一種頭孢他啶的組合藥物的製作方法
2023-05-27 11:52:21 2
一種頭孢他啶的組合藥物的製作方法
【專利摘要】本發明提供了一種頭孢他啶的組合藥物，其特徵是，頭孢他啶：穀胱甘肽、精氨酸、賴氨酸的重量分數比是80—110：20—60：8—55：10—40的藥效成份製成；並提供所述的組合藥物的製備方法；本發明的頭孢他啶的組合藥物在安全性、穩定性、療效都優於現有技術製備，且製備方法節能環保。
【專利說明】一種頭孢他啶的組合藥物
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種頭孢他啶的組合藥物及其配製方法。
【背景技術】
[0002]頭孢他啶為半合成的第三代頭孢菌素。製品為游離酸(五水化合物)，並加有一定量的無水碳酸鈉，製成注射劑供用。適用於敏感革蘭氏陰性桿菌所至的敗血症、下呼吸系感染、腹腔膽系感染、複雜性尿路感染和嚴重皮膚軟組織感染。目前，由於注射用頭孢他啶在溫室下保存不穩定，遇光、熱、水、氧化等外力時，極易遭破壞，因此給貯藏和運輸帶來了極大地不便，也增加了產品貯藏成本和運輸成本。此外，有藥物過敏者及對胃腸道、肝系統等不良反應以及藥物熱反應；
為了克服現有的技術缺陷，提供了一種最佳配比的頭孢他啶的組合藥物，以穀胱甘肽、精氨酸、賴氨酸的組合保護頭孢他啶在製造、儲存、運輸、使用、體內的氧化和過氧化，使不良反應大大減輕，而且穀胱甘肽、精氨酸、賴氨酸使肝、腎不被體內過剩的頭孢他啶而損害，起到保肝、腎的作用。
【發明內容】
[0003]為了克服現有技術的缺陷，本發明提供了一種頭孢他啶的組合藥物及其製備方法;
發明一種頭孢他啶的組合藥物，由如下重量份數的有效藥效成分製成:
頭孢他啶80 — 110
穀胱甘肽20 — 60
精氨酸8 — 55
賴氨酸10 — 40
所述頭孢他啶組合藥物的方法，其製備的方法和步驟如下:
(0.取重量為所述頭孢他啶重量5 —15倍的注射用水，攪拌下，分別把所述的頭孢他啶、穀胱甘肽、精氨酸、賴氨酸溶解完全，得到頭孢他啶的組合藥物溶液；
(2).用截留分子量為4000D超濾膜超濾步驟(1)得到的藥液，濾液用截留分子量為2000D的膜超濾，濾液用8%的氫氧化鈉溶液調節pH值6.3 — 7.4 ;
(3).步驟(2)得到的藥液在121°C蒸汽滅菌20分鐘；
(4).在滅菌後的藥液冷卻到20—22°C時，用8%的氫氧化鈉溶液，攪拌下滴加到藥液中，調整藥液的pH值為6.3—7.4，再經0.22 μ m的膜濾過濾，得到組合藥物溶液；
(5).將上述的步驟(4)製得的組合藥物藥液製成藥劑學上頭孢他啶可接受的劑型；
A.按藥劑學允許的頭孢他啶的劑量，將上述(4)步驟製備的組合藥物藥液無菌分裝在西林瓶中，半加塞，按常規，在冷凍乾燥機的凍幹箱中，冷凍乾燥，使組合藥物固體中殘留水分< 2%，壓塞、軋蓋，製得頭孢他啶組合藥物的凍幹針劑；
B.按計量學允許的頭孢他啶的劑量，將上述(4)步驟製備的組合藥物藥液無菌分裝在316L不鏽鋼託盤中，冷凍乾燥，使組合藥物固體中水分< 2%，粉碎組合藥物固體至60 — 80目，測定頭孢他啶含量，按常法再配製成頭孢他啶的0.9%氯化鈉注射液、或5%葡萄糖注射液、或10%葡萄糖注射液、或口服製劑、或噴霧劑劑型的頭孢他啶組合藥物。
[0004]本發明的一種頭孢他啶組合藥物的優勢有:
1.本發明提供的組合藥物對治療敏感革蘭氏陰性桿菌所至的敗血症、下呼吸系感染、腹腔膽系感染、複雜性尿路感染和嚴重皮膚軟組織感染等藥物的治療效果高於現有技術中頭孢他啶製劑及其他治療敏感革蘭氏陰性桿菌所至的敗血症、下呼吸系感染、腹腔膽系感染、複雜性尿路感染和嚴重皮膚軟組織感染等的藥物；
2.本發明用截流分子量2000D的超濾膜分離熱源，既比活性炭除熱源工藝徹底，也比用截流分子量4000D的超濾膜分離徹底，雖然熱源物質分子量大於4000D，本研究也發現4000D的熱源物質分子片段也會有熱原反應，所以必須分離4000D分子量的熱原片段分子。所以本發明分離熱原徹底，無熱原反應；
3.本發明用精氨酸和賴氨酸共同作為助溶劑從而降低精氨酸用量，可以增強助溶效果，另藥物通過穀胱甘肽的作用消除藥物過敏反應及氧化，過氧化反應，同時，起到保護肝臟組織及細胞。所以本發明藥物療效穩定，質量可控，使用安全；
4.組合藥物藥液，冷凍乾燥後的固體是呈分子狀態的均勻分散體系，製成相應的製劑，各成分的含量均勻度比傳統包衣混合及高速攪拌溼混工藝高20%以上。
【具體實施方式】
[0005]實施例1
發明一種頭孢他啶的組合藥`物，由如下重量份數的有效藥效成分製成:
頭孢他啶80
穀胱甘肽20
精氨酸8
賴氨酸10
所述頭孢他啶組合藥物的方法，其製備的方法和步驟如下:
(0.取重量為所述頭孢他啶重量5 —15倍的注射用水，攪拌下，分別把所述的頭孢他啶、穀胱甘肽、精氨酸、賴氨酸溶解完全，得到頭孢他啶的組合藥物溶液；
(2).用截留分子量為4000D超濾膜超濾步驟(1)得到的藥液，濾液用截留分子量為2000D的膜超濾，濾液用8%的氫氧化鈉溶液調節pH值6.3 — 7.4 ;
(3).步驟(2)得到的藥液在121°C蒸汽滅菌20分鐘；
(4).在滅菌後的藥液冷卻到20—22°C時，用8%的氫氧化鈉溶液，攪拌下滴加到藥液中，調整藥液的pH值為6.3—7.4，再經0.22 μ m的膜濾過濾，得到組合藥物溶液；
(5).將上述的步驟(4)製得的組合藥物藥液製成藥劑學上頭孢他啶可接受的劑型；
A.按藥劑學允許的頭孢他啶的劑量，將上述(4)步驟製備的組合藥物藥液無菌分裝在西林瓶中，半加塞，按常規，在冷凍乾燥機的凍幹箱中，冷凍乾燥，使組合藥物固體中殘留水分< 2%，壓塞、軋蓋，製得頭孢他啶組合藥物的凍幹針劑；
B.按計量學允許的頭孢他啶的劑量，將上述(4)步驟製備的組合藥物藥液無菌分裝在316L不鏽鋼託盤中，冷凍乾燥，使組合藥物固體中水分< 2%，粉碎組合藥物固體至60 — 80目，測定頭孢他啶含量，按常法再配製成頭孢他啶的0.9%氯化鈉注射液、或5%葡萄糖注射液、或10%葡萄糖注射液、或口服製劑、或噴霧劑劑型的頭孢他啶組合藥物。
[0006]實施例2
發明一種頭孢他啶的組合藥物，由如下重量份數的有效藥效成分製成:
頭孢他啶93
穀胱甘肽31
精氨酸19
賴氨酸16
所述頭孢他啶組合藥物的方法，其製備的方法和步驟如下:
(0.取重量為所述頭孢他啶重量5 —15倍的注射用水，攪拌下，分別把所述的頭孢他啶、穀胱甘肽、精氨酸、賴氨酸溶解完全，得到頭孢他啶的組合藥物溶液；
(2).用截留分子量為4000D超濾膜超濾步驟(1)得到的藥液，濾液用截留分子量為2000D的膜超濾，濾液用8%的氫氧化鈉溶液調節pH值6.3 — 7.4 ;
(3).步驟(2)得到的藥液在121°C蒸汽滅菌20分鐘；
(4).在滅菌後的藥液冷卻 到20—22°C時，用8%的氫氧化鈉溶液，攪拌下滴加到藥液中，調整藥液的pH值為6.3 — 7.4，再經0.22 μ m的膜濾過濾，得到組合藥物溶液；
(5).將上述的步驟(4)製得的組合藥物藥液製成藥劑學上頭孢他啶可接受的劑型；
A.按藥劑學允許的頭孢他啶的劑量，將上述(4)步驟製備的組合藥物藥液無菌分裝在西林瓶中，半加塞，按常規，在冷凍乾燥機的凍幹箱中，冷凍乾燥，使組合藥物固體中殘留水分< 2%，壓塞、軋蓋，製得頭孢他啶組合藥物的凍幹針劑；
B.按計量學允許的頭孢他啶的劑量，將上述(4)步驟製備的組合藥物藥液無菌分裝在316L不鏽鋼託盤中，冷凍乾燥，使組合藥物固體中水分< 2%，粉碎組合藥物固體至60 — 80目，測定頭孢他啶含量，按常法再配製成頭孢他啶的0.9%氯化鈉注射液、或5%葡萄糖注射液、或10%葡萄糖注射液、或口服製劑、或噴霧劑劑型的頭孢他啶組合藥物。
[0007]實施例3
發明一種頭孢他啶的組合藥物，由如下重量份數的有效藥效成分製成:
頭孢他啶100
穀胱甘肽40
精氨酸29
賴氨酸26
所述頭孢他啶組合藥物的方法，其製備的方法和步驟如下:
(0.取重量為所述頭孢他啶重量5 —15倍的注射用水，攪拌下，分別把所述的頭孢他啶、穀胱甘肽、精氨酸、賴氨酸溶解完全，得到頭孢他啶的組合藥物溶液；
(2).用截留分子量為4000D超濾膜超濾步驟(1)得到的藥液，濾液用截留分子量為2000D的膜超濾，濾液用8%的氫氧化鈉溶液調節pH值6.3 — 7.4 ;
(3).步驟(2)得到的藥液在121°C蒸汽滅菌20分鐘；
(4).在滅菌後的藥液冷卻到20—22°C時，用8%的氫氧化鈉溶液，攪拌下滴加到藥液中，調整藥液的pH值為6.3—7.4，再經0.22 μ m的膜濾過濾，得到組合藥物溶液；
(5).將上述的步驟(4)製得的組合藥物藥液製成藥劑學上頭孢他啶可接受的劑型；A.按藥劑學允許的頭孢他啶的劑量，將上述(4)步驟製備的組合藥物藥液無菌分裝在西林瓶中，半加塞，按常規，在冷凍乾燥機的凍幹箱中，冷凍乾燥，使組合藥物固體中殘留水分< 2%，壓塞、軋蓋，製得頭孢他啶組合藥物的凍幹針劑；
B.按計量學允許的頭孢他啶的劑量，將上述(4)步驟製備的組合藥物藥液無菌分裝在316L不鏽鋼託盤中，冷凍乾燥，使組合藥物固體中水分< 2%，粉碎組合藥物固體至60 — 80目，測定頭孢他啶含量，按常法再配製成頭孢他啶的0.9%氯化鈉注射液、或5%葡萄糖注射液、或10%葡萄糖注射液、或口服製劑、或噴霧劑劑型的頭孢他啶組合藥物。
[0008]實施例4
發明一種頭孢他啶的組合藥物，由如下重量份數的有效藥效成分製成:
頭孢他啶104
穀胱甘肽51
精氨酸39
賴氨酸33
所述頭孢他啶組合藥物的方法，其製備的方法和步驟如下:
(0.取重量為所述頭孢他啶重量5 —15倍的注射用水，攪拌下，分別把所述的頭孢他啶、穀胱甘肽、精氨酸、賴氨酸溶解完全，得到頭孢他啶的組合藥物溶液；
(2).用截留分子量為4000D超濾膜超濾步驟(1)得到的藥液，濾液用截留分子量為2000D的膜超濾，濾液用8%的氫氧化鈉溶液`調節pH值6.3 — 7.4 ;
(3).步驟(2)得到的藥液在121°C蒸汽滅菌20分鐘；
(4).在滅菌後的藥液冷卻到20—22°C時，用8%的氫氧化鈉溶液，攪拌下滴加到藥液中，調整藥液的pH值為6.3—7.4，再經0.22 μ m的膜濾過濾，得到組合藥物溶液；
(5).將上述的步驟(4)製得的組合藥物藥液製成藥劑學上頭孢他啶可接受的劑型；
A.按藥劑學允許的頭孢他啶的劑量，將上述(4)步驟製備的組合藥物藥液無菌分裝在西林瓶中，半加塞，按常規，在冷凍乾燥機的凍幹箱中，冷凍乾燥，使組合藥物固體中殘留水分< 2%，壓塞、軋蓋，製得頭孢他啶組合藥物的凍幹針劑；
B.按計量學允許的頭孢他啶的劑量，將上述(4)步驟製備的組合藥物藥液無菌分裝在316L不鏽鋼託盤中，冷凍乾燥，使組合藥物固體中水分< 2%，粉碎組合藥物固體至60 — 80目，測定頭孢他啶含量，按常法再配製成頭孢他啶的0.9%氯化鈉注射液、或5%葡萄糖注射液、或10%葡萄糖注射液、或口服製劑、或噴霧劑劑型的頭孢他啶組合藥物。
[0009]實施例5
發明一種頭孢他啶的組合藥物，由如下重量份數的有效藥效成分製成:
頭孢他啶Iio
穀胱甘肽60
精氨酸55
賴氨酸40
所述頭孢他啶組合藥物的方法，其製備的方法和步驟如下:
(0.取重量為所述頭孢他啶重量5 —15倍的注射用水，攪拌下，分別把所述的頭孢他啶、穀胱甘肽、精氨酸、賴氨酸溶解完全，得到頭孢他啶的組合藥物溶液；
(2).用截留分子量為4000D超濾膜超濾步驟(1)得到的藥液，濾液用截留分子量為2000D的膜超濾，濾液用8%的氫氧化鈉溶液調節pH值6.3 — 7.4 ;
(3).步驟(2)得到的藥液在121°C蒸汽滅菌20分鐘；
(4).在滅菌後的藥液冷卻到20—22°C時，用8%的氫氧化鈉溶液，攪拌下滴加到藥液中，調整藥液的pH值為6.3 — 7.4，再經0.22 μ m的膜濾過濾，得到組合藥物溶液；
(5).將上述的步驟(4)製得的組合藥物藥液製成藥劑學上頭孢他啶可接受的劑型；
A.按藥劑學允許的頭孢他啶的劑量，將上述(4)步驟製備的組合藥物藥液無菌分裝在西林瓶中，半加塞，按常規，在冷凍乾燥機的凍幹箱中，冷凍乾燥，使組合藥物固體中殘留水分≤2%，壓塞、軋蓋，製得頭孢他啶組合藥物的凍幹針劑；
B.按計量學允許的頭孢他啶的劑量，將上述(4)步驟製備的組合藥物藥液無菌分裝在316L不鏽鋼託盤中，冷凍乾燥，使組合藥物固體中水分< 2%，粉碎組合藥物固體至60 — 80目，測定頭孢他啶含量，按常法再配製成頭孢他啶的0.9%氯化鈉注射液、或5%葡萄糖注射液、或10%葡萄糖注射液、或口服製劑、或噴霧劑劑型的頭孢他啶組合藥物。
[0010]藥效學驗證實驗:
動物選擇:選擇由實驗動物中心製備的實驗模型的小鼠150隻，體重18g — 22g，雌雄各半，隨機分成三組，每組動物50隻。標記為A、B、C三組；
將感染革蘭陽性球菌及肺炎衣原體菌的生理食鹽水注入實驗模型的小鼠。三組實驗小鼠用相同的食物進行飼養，並進行逐日觀察小鼠的生理情況，並作記錄；
(1)培育二天後，對A組的小鼠，不添加任何物質正常飼養；對B組小鼠，注射頭孢他啶的組合藥物；對C組小鼠，注射頭孢他啶針劑；
(2)對上述三組繼續用相同的食物(不含頭孢他啶物質)進行飼養，並進行逐日觀察小鼠的生理情況，並作記錄；
(3)實驗的方法:是通過逐日觀察法，統計小鼠的生長狀況，然後進行對比；
(4)結論:根據逐日的觀察，半年以後:A組的小鼠，體型小，呼吸道發炎、尿道發炎、淋巴發炎、淋巴腫大，部分小鼠死亡；B組小鼠，體型較大，較為靈活，無死亡；C組小鼠，體型較大，但是部分小鼠出現炎症反應現象，僅有少數死亡。一年以後在觀察，A組小鼠基本上死亡，B組小鼠僅有少數死亡，生存的小鼠依舊健康；(:組小鼠部分死亡，依舊會有呼吸道發炎、淋巴腫大等炎症現象；
【權利要求】
1.一種頭孢他啶的組合藥物，其特徵在於，由如下重量份數的有效藥效成分製成: 頭孢他啶80 — 110 穀胱甘肽20 — 60 精氨酸8 — 55 賴氨酸10 — 40 所述頭孢他啶組合藥物的方法，其製備的方法和步驟如下: (0.取重量為所述頭孢他啶重量5 —15倍的注射用水，攪拌下，分別把所述的頭孢他啶、穀胱甘肽、精氨酸、賴氨酸溶解完全，得到頭孢他啶的組合藥物溶液； (2).用截留分子量為4000D超濾膜超濾步驟(1)得到的藥液，濾液用截留分子量為2000D的膜超濾，濾液用8%的氫氧化鈉溶液調節pH值6.3 — 7.4 ; (3).步驟(2)得到的藥液在121°C蒸汽滅菌20分鐘； (4).在滅菌後的藥液冷卻到20—22°C時，用8%的氫氧化鈉溶液，攪拌下滴加到藥液中，調整藥液的pH值為6.3—7.4，再經0.22 μ m的膜濾過濾，得到組合藥物溶液； (5).將上述的步驟(4)製得的組合藥物藥液製成藥劑學上頭孢他啶可接受的劑型。
2.根據權利要求1所述的頭孢他啶的組合藥物，其特徵是，所述藥劑學上可接受的頭孢他啶的劑型為凍幹針劑、0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、口服製劑、噴霧劑。`
3.權利要求1所述的頭孢他啶組合藥物，其特徵在於，用於敏感革蘭氏陰性桿菌所至的敗血症、下呼吸系感染、腹腔膽系感染、複雜性尿路感染和嚴重皮膚軟組織感染等相關的疾病，還保護了頭孢他啶在製造、儲存、運輸、使用的過程中，不被氧化和過氧化，減輕頭痛、嘔吐、腹瀉、腹瀉、腹脹、便秘等不良反應，同時起到保肝、護肝的作用，提高了組合藥物的安全性、穩定性和療效性。
【文檔編號】A61P1/16GK103768069SQ201410027505
【公開日】2014年5月7日 申請日期:2014年1月22日 優先權日:2014年1月22日
【發明者】鄧學峰 申請人:鄧學峰