鹽酸曲馬多吸入製劑的製作方法

2023-05-27 00:37:41 1

鹽酸曲馬多吸入製劑的製作方法
【專利摘要】鹽酸曲馬多吸入製劑，含有作為活性成分的曲馬多或其可藥用的鹽，及一種或幾種適用於吸入給藥的藥用輔料。
【專利說明】鹽酸曲馬多吸入製劑

【技術領域】：
[0001] 本發明涉及含有鹽酸曲馬多吸入製劑

【背景技術】：
[0002] 曲馬多（tramadol),是一種新型）是由格蘭泰（Grunenthal)公司研究開發的中 樞作用鎮痛藥，臨床上經常使用鹽酸曲馬多(化學名：（±)-2_(二甲氨甲基）-1-(間-甲氧 苯基）-環己醇鹽酸鹽)，用於治療各種急、慢性中度至次重度疼痛，劉志民等("曲馬多的藥 理學特點及其依賴性調研，藥物不良反應雜誌，2007年4月第9卷第2期，117-120指出， 由於其與阿片μ受體結合的親和力的很弱，約為嗎啡的1/6000,其鎮痛效果主要通過非阿 片作用機制而實現，因此得到了廣泛的應用。但是由於曲馬多在人體內的活性代謝產物Ml ((1-0-去甲基曲馬多）與阿片μ受體的親和力較強，約為曲馬多原藥的160-300倍，是可 待因的20-40倍，因此如果濫用及過量使用，也會發生藥物依賴性。通過降低其Ml的血藥 來降低曲馬多產生藥物依賴性的可能，成為現有技術中存在的問題。


【發明內容】
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[0003] 我們驚奇的發現，當將曲馬多製備成成為吸入製劑時，其活性代謝產物Ml的血藥 明顯降低，相對於其他給藥方式，能夠顯著降低其產生藥物依賴性的可能性。
[0004] 本發明提供了一種吸入藥物組合物，其特徵是含有作為活性成分的曲馬多或其可 藥用的鹽，及一種或幾種適用於吸入給藥的藥用輔料。
[0005] 所述的藥物組合物，其特徵是所述曲馬多或其可藥用的鹽為鹽酸曲馬多。
[0006] 所述的藥物組合物為乾粉吸入劑或氣霧劑。
[0007] 所述活性成分的D90粒徑為1?10 μ m，優選為1-7 μ m，更優選為3?6 μ m。
[0008] 所述的藥物組合物，製備成乾粉吸入劑時，所述的藥用輔料包括載體、附加劑中的 一種或幾種。
[0009] 所述的載體是糖類、胺基酸、卵磷酯、磷脂醯膽鹼中的一種或幾種。所述胺基酸為 甘氨酸、纈氨酸、亮氨酸中的一種或幾種。
[0010] 所述糖類為單糖、二糖、衍生糖，單糖為甘露醇、果糖、葡萄糖，所述二糖為麥芽糖、 海藻糖、纖維二糖、乳糖、蔗糖，所述的衍生糖為八醋酸纖維二糖酯、八醋酸蔗糖酯、八醋酸 乳糖酯、五醋酸葡萄糖酯、六醋酸甘露醇酯和八醋酸海藻糖酯。
[0011] 所述載體是糖類與卵磷酯、磷脂醯膽鹼中的一種或兩種的組合。優選為乳糖。
[0012] 所述的載體的平均粒徑為20?80 μ m。優選為30?40 μ m。
[0013] 所述的乾粉吸入劑，所述的附加劑含有表面活性劑、潤滑劑、抗靜電劑中的一種或 幾種。
[0014] 所述表面活性劑為泊洛沙姆。
[0015] 所述潤滑劑為硬脂酸鎂、微粉矽膠、滑石粉中的一種或幾種。
[0016] 所述乾粉吸入劑，其特徵是所述活性成分的總和與載體的重量比為1 :1~1000。優 選為1 :1?200。
[0017] 所述乾粉吸入劑，以單次或多次劑量的形式分裝為膠囊劑。
[0018] 所述的載體的平均粒徑為20?80 μ m。優選為30?40 μ m。
[0019] 所述的藥物組合物，為氣霧劑，所述的藥用輔料包括適用於氣霧劑的可藥用的拋 射劑和其它可選附加劑。
[0020] 所述的拋射劑為氫氟烷烴類化合物中的一種或幾種。優選為1，1，1，2 -四氟乙烷 (HFA134a)、l，1，1. 2, 3, 3, 3 -^b氟丙烷（HFA 227)中的一種或兩種。更優選為 1，1，1，2 - 四氟乙烷（HFA134a)。
[0021] 所述附加劑中包含溶劑，選自甘油，丙二醇、聚乙二醇、乙醇或油酸。
[0022] 所述溶劑為乙醇、丙二醇中的一種或幾種。
[0023] 所述的藥物組合物，為氣霧劑，配方為：作為溶劑的乙醇重量百分比含量為 5-20%，以及餘量的拋射劑。
[0024] 所述的氣霧劑的製備方法為：向氣霧劑瓶中加入處方量的活性成分微粉，打開瓶 上的閥門，將預混合的拋射劑與可選附加劑的混合物通過閥門導入，關閉閥門，得到所需的 氣霧劑。可選對氣霧劑瓶進行超聲浴以增溶。
[0025] 或者可以採用以下製備方法：將微粉化的活性成分分散到附加劑中，再加入預冷 後的拋射劑中混勻，再分裝到氣霧劑瓶中。
[0026] 應當理解，因為公知的原因，如活性成分在吸入裝置中的瀦留，患者吸入的每種活 性成分的量可以不同於計量的量。因此活性成分之間的施用比例可不同於計量的比例。優 選的施用的比例是在所述的指明的計量比例內。
[0027] 所述的氣霧劑瓶和閥門系統可以選用中國專利CN98805261. X中所公開氣霧劑瓶 和閥門系統。
[0028] 本專利中所說的藥物的劑量以曲馬多計，
[0029] 本發明中的粒徑為等效體積徑，是與實際顆粒體積相同的球的直徑。一般認為激 光法所測的直徑為等效體積徑。
[0030] D90粒徑是指一個樣品的累計粒度分布數達到90%時所對應的粒徑。它的物理意 義是粒徑小於它的的顆粒數量佔90%，該數值可以通過雷射粒徑儀進行檢測。
[0031] 平均粒徑是指中位徑，可以用雷射粒度儀檢測。

【具體實施方式】
[0032] 本發明微粉化可以使用公知的機械粉碎法或噴霧乾燥法。機械粉碎法是指利用 流能磨（使用南京大學儀器廠QM-3A)的方法分別將藥物和/或載體粉碎成所需要的粒徑。 噴霧乾燥法是指將藥物和/或載體全溶於有機溶媒如乙醇中，經過噴霧乾燥器（如Buli Minispray，190型，德國或QW -500,錫山市林洲乾燥機廠），將固體物料製成所需要的粒 徑。使用噴霧乾燥法時還可以加入表面活性劑如泊洛沙姆等。噴霧乾燥法的工藝條件可以 為：進口溫度為105°C，出口溫度為68°C，氣流量90%，噴嘴出口內徑為0. lcm，噴嘴空氣流 速 800ml/min，進樣速度 50mL/h。
[0033] 粉霧劑採用3號植物膠囊（中美合資蘇州膠囊有限公司生產，商品名：Vcaps)，每 個實施例按照1〇〇〇粒膠囊投料。粉霧劑的膠囊裝入泡罩式鋁塑包裝，使用時取出，裝入粉 霧劑吸入器(上海天平製藥廠）使用。
[0034] 下面實施例中所測定的藥物霧(滴)粒分布量是按照2010版藥典附錄XH中的方法 進行檢測。
[0035] 在實施例中，Pg/單位是指藥物中最小的給藥單位，如乾粉吸入劑是指Pg/粒(膠 囊型）或μ8/吸（多劑量)，氣霧劑是指μ 8/噴。D90粒徑是指作為一個樣品，其累計粒度分 布數達到90%時所對應的粒徑，它的物理意義是粒徑小於它的的顆粒佔90%。。
[0036] 實施例1
[0037] 按照下表將活性成分1用流能磨微粉化後與活性成分2混勻，無水乳糖10g用流 能磨微粉化至平均粒徑42 μ m，混合後，過200目篩3次混勻後分裝在1000粒3號膠囊中， 每粒膠囊中的活性成分見下表。
[0038]

【權利要求】
1. 一種吸入藥物組合物，其特徵是含有作為活性成分的曲馬多或其可藥用的鹽，及一 種或幾種適用於吸入給藥的藥用輔料。
2. 如權利要求1或2所述的藥物組合物，其特徵是所述藥物組合物為乾粉吸入劑或氣 霧劑。
3. 如權利要求3所述的藥物組合物，其特徵是所述活性成分的D90粒徑為1?10 μ m。
4. 如權利要求4所述的藥物組合物，其特徵是製備成乾粉吸入劑時，所述的藥用輔料 包括載體、附加劑中的一種或幾種。
5. 如權利要求5所述的藥物組合物，其特徵是所述的載體是糖類、胺基酸、卵磷酯、磷 脂醯膽鹼中的一種或幾種。
6. 如權利要求4所述的藥物組合物，其特徵是所述的載體的平均粒徑為20?80 μ m。
7. 如權利要求4所述的藥物組合物，其特徵是所述的乾粉吸入劑，所述的附加劑含有 表面活性劑、潤滑劑、抗靜電劑中的一種或幾種。
8. 如權利要求4所述的藥物組合物，其特徵是所述乾粉吸入劑，所述活性成分的總和 與載體的重量比為1 :1~1〇〇〇。
9. 如權利要求1所述的藥物組合物，其特徵是所述的藥物組合物，為氣霧劑，所述的藥 用輔料包括適用於氣霧劑的可藥用的拋射劑和其它可選附加劑。
10. 如權利要求9所述的藥物組合物，其特徵是所述的拋射劑為為氫氟烷烴類化合物 中的一種或幾種。
【文檔編號】A61K31/137GK104208044SQ201310205422
【公開日】2014年12月17日 申請日期:2013年5月29日 優先權日:2013年5月29日
【發明者】孫亮, 姚民芳, 趙琳 申請人:天津金耀集團有限公司