯並噻嗪品-4(5H)-酮。
紅外光譜ν
(cm-1))1735，1680
核磁共振(CDCl3)PPm
0.82(3H，三重峰，CH2CH3)，2.47(3H，單峰，NHCH3)3.82(3H，單峰，OCH3)
〔α〕20D-71.2°(C＝0.98氯仿)
實施例14
把0.09克左旋-順式-2-〔4-甲氧苯基)-3羥基-5-(2-乙基氨)-8-氯代-2，3二氫-1，5-苯並噻嗪品-4(5H)酮，氯氫化物，1毫升乙醯氯和10毫升二氯甲烷的混合物在室溫下攪拌24小時，在減壓下蒸發該混合物除去溶劑。向殘留物中加入乙醚，過濾收集沉澱的結晶，把結晶溶解在水中，水溶液用乙醚洗，用碳酸氫鈉水溶液鹼化後用氯仿提取。提取液乾燥，蒸發除去溶劑。殘留物轉化成它的富馬酸鹽並在乙醇中重結晶，得到0.04克左旋-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酸基-5-(2-乙氨基)-8氯代-2，3二氫-1，5苯並噻嗪品-4(5H)-酮。富馬酸鹽·3/4H2O
熔點117-120℃(分解)
〔α〕20D-66.50℃(C＝0.40，甲醇)
實施例15
(1)在冰冷卻下把1.01克的2-特丁碳醯硫-4，6-二甲基嘧啶加到1.59克左旋-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-羥基-5-〔2-(N-甲胺基)-乙基〕-8-氯代-2，3二氫-1，5苯並噻嗪品-4(5H)-酮溶解於10毫升二噁烷中的溶液中，在室溫下攪拌該混合物2小時，然後用水稀釋，再用氯仿和醋酸乙酯(1∶1)的混合液提取該水混合物。提取液用10%鹽酸洗，乾燥後蒸發除去溶劑。殘留物用矽膠層析法純化。得到1.05克呈油狀的左旋-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-羥基-5-〔2-(N-特丁氧碳醯基-N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氫-1，5苯並噻嗪品-4(5H)-酮。
(2)在110℃攪拌1.67克左旋-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-羥基-5-〔2-(N-特丁氧碳醯基-N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氫-1，5苯並噻嗪品-4(5H)-酮，15毫升醋酸酐和0.5毫升吡啶的混合物4小時，然後在減壓下蒸發混合物除去溶劑，把苯加入到殘留物中，在減壓下蒸發除去溶劑。得到1.87克呈油狀的左旋-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酸基-5-〔2-(N-特丁氧碳醯基-N-甲醯基)乙基〕-8-氯代-2，3二氫-1，5苯並噻嗪品-4(5H)-酮。
紅外光譜ν
(Cm-1)1740，1680
核磁共振譜(CDCl3)ppm
1.41(9H，單峰，-C(CH3)3)，1.89(3H，單峰，COCH3)2.93(3H，單峰，NCH3)，3.81(3H，單峰，OCH3)
(3)在冰冷卻下把1.5毫升25%溴化氫-醋酸加到0.65克左旋-順式-2(4-甲氧苯基)-3-乙酸基-5-〔2-(N-特丁氧碳醯基-N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氫-1，5苯並噻嗪品-4(5H)-酮溶解於7毫升乙酸的溶液中，攪拌該混合物30分鐘。然後用乙醚稀釋，傾倒收集沉澱，用乙醚洗滌沉澱，並把它溶解在水中，溶液用碳酸鉀中和，用醋酸乙酯提取。提取液用水洗，乾燥並蒸發除去溶劑，把殘留物轉化成為它的草酸鹽並在甲醇中重結晶，得到0.40克左旋-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酸基-5-〔2-(N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氫-1，5苯並噻嗪品-4(5H)-酮·草酸鹽。
該產品的物理化學性質與在實施例4-(3)中所獲得的產品相一致。
實施例16
0.27克左旋-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酸基-5-〔2-(N-特丁氧碳醯基-N-甲胺基)-乙基〕-8-氯代-2，3二氫-1，5苯並噻嗪品-4(5H)-酮，2毫升甲酸和0.5毫升水的混合物在40℃攪拌2小時，用水稀釋該混合物，用碳酸鉀鹼化該水的混合物，並用醋酸乙酯提取，提取液用水洗並在甲醇中重結晶。得到0.21克左旋-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酸基-5-〔2-(N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3-二氫-1，5苯並噻嗪品-4(5H)-酮·草酸鹽。
該產品的物理化學性質與在實例4-(3)中所獲得的相同。
實施例17
1克消旋-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酸基-5-〔2-N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3-二氧-1，5苯並噻嗪品-4(5H)-酮·溴化氫，10毫升5%氫氧化鈉水溶液和10毫升乙醇的混合物在室溫下攪拌2小時，然後把水加到該混合物中，用醋酸乙酯提取該水的混合物，提取液用水洗，乾燥並蒸發除去溶劑。殘留物轉化成它的草酸鹽並且在二甲基甲醯胺，乙醇和乙醚的混合物中進行重結晶。得到0.79克消旋-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-羥基-5-〔2-(N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氫-1，55苯並噻嗪品-4(5H)-酮·草酸鹽·
熔點190-194℃(分解)
實施例18
1克右旋-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酸基-5-〔2-(N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氫-1，5苯並噻嗪品-4(5H)-酮·草酸鹽，10毫升5%氫氧化鈉水溶液和15毫升乙醇的混合物按照如實施例17所描述的同樣方法處理，這樣獲得的粗製品轉化成它的氫氯化物並且在乙醇和乙醚的混合物中重結晶。得到0.74克右旋-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-羥基-5-〔2-(N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氫-1，5苯並噻嗪品-4(5H)-酮·氯化氫·1/2H2O
熔點137-140℃
〔α〕20D983.4°(C＝0.415，甲醇)
實施例19
在冷卻下把110毫升水加到18.7克左旋-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酸基-5-〔2-(N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氫-1，5苯並噻嗪品-4(5H)-酮，37.4克碳酸鉀和150毫升甲醇的混合物中，然後用水稀釋該混合物，用氯仿提取此水的混合物，提取液用水洗，乾燥並蒸發除去溶劑。把殘留物轉化成它的鹽酸鹽並在乙醇中重結晶。得到12.13克左旋-順式-2-(4甲氧苯基)-3-羥基-5-〔2-(N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氫-1，5苯並噻嗪品-4(5H)-酮·氯化氫·H2O。
本產品的物理化學性質與在實施例1-(3)中所獲得的產品相同。
實施例20
0.93克左旋-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酸基-5-〔2-(N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氫-1，5苯並噻嗪品-4(5H)-酮，8毫升22%氯化氫-乙醇和4毫升甲醇的混合物在室溫下攪拌3小時，然後在減壓下室溫蒸發除去溶劑。把水和氯仿加到殘留物中，用碳酸鉀鹼化此混合物，取出氯仿層，用水洗，乾燥並且蒸發除去溶劑。把殘留物轉化成它的富馬酸鹽並在甲醇中重結晶，得到0.56克左旋-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-羥基-5-〔2-(N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氫-1，5苯並噻嗪品-4(5H)酮·富馬酸鹽。
該產品的物理-化學性質與在實施例1-(3)中所獲得的產品相同。
實施例21
把1.42克左旋-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酸基-5-〔2-(N-苄氧碳醯基-N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3-二氫-1，5苯並噻嗪品-4(5H)-酮溶解在15毫升濃鹽酸和15毫升甲醇的混合物中。該溶液用氯化氫氣體飽和，在室溫下攪拌該飽和溶液19小時。在溫度低於30℃下減壓蒸發除去溶劑。把殘留物溶解在10%鹽酸中，用乙醚洗該溶液，用碳酸鉀鹼化並且然後用氯仿提取。提取液用水洗，乾燥然後蒸發除去溶劑。把乙醇和醋酸乙酯的混合物加入到殘留物中，過濾收集結晶的沉澱。獲得770毫克左旋-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-羥基-5-〔2-(N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-1，5苯並噻嗪品-4(5H)-酮。
該產品的物理-化學性質與在實施例1-(3)中所獲得的產品相同。
實施例22
1.5克左旋-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酸基-5-〔2-(N-乙胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氫-1，5苯並噻嗪品-4(5H)-酮，8毫升10%氫氧化鈉水溶液，30毫升甲醇和8毫升水的混合物在室溫下攪拌22小時。然後，用水稀釋該混合物，用氯仿提取此水的混合物。提取液用水洗、乾燥並且蒸發除去溶劑。把殘留物轉化成它的富馬酸鹽並且在乙醇中重結晶。得到1.23克左旋-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-羥基-5-〔2-(N-乙胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氫-1，5苯並噻嗪品-4(5H)-酮·富馬酸鹽。
熔點138-142℃(分解)
〔α〕20D-81.0°(C＝1.0，甲醇)。
實施例23
2克左旋-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酸基-5-〔2-(N-正丙胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氫-1，5苯並噻嗪品-4(5H)-酮·富馬酸鹽，11毫升10%氫氧化鈉水溶液，40毫升甲醇和11毫升水的混合物以與實施例22中所描述的同樣的方法處理。粗製品轉化成它的富馬酸鹽並且在乙醇中重結晶。得到1.53克左旋-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-羥基-5-〔2-(N-正丙胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氫-1，5苯並噻嗪品-4(5H)-酮·富馬酸鹽。
熔點126-128℃(分解)。
〔α〕20D-81.2°(C＝1.0甲醇)。
實施例24
把1.5克左旋-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-羥基-5-〔2-(N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氫-1，5苯並噻嗪品-4(5H)-酮溶解在50毫升二氯甲烷中的溶液在-50℃下，在30分鐘之間滴加到4.77克三溴化硼溶解於50毫升二氯甲烷的溶液中，在同樣溫度下攪拌混合物30分鐘。然後在低於30℃下減壓蒸發除去溶劑，把冰水和碳酸鈉水溶液加到殘留物中。傾倒收集沉澱，把沉澱溶解在丙酮中，過濾除去不溶物質。濾液在減壓下除去溶劑。把殘留物轉化成它的2-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸鹽，然後在乙醇和乙醚的混合物中重結晶。得到0.80克左旋-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-羥基-5-〔2-(N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氫-1，5苯並噻嗪品-4(5H)-酮。2-(4-羥苯基)苯甲酸鹽· 2/3 H2O。
熔點124-128℃。
〔α〕20D-197.48°(C＝0.556，甲醇)。
實施例25
把0.28克氫化鈉(63%的油分散系統)加入到1.05克左旋-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-羥基-5-〔2-(N-特丁氧碳醯基-N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氫-1，5苯並噻嗪品-4(5H)-酮溶解在10毫升苯和1毫升二甲基甲醯胺的混合物中，在室溫下攪拌該混合物30分鐘，然後把0.92克苄基溴加入到該混合物中，在室溫下攪拌該混合物20小時。用水稀釋此混合物，用苯提取，提取液用水洗，乾燥並蒸發除去溶劑。然後把7毫升甲酸和1毫升水加到殘留物中(油1.36克)，在40℃攪拌該混合物1.5小時。在減壓下蒸發該混合物除去溶劑。把殘留物溶解在10%鹽酸中，用乙醚洗此溶液用氨水鹼化水層並且用氯仿提取。提取液用水洗，乾燥並且蒸發除去溶劑。把殘留物轉化成它的氫氯化物，用乙醇重結晶。得到0.83克右旋-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-苄氧-5-〔2-(N-甲胺基)乙基〕-8-氯代-2，3二氫-1，5苯並噻嗪品-4(5H)-酮·氫氯化物。
熔點171-174℃。
〔α〕20D+22.5°(C＝0.364，甲醇。
實施例26
(1)1.40克順式-2-(4-甲氧苯基)-3-羥基-9-氯代-2，3二氫-1，5-苯並噻嗪品-4(5H)-酮的光學異構物(由製備法5獲得的內醯胺)，970毫克2-(N-苄基-N-甲胺基)乙基氯化物，氫氯化物，2.0克粉狀碳酸鉀和23毫升丙酮的混合物迴流20小時，濾除無機鹽，用熱丙酮洗。濾液和洗液合併，在減壓下蒸發除去溶劑。殘留物用矽膠柱層析法(溶劑苯∶酯酸乙酯＝4∶1)純化，得到1.67克呈油狀的順式-2-(4-甲氧苯基)-3-羥基-5-〔2-(N-苄基-N-甲胺基)乙基〕-9-氯代-2，3二氫-1，5苯並噻嗪品-4(5H)酮的光學異構物。
(2)2.06克在第(1)段中獲得的順式-2-(4-甲氧苯基)-3-羥基-5-〔2-(N-苄基-N-甲胺基)乙基〕-9-氯代-2，3二氫-1，5苯噻嗪品-4(5H)酮，20毫升醋酸酐和20滴吡啶的混合物在水溶中加熱2.5小時，蒸發除去該混合物的溶劑。把苯加到殘留物中，再蒸發除去溶劑(這過程重複三次)，得到呈油狀的順式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酸基-5-〔2-(N-苄氧碳醯基-N-甲胺基)乙基〕9-氯代-2，3二氫-1，5苯並噻嗪品-4(5H)酮的光學異構物。
(3)2.53克從第(2)段中獲得的順式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酸基-5-〔2-(N-苄氧碳醯基-N-甲胺基)乙基〕-9-氯代-2，3二氫-1，5苯並噻嗪品-4(5H)酮的光學異構體溶解在6.5毫升的苯中，在冰冷卻下把3.75毫升25%溴化氫-醋酸加入，在同樣溫度下攪拌該混合物4小時，在室溫中減壓蒸發除去混合物的溶劑。把200毫升乙醚加到殘留中，收集油狀物質並用乙醚洗，把油狀物溶解在水中，並且用氨水鹼化該水的混合物，用氯仿提取。提取液用水洗，乾燥，蒸發除去溶劑。把殘留物轉化成它的氫氯化物並在乙醇-乙醚中重結晶。得到1.24克左旋-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酸基-5-〔2-(N-甲胺基)乙基〕-9-氯代-2，3二氫-1，5苯並噻嗪品-4(5H)酮的氫氯化物· 1/3 H2O。
熔點152-154℃。
〔α〕27D-0.85°(C＝0.352，甲醇)。
實施例27
把735毫克的左旋-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酸基-5-〔2-(N-甲胺基)乙基〕-9-氯代-2，3二氫-1，5苯並噻嗪品-4(5H)酮溶解在15毫升25%氯化氫-乙醇中，在室溫中攪拌該溶液3小時，在減壓下蒸發除去該混合物的溶劑，用乙醚洗殘留物並用甲醇重結晶，得到622毫克右旋-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-羥基-5-〔2-(N-甲胺基)乙基〕-9-氯代-2，3二氫-1，5苯並噻嗪品-4(5H)-酮的氫氯化物。
熔點218-220℃(分解)。
〔α〕20D+1.96°(C＝0.457，甲醇)。
起始化合物的製備
製備方法1
(1)19.75克的5-氯-2-硝基-苯硫酚和27.6克的甲基反式-3-(4-甲基苯)縮水甘油酯被懸浮在200毫升的甲苯中，加入500毫克醋酸鋅的水合物，在室溫下攪拌該混合物三小時，減壓蒸發該混合物以除去溶劑。在殘留物中加入異丙酯並從收集結晶沉澱，該結晶用水和異丙酯清洗，然後從苯和異丙酯的混合物中重結晶，獲得27.66克針狀的甲基(±)-蘇-3-(5-氯-2-硝基苯硫)-2-羥基-3-(4-甲氧(苯基)丙酸鹽。
熔點141-143℃
(2-a)22.0克甲基(±)-蘇-3-(5-氯-2-硝基苯硫)-2-羥基-3-(4-甲氧苯基)丙酸鹽，120毫升10%的氫氧化鈉和400毫升甲醇的混合物在室溫下攪拌5小時，反應混合物用濃鹽酸酸化，並通過過濾收集結晶沉澱。用水清洗該結晶，乾燥，然後從甲醇中重結晶。獲得片狀的17.49克(±)-蘇-3-(5-氯-2-硝基苯硫)-2-羥基-3-(4-甲氧苯基)丙酸。
熔點179-182℃
(2-b)8.04克(±)-蘇-3-(5-氯-2-硝基苯硫)-2-羥基-3-(4-甲氧苯基)丙酸被溶解在110毫升的甲醇中，加入3.85克左旋賴安酸的鹽酸化合物。在冰冷卻條件下加入21毫升1N的氫氧化鉀-甲醇溶液，混合物可被放在室溫下，通過過濾收集結晶沉澱(母液在下面被稱為「母液(Ⅰ)」)。晶體(10.56克)從二甲替甲醯胺和水的混合液(1∶1)中反覆重結晶三次(其母液在下面被稱為「母液(Ⅱ)」)。獲得4.29克(+)-蘇-3-(5-氯-2-硝基苯硫)-2-羥基-3-(4-甲基苯基)丙酸·左旋賴氨酸鹽。
熔點244-246℃(分解)
上面得到的產品(4.29克)被懸浮在水中，用稀鹽酸酸化該懸浮液，然後用氯仿萃取。萃取物用水清洗、乾燥、然後在降低下蒸發除去溶劑。殘留物從異丙醇中重結晶，獲得3.36克(+)-蘇-3-(5-氯-2-硝基苯硫)-2-羥基-3-(4-甲氧苯基)丙酸·C3H7OH。
熔點93-97℃
〔α〕20D+138.7°(C＝0.623，氯仿)
上面得到的母液(Ⅰ)和(Ⅱ)被合併，並在減壓下濃縮。通過過濾收集結晶沉澱，並從乙醇和水的混合物(1∶1)中重結晶。得到3.61克(-)-蘇-3-(5-氯-2-硝基苯硫)-2-羥基-3-(4-甲氧苯基)丙酸·左旋賴氨酸鹽。
熔點92-97℃
〔α〕20D-120.2°(C＝0.323，氯仿)
(3-a)350毫克(±)-蘇-3-(5-氯-2-硝基苯硫)-2-羥基-3-(4-甲氧苯基)丙酸被溶解在5毫升乙醇和5毫升醋酸的混合液中，並加入40毫克10%的披鈀木炭。該混合物在一個大氣壓下、在氫氣氣氛中、在室溫下波擺晃6小時，在反應完成後，濾去不溶物質，濾液在減壓下蒸發除去溶劑，殘留物從二甲替甲醯胺和乙醇混合物中重結晶，得到296克(±)-蘇-3-(5-氯-2-氨基苯硫)-2-羥基-3-(4-甲氧苯基)丙酸。
熔點189-191℃(分解)
(3-c)362毫克(+)-蘇-3-(5-氯-2-硝基苯硫)-2-羥基-3-(4-甲氧苯基)丙酸用(3-a)段中敘述的同樣方法處理，粗晶從甲醇中重結晶，得到301毫克(+)-蘇-3-(5-氯-2-氨基苯硫)-2-羥基-3-(4-甲氧苯基)丙酸。
熔點173-175℃
〔α〕20D+325.0°(C＝0.470，甲醇)
(3-c)350毫克(-)-蘇-3-(5-氯-硝基苯硫)-2-羥基-3-(4-甲氧苯基)丙酸用(3-a)段中描述的同樣樣方法處理，粗品甲醇中重結晶。得到260毫克(-)-蘇-3-(5-氯-2-氨基苯硫)-2-羥基-3-(4-甲氧苯基)丙酸。
熔點171-173℃
〔α〕20D-330.1°(C＝0.357，甲醇)
(4-a)2克(±)-蘇-2-羥基-3-(2-氨基-5-氯苯硫)-3-(4-甲氧基苯)丙酸和150毫升二甲苯被回流25小時，同時去除由脫水裝置去除產生的水。冷卻之後，通過過濾收集沉澱的結晶，並從二甲替甲醯胺中重結晶，得到1.6克(±)-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-羥基-8-氯-2，3-二氫-1，5-苯並-噻嗪品-4(5H)-酮。
熔點230-232℃
(4-b)10克(+)-蘇-2-羥基-3-(2-氨基-5-氯苯硫)-3-(4-甲苯基)丙酸和600毫升二甲苯被回流20小時，冷卻後，通過過濾收集沉澱結晶。由此得到6，9克(+)-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-羥基-8-氯-2，3-二氫-1，5-苯並噻嗪品-4(5H)-酮。
熔點236-239℃(分解)
〔α〕20D+92.1°(C＝1.02，二甲替甲醯胺)
(4-c)9克(-)-蘇-2-羥基-3-(2-氨基-5-氯苯硫)-3-(4-甲氧苯基)丙酸和500毫升二甲苯用(4-b)段中描述的同樣方式處理。得出6.5克(-)-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-羥基-8-氯-2，3-二氫-1，5-苯並噻嗪品-4(5H)-酮。
熔點235-237℃(分解)
〔α〕20D-92.0°(C＝1.06，二甲替甲醯胺)
製備方法2
3.36克(-)-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-羥基-8-氯-2，3-二氫-1，5-苯並噻嗪-4(5H)-酮被溶解在10毫升的吡啶中，在冰冷卻下滴加0.87克乙醯氯。在室溫下攪拌該混合物一小時，然後通過加氯仿稀釋該混合物，稀釋的混合物用10%的鹽酸和水清洗，然後在減壓下蒸發、除去溶劑，殘留物從酯和-己烷的混合液中重結晶，於是得到3.37克(-)-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-醋酸基-8-氯-2，3-二氫-1，5-苯並噻嗪-4(5H)-酮。
熔點139-142.5℃
〔α〕20D-58.1°(C＝1.0，甲醇)
製備方法3
(1)40.58克6-氯-2-硝基硫苯醇，60.15克甲基順式-3-(4-甲氧苯基)縮水甘油酯，1克醋酸鋅水含物和410毫升甲苯的混合物在室溫下、在惰性氣氛下被攪拌3小時，在反應完成後，在減壓下蒸發該反應混合物去除甲苯。殘留物中加入異丙酯，通過過濾收集沉澱的結晶體。這些結晶體從醋酸乙酯和己烷的混合液中被重結晶(該濾液在下面被稱為「母液Ⅰ」)，得出62.37克甲基蘇式-2-羥基-3-(6-氯-2-硝基苯硫)-3-(4-甲氧苯基)丙酸鹽。
熔點110-111.5℃
母液Ⅰ進行矽膠包層分離(溶劑苯-醋酸乙酯(20∶1))，因而，另外得到2.93克甲基蘇式-2-羥基-3-(6-氯-2-硝基苯硫)-3-(4-甲氧苯基)丙酸鹽。
熔點109.5°-111℃
(2)62克甲基蘇式-2-羥基-3-(6-氯-2-硝基苯硫)-3-(4-甲氧苯基)丙酸鹽，7克10%的披鈀木炭，500毫升醋酸和500毫升乙醇的混合物在室溫下，在一個氣壓下、在氫氣氣氛中被搖晃11小時。反應完成後，過濾去除不溶物質，減壓下蒸發濾液，去除溶劑，殘留物從醋酸乙酯和己烷的混合液中重結晶。得到51.74克甲基蘇式-2-羥基-3-(2-氨基-6-氯苯硫)-3-(4-甲氧苯基)丙酸鹽。
熔點114-116℃
(3)84克氫化鈉(60%的油分散體)加到2毫升的二甲亞碸中，在70℃下，在氬氣氣氛中攪拌40分鐘，混合物冷卻後，加進在1毫升二甲亞碸中的0.368克甲基蘇式-2-羥基-3-(2-氨基-6-氯苯硫)-3-(4-甲氧苯基)丙酸酯溶液，該混合物在室溫下攪拌40分鐘。然後將反應混合物倒入冰和醋酸的混合液中，過濾收集沉澱的結晶體。用水洗所說結晶體、乾燥並從氯仿和乙醇混合液中重結晶。得出0.163克(±)-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-羥基-9-氯-2，3-二氫-1，5-苯並噻嗪品-4(5H)-酮。
熔點249-252℃(分解)
製備方法4
(1)18139克甲基蘇式-2-羥基-3-(2-氨基-6-氯苯硫)-3-(4-甲氧苯基)丙酸鹽，90毫升10%的氫氧化鈉，200毫升甲醇和90毫升水的混合物在室溫下攪拌4小時。在反應完成後，通過在冰冷卻下加入10%的鹽酸來調節反應混合物的PH值到2，在室溫下整夜攪拌該混合物，過濾收集沉澱的結晶體，用水洗並乾燥。得出16.77克蘇式-2-羥基-3-(2-氨基-6-氯苯硫)-3-(4-甲氧苯基)-丙酸半水合物。
熔點108-110℃(從乙醇和水的混合物中重結晶的)
(2)15.77克蘇-2-羥基-3-(2-氨基-6-氯苯硫)-3-(4-甲氧苯基)丙酸。半水合物和630毫升二甲苯的混合物被回流18小時，同時由一個脫水裝置去除產生的水，冷卻反應混合物後，過濾收集沉澱的結晶體，得到10.44克(±)-蘇-2-(4-甲氧苯基)-3-羥基-9-氯-2，3-二氫-1，5-苯並噻嗪品-4(5H)-酮。
熔點249-251℃(分解)
當產品從二甲替甲醯胺和異丙酯的混合液中重結晶時，所說產品顯示247-250℃的熔點(分解)
製備方法5
(1)22.39克(±)-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-羥基-9-氯-2，3-二氫-1，5-苯並噻嗪品-4(5H)-酮和60毫升吡啶的混合物在冰水中被冷卻，加進28.4克(S型)-1-(2-萘磺醯基)吡咯烷-2-碳醯氯(由(S型)-1-(2-萘磺醯基)吡咯烷-2-羧酸與草醯氯在無水苯中製備的)，在室溫下攪拌18小時，完成反應後，對該混合物加入水和醋酸乙酯與氯仿的混合物(1∶1)。收集其有機層，接續地用10%的鹽酸、水、5%的碳酸鈉水溶液和水清洗，乾燥並蒸發溶液，殘留物在矽膠上被色層分離(溶劑∶苯-醋酸乙酯(9∶1))，因而得到18.22克的產品A(油，〔α〕20D-113.2°(C＝0.326，氯仿))和17，01克的產品B(結晶產品，熔點106-123℃，〔α〕20D+22.8°(C＝0.324，氯仿))。
(2-a)17.46克在(1)段中得到的產品A，41克碳酸鉀，100毫升水和200毫升甲醇的混合物在室溫下攪拌19小時，反應完成之後，過濾收集沉澱的結晶(針狀)，並從甲醇水溶液中重結晶。得出7.85克順式-2-(4-甲氧苯基)-3-羥基-9-氯-2，3-二氫-1，5-苯並噻嗪品-4(5H)-酮的光學導構體(這種產品被稱為「內醯胺A」)。
熔點188-189℃
(2-b)12.75克在(1)段中得到的產品B，30克碳酸鉀，75毫升水和150毫升甲醇的混合物在室溫下攪拌20小時，反應完成後，過濾收集沉澱的結晶體(針狀)，並從甲醇水溶液中重結晶。得到6.01克順式-2-(4-甲氧苯基)-3-羥基-9-氯-2，3-二氫-1，5-苯並噻嗪品-4(5H)-酮的光學異構體(這種產品被稱為「內醯胺B」)。得率91.3%
熔點188-189℃
製備方法6
2.27克在製備方法5-(1)中得到的產品B，40毫升5%的氫氧化鈉水溶液和40毫升甲醇的混合物在室溫下攪拌18小時。在反應完成後，用水稀釋該混合物，並用氯仿萃取，萃取物用水洗、乾燥並蒸發除去溶劑，殘留物從甲醇水溶液中重結晶，因而得出287毫克順式-2-(4-甲氧苯基)-3-羥基-9-氯-2，3-二氫-1，5-苯並噻嗪品-4(5H)-酮的光學異構體(內醯胺B)。
另一方面，用10%的鹽酸調節水溶液層的PH值到2-4，然後用氯仿萃取，萃取液用水洗、乾燥並蒸發去除溶劑。殘留物(油，1.7克)被溶解在苯-乙酯中，然後用濃鹽酸萃取，用碳酸鉀調節鹽酸的PH值到4，然後用氯仿萃取。萃取液用水洗、乾燥並蒸發去除溶劑。得到640毫克油狀的(-)-蘇-2-羥基-3-(2-氨基-6-氯苯硫)-3-(4-甲氧苯基)丙酸。
〔α〕20D-158°(C＝0.520，氯仿)
製備方法7
600毫克(-)-蘇-2-羥基-3-(2-氨基-6-氯苯硫)-3-(4-甲氧苯基)丙酸被溶解在2毫升二甲醯胺和5毫升二氯甲烷的混合物中。對該溶液加入150毫克1-羥基苯並三唑和550毫克雙環己基碳化二亞胺，過濾去除沉澱的雙環己基脲(270毫克)，濾液在減壓下蒸發、去除溶劑。殘留物被溶解於醋酸乙酯中，用5%的碳酸鉀水溶液和水相繼清洗、乾燥和蒸發清洗過的溶液以除去醋酸乙酯。殘留物從甲醇水溶液中重結晶。得出414毫克順式-2-(4-甲氧苯基)-3-羥基-9-氯-2，3-二氫-1，5-苯並噻嗪品-4(5H)-酮的光學異構體(內醯胺)。得率72.6%
熔點188-189℃
勘誤表
CPCH856188
勘誤表
勘誤表
權利要求
1、製備結構式為
的一個1，5-苯並噻嗪品的衍生物或其藥物上能接受的酸加成鹽方法，特徵是R1是氫或低級烷基，R2是氫、低級烷醯基或苄基，R3是氫或低級烷基，R4和R5中任一個可為氫、但另一個是氯。
2、按權利要求
1的化合物製備方法，其特徵是R1是低級烷基，R2是氫或低級烷醯基以及R3是低級烷基。
3、按權利要求
2的化合物製備方法，其特徵是R1是甲基，R2是氫、乙醯基、丙醯基或丁醯基以及R3是甲基、乙基或丙基。
4、按權利要求
3的化合物製備方法，其特徵R2是氫或乙醯基而R3是甲基。
5、按權利要求
2至4任何一個的化合物製備方法，其特徵是R4是氯而R5是氫。
6、按權利要求
2至4任何一個的化合物製備方法，其特徵是R4是氫而R5是氯。
7、權利要求
1至6任何一個中提出的化合物是一個順式異構體。
8、權利要求
5中提出的化合物是一個(-)-順式異構體。
9、按權利要求
4的化合物製備方法，其特徵是該化合物(-)-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-羥基-5-〔2-(N-甲胺基)-乙基〕-8-氯-2，3-二氫-1，5-苯並噻嗪品-4(5H)-酮或其藥物上能接受的酸加成鹽。
10、按權利要求
4的化合物製備方法，其特徵是該化合物是(-)-順式-2-(4-甲苯基)-3-醋酸基-5-〔2-(N-甲胺基)-乙基〕-8-氯-2，3-二氫-1，5-苯並噻嗪品-4(5H)-酮或其藥物上能接受的酸加成鹽。
11、按權利要求
4的化合物製備方法，其特徵是該化合物是(+)-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-羥基-5-〔2-(N-甲胺基)-乙基〕-9-氯-2，3-二氫-1，5-苯並噻嗪品-4(5H)-酮或其藥物上能接受的酸加成鹽。
12、一個製備結構式為
的1，5-苯並噻嗪品衍生物或其藥物上能接受的酸加成鹽的方法，其中R1是氫或低級烷基，R2是氫、低級烷醯基或苄基，R3是氫或低級烷基，R4和R5任何一個可為氫、但另一個是氯，其特徵是該方法包括以下一個或多個步驟
(Ⅰ)-(ⅰ)將結構式為
的一個化合物或它的一個鹽，其中R1，R2，R4和R5與上面規定的一樣，與結構式為
的一個化合物或其鹽縮合，其中Q是氫或一個保護基團，X1是滷素而R3與前面規定的一樣，得出一個結構式為
的化合物，其中R1，R2，R3，R4，R5和Q與前面規定的一樣。
-(ⅱ)當R2是低級烷醯基時，如果需要時對化合物(Ⅳ)或其鹽脫醯，得出結構式為
其中R1，R3，R4，R5和Q與前面規定的一樣。
-(ⅲ)當R1是低級烷基而Q是氫時，需要時對化合物(Ⅸ)或其鹽脫烷，得出結構式為
其中R3，R4和R5與前面規定的一樣，以及
(Ⅱ)當Q是保護基團時，從化合物(Ⅳ)或(Ⅸ)上去除所說的保護基團，和
(Ⅲ)需要時進一步將產品轉換成它的一個藥物上能接受的酸加成鹽。
13、一個製備結構式是
的一個1，5-苯並噻嗪品衍生物或其藥物上能接受的酸加成鹽的方法，其中R3是氫或低級烷基，R4和R5任何一個可為氫，但另一個為氫，R6是低級烷基而R9是低級烷醯基或苄基，其特徵是該方法包括將一個結構式為
的化合物，其中Q是氫或一個保護基團，而R3，R4，R5與R6與前面的定義一樣，與結構式為
R7COOH (Ⅵ)
的一個化合物或其活性衍生物反應，其中R7是低級烷基，或者5結構式為
的一個化合物反應，其中X2是滷素，得出結構式為
的一個化合物，其中R3，R4，R5，R6，R9和Q與前面的規定一樣，並當Q是保護基團時，從化合物(ⅩⅧ)上去除所說的保護基團，並且在需要時進一步將該產品轉換成它的一個藥物上能接受的酸加成鹽。
14、製備一個藥物組合物，它包括起治療作用量的結構式為
的一個化合物或其藥物上能接受的酸加成鹽方法，其特徵是結構式中R1是氫或低級烷基，R2是氫，低級烷醯基或苄基，R3是氫或低級烷基，R4和R5任何一個可為氫，但另一個是氯，以及包括一個它的藥物上能接受的載體。
專利摘要
公開了製備結構式為(I)的新的1，5-苯並噻嗪品衍生物或一個它的藥物上能接受的酸加成鹽，其中R1是氫或低級烷基，R2是氫，低級烷醯基或苄基，R3是氫或低級烷基，R4和R5任何一個可為氫，但另一個是氯。所說的衍生物(I)和它的鹽具有很強的血小板凝聚抑制活性。
文檔編號A61K31/55GK85103524SQ85103524
公開日1986年11月5日 申請日期1985年5月2日
發明者武田午男, 大石篤郎, 中島宏通, 長尾拓 申請人:田道製藥株式會社導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan