一種多取代4h-吡喃類化合物的合成方法
2023-05-27 12:13:36 5
專利名稱：一種多取代4h-吡喃類化合物的合成方法
技術領域：
本發明涉及一種多取代4/f-吡喃類化合物的合成方法，尤其是一種 乙醯基乙醯胺類化合物與Vilsmeier鹽作用合成多取代4//-吡喃類化合 物的合成方法。
背景技術：
多取代4//-吡喃類化合物是一類重要的六元含氧雜環化合物，廣泛 存在於天然產物中，具有重要的生物、藥物活性；同時作為一類多功能 有機合成中間體，多取代4//-吡喃類化合物在有機合成，尤其是雜環化 合物的合成中獲得了廣泛的應用。從目前已有文獻來看，該類化合物的 已有合成方法主要有兩類 一類是採用已有4//-吡喃類化合物經傳統有 機化學反應進行官能化以獲得新型4//-吡喃類化合物；另一類是由鏈狀 化合物經成環反應合成，如由1,5-二羰基化合物的縮合成環反應 [rwra/7e^w2 1999, 55, 15011]等等。然而已有方法多局限於某些特定的 前體原料，或反應條件苛刻、步驟複雜、產率低，限制了它們的進一步 應用。因此,4/f-吡喃類化合物的重要性使得4//-吡喃類化合物的新型合 成方法的開發以及新型4//-吡喃類化合物的獲得一直是有機化學及藥物 化學工作者所面臨的嚴重挑戰和研究熱點。
發明內容
本發明的目的是針對已有多取代4/7-吡喃類化合物合成方法中適用範圍窄、反應條件苛刻、步驟複雜、產率低等問題，提供一種多取代 4//-吡喃類化合物的合成方法。
一種多取代4//-吡喃類化合物的合成方法的步驟和條件如下所述 的多取代4//-吡喃類化合物的結構式II為
式中，Ar為C6H5-、 4-CH3C6H4-、 4-(CH3CH2)C6H4-、 4-[CH3(CH2)2]C6H4-、 4-[(CH3)2CH〗C6H4-、 4-CH3OC6H4-、 4-(CH3CH20)C6H4-、 4-[CH3(CH2)20]C6H4-、 4-[(CH3)2CHO]C6H4-、 4-ClC6H4-、 4國BrQH4國、 4-FC6H4-、 4-N02C6H4-、 4-CNC6H4-、 3-CH3C6H4-、 3-(CH3CH2)C6H4-、 3-[CH3(CH2)2]C6H4- 、 3-[(CH3)2CH]C6H4- 、 3-CH3OC6H4-、 3-(CH3CH20)C6H4- 、 3-[CH3(CH2)20]C6H4- 、 3-[(CH3)2CHO]C6H4-、 3-ClC6H4-、 3-BrC6H4-、 3-FQH4-、 3-N02C6H4-、 3-CNC6H4-、 2-CH3C6H4-、 2-(CH3CH2)C6H4- 、2-[CH3(CH2)2〗C6H4- 、2-[(CH3)2CH]C6H4-、 2-CH3OC6H4- 、 2-(CH3CH20)C6H4- 、 2-[CH3(CH2)20]C6H4-、 2-[(CH3)2CHO]C6H4-、 2-ClC6H4-、 2-BrC6H4-、 2-FC6H4-、 2-N02C6H4-、 2-CNC6H4-、 2,4-(CH3)2C6H3-、 2,4-(CH30)2C6Hr、 2-(CH30)-5-ClC6H3-、 2,5-(CH30)2C6Hr、 3,4,5-(CH3)3C6H2-或3,4，5-(CH30)3C6H2-;
多取代4//-吡喃類化合物，由乙醯基乙醯胺類化合物I與Vilsmeier 鹽作用下"一鍋法"合成，反應方程式如下
5O O 1)Vilsmeier鹽/溶劑/胺rt 、NHAr 2),rt I i II
其中，所述的Vilsmeier鹽為TMC、 TMH或DMC，結構式如下:
Cl
ClClCl
—II —CI ——1 + 1 —PF6\亍#
TMCTMHDMC
所用溶劑為7V，,二甲基甲醯胺(DMF)、 7V，W-二甲基乙醯胺(DMAC) 或7V-甲基吡咯烷酮(NMP);所用胺為三乙胺(Et3N)或吡啶(pyridine); 所用鹼為NaOH或KOH;所用醇為乙醇(C2HsOH)、甲醇(CH30H)或 叔丁醇OBuOH);
向裝有攪拌器的反應器中按10 50丄0丄0 1.2:1.2 2.5摩爾比例依次 加入溶劑、乙醯基乙醯胺類化合物1、Vilsmeier鹽和胺，室溫下攪拌15~60 分鐘，之後在攪拌下加入鹼和醇，所加的鹼和醇分別為反應原料I的1 5 和10 50摩爾倍數，加料畢，繼續在室溫下攪拌4.0 6.0小時，停止反應， 向反應器中加入稀鹽酸中和至中性，採用乙酸乙酯或二氯甲烷進行萃取， 萃取液經水洗後採用無水硫酸鈉或無水硫酸鎂乾燥，然後經過濾除去幹 燥劑、蒸除有機溶劑，經矽膠柱層析分離，得到多取代吡喃類化合 物。
產率視不同反應在75 90%之間，詳見具體實施方式
中的實施例。
有益效果提供了一種由乙醯基乙醯胺類化合物I與Vilsmeier鹽作
用下"一鍋法"合成多取代4//-吡喃類化合物II的方法。該方法適用範圍廣，所採用原料易得，合成步驟少"一鍋法"，操作簡單，反應條件溫 和反應溫度在室溫、常壓；產率高可達90%。
具體實施方式
實施例1
在裝有攪拌器的50毫升圓底燒瓶中，加入乾燥W， 7V-二甲基甲醯胺 (IO毫升)、乙醯乙醯苯胺(5.0毫摩爾)、TMC(6.0毫摩爾)和三乙胺(7.5 毫摩爾)，室溫下攪拌15分鐘後，向體系中加入NaOH(15毫摩爾)和無 水乙醇(10毫升)，室溫下攪拌4.0小時後，停止反應，向反應瓶中加入 稀鹽酸中和至中性，採用二氯甲烷進行萃取，萃取液經水洗後採用無水 硫酸鎂乾燥，然後經過濾除去乾燥劑、蒸除有機溶劑，經矽膠柱層析分 離(石油醚乙醚=2:3)得白色固體，產率90%。反應方程式表示 如下
實施例2
在裝有攪拌器的50毫升圓底燒瓶中，加入乾燥叢甲基吡咯烷酮(10 毫升)、4-甲基乙醯乙醯苯胺(5.0毫摩爾)、TMH (6.0毫摩爾)和三乙胺 (7.5毫摩爾)，室溫下攪拌20分鐘後，向體系中加入NaOH (15毫摩爾) 和無水乙醇(10毫升)，室溫下攪拌5.0小時後，停止反應，向反應瓶中加入稀鹽酸中和至中性，採用乙酸乙酯進行萃取，萃取液經水洗後採 用無水硫酸鈉乾燥，然後經過濾除去乾燥劑、蒸除有機溶劑，經矽膠柱
層析分離(石油醚乙醚=2:3)得白色固體，產率80%。反應方程
式表示如下
Me
實施例3
在裝有攪拌器的50毫升圓底燒瓶中，加入乾燥7V, 7V-二甲基乙醯胺 (IO毫升)、4-甲氧基乙醯乙醯苯胺(5.0毫摩爾)、DMC(6.0毫摩爾)禾口三 乙胺(7.5毫摩爾)，室溫下攪拌20分鐘後，向體系中加入NaOH (15毫 摩爾)禾卩無水乙醇(10毫升)，室溫下攪拌4.5小時後，停止反應，向反應 瓶中加入稀鹽酸中和至中性，採用二氯甲垸進行萃取，萃取液經水洗後 採用無水硫酸鎂乾燥，然後經過濾除去乾燥劑、蒸除有機溶劑，經矽膠 柱層析分離(石油醚乙醚=2:3)得白色固體，產率77%。反應方 程式表示如下實施例4
在裝有攪拌器的50毫升圓底燒瓶中，加入乾燥7V， 7V-二甲基甲醯胺 (IO毫升)、2-甲基乙醯乙醯苯胺(5.0毫摩爾)、TMC (6.0毫摩爾)和吡啶 (7.5毫摩爾)，室溫下攪拌25分鐘後，向體系中加入NaOH (15毫摩爾) 和無水乙醇(10毫升)，室溫下攪拌5.0小時後，停止反應，向反應瓶 中加入稀鹽酸中和至中性，採用二氯甲烷進行萃取，萃取液經水洗後採 用無水硫酸鈉乾燥，然後經過濾除去乾燥劑、蒸除有機溶劑，經矽膠柱 層析分離(石油醚乙醚=2:3)得白色固體，產率83%。反應方程
式表示如下
實施例5
在裝有攪拌器的50毫升圓底燒瓶中，加入千燥W-甲基吡咯烷酮(10 毫升)、2-甲氧基乙醯乙醯苯胺(5.0毫摩爾)、TMH (6.0毫摩爾)和吡啶 (6.0毫摩爾)，室溫下攪拌15分鐘後，向體系中加入NaOH (15毫摩爾)和無水乙醇(5毫升)，室溫下攪拌4.0小時後，停止反應，向反應瓶中 加入稀鹽酸中和至中性，採用二氯甲垸進行萃取，萃取液經水洗後採用 無水硫酸鈉乾燥，然後經過濾除去乾燥劑、蒸除有機溶劑，經矽膠柱層 析分離(石油醚乙醚=2:3)得白色固體，產率76%。反應方程式 表示如下
實施例6
在裝有攪拌器的50毫升圓底燒瓶中，加入乾燥W, W-二甲基乙醯胺 (IO毫升)、2， 4-甲基乙醯乙醯苯胺(5.0毫摩爾)、DMC (5.0毫摩爾)和 吡啶(7.5毫摩爾)，室溫下攪拌20分鐘後，向體系中加入NaOH (15毫 摩爾)和無水乙醇(IO毫升)，室溫下攪拌4.0小時後，停止反應，向反 應瓶中加入稀鹽酸中和至中性，採用二氯甲烷進行萃取，萃取液經水洗 後採用無水硫酸鈉乾燥，然後經過濾除去乾燥劑、蒸除有機溶劑，經矽 膠柱層析分離(石油醚乙醚=2:3)得白色固體，產率78%。反應 方程式表示如下實施例7
在裝有攪拌器的50毫升圓底燒瓶中，加入乾燥W, W-二甲基乙醯胺 (IO毫升)、乙醯乙醯苯胺(5.0毫摩爾)、TMC(6.0毫摩爾)和三乙胺(6.0 毫摩爾)，室溫下攪拌25分鐘後，向體系中加入NaOH(15毫摩爾)和無 水乙醇(10毫升)，室溫下攪拌5.0小時後，停止反應，向反應瓶中加入 稀鹽酸中和至中性，採用二氯甲烷進行萃取，萃取液經水洗後採用無水 硫酸鈉乾燥，然後經過濾除去乾燥劑、蒸除有機溶劑，經矽膠柱層析分 離(石油醚乙醚=2:3)得白色固體，產率83%。反應方程式表示 如下
在裝有攪拌器的50毫升圓底燒瓶中，加入乾燥7V-甲基吡咯垸酮(10 毫升)、4-甲基乙醯乙醯苯胺(5.0毫摩爾)、TMC (6.0毫摩爾)和三乙胺 (6.0毫摩爾)，室溫下攪拌15分鐘後，向體系中加入NaOH (15毫摩爾)
實施例8和無水乙醇(10毫升)，室溫下攪拌4.5小時後，停止反應，向反應瓶 中加入稀鹽酸中和至中性，採用乙酸乙酯進行萃取，萃取液經水洗後釆 用無水硫酸鎂乾燥，然後經過濾除去乾燥劑、蒸除有機溶劑，經矽膠柱
層析分離(石油醚乙醚=2:3)得白色固體，產率81%。反應方程
式表示如下
Me
O O 廣I 1)TMC/NMP/Et3Nrt
^^^M^^^ 2) NaOH/C2H5OH rt H
實施例9
在裝有攪拌器的50毫升圓底燒瓶中，加入乾燥iV, W-二甲基甲醯胺 (IO毫升)、4-甲氧基乙醯乙醯苯胺(5.0毫摩爾)、TMC (6.0毫摩爾)和三 乙胺(7.5毫摩爾)，室溫下攪拌15分鐘後，向體系中加入NaOH (IO毫 摩爾)和無水甲醇(IO毫升)，室溫下攪拌4.5小時後，停止反應，向反 應瓶中加入稀鹽酸中和至中性，採用乙酸乙酯進行萃取，萃取液經水洗 後採用無水硫酸鈉乾燥，然後經過濾除去乾燥劑、蒸除有機溶劑，經矽 膠柱層析分離(石油醚乙醚=2:3)得白色固體，產率78%。反應 方程式表示如下
12OMe
實施例10
在裝有攪拌器的50毫升圓底燒瓶中，加入乾燥7V， W-二甲基甲醯胺 (IO毫升)、2-甲基乙醯乙醯苯胺(5.0毫摩爾)、TMC(6.0毫摩爾)和三乙 胺(7.5毫摩爾)，室溫下攪拌15分鐘後，向體系中加入KOH(IO毫摩爾) 和無水甲醇(5毫升)，室溫下攪拌5.0小時後，停止反應，向反應瓶中 加入稀鹽酸中和至中性，採用乙酸乙酯進行萃取，萃取液經水洗後採用 無水硫酸鎂乾燥，然後經過濾除去乾燥劑、蒸除有機溶劑，經矽膠柱層 析分離(石油醚乙醚=2:3)得白色固體，產率81%。反應方程式
表示如下
在裝有攪拌器的50毫升圓底燒瓶中，加入乾燥W， iV-二甲基甲醯胺 (IO毫升)、2-甲氧基乙醯乙醯苯胺(5.0毫摩爾)、TMC (6.0毫摩爾)和吡 啶(7.5毫摩爾)，室溫下攪拌20分鐘後，向體系中加入K0H(15毫摩爾)和叔丁醇(10毫升)，室溫下攪拌4.5小時後，停止反應，向反應瓶中
加入稀鹽酸中和至中性，採用二氯甲烷進行萃取，萃取液經水洗後採用 無水硫酸鈉乾燥，然後經過濾除去乾燥劑、蒸除有機溶劑，經矽膠柱層
析分離(石油醚乙醚=2:3)得白色固體，產率85%。反應方程式
表示如下
實施例12
在裝有攪拌器的50毫升圓底燒瓶中，加入乾燥W, W-二甲基甲醯胺 (10毫升)、2， 4-二甲基乙醯乙醯苯胺(5.0毫摩爾)、TMH (6.0毫摩爾) 和吡啶(7.5毫摩爾)，室溫下攪拌20分鐘後，向體系中加入NaOH (15 毫摩爾)和無水甲醇(IO毫升)，室溫下攪拌4.0小時後，停止反應，向 反應瓶中加入稀鹽酸中和至中性，採用二氯甲烷進行萃取，萃取液經水 洗後採用無水硫酸鎂乾燥，然後經過濾除去乾燥劑、蒸除有機溶劑，經 矽膠柱層析分離(石油醚乙醚=2:3)得白色固體，產率79%。反 應方程式表示如下Me
實施例13
在裝有攪拌器的50毫升圓底燒瓶中，加入乾燥7V, W-二甲基乙醯胺 (IO毫升)、乙醯乙醯苯胺(5.0毫摩爾)、TMH(6.0毫摩爾)和三乙胺(7.5 毫摩爾)，室溫下攪拌15分鐘後，向體系中加入NaOH(15毫摩爾)和叔 丁醇(10毫升)，室溫下攪拌5.0小時後，停止反應，向反應瓶中加入稀 鹽酸中和至中性，採用二氯甲烷進行萃取，萃取液經水洗後採用無水硫 酸鎂乾燥，然後經過濾除去乾燥劑、蒸除有機溶劑，經矽膠柱層析分離 (石油醚乙醚=2:3)得白色固體，產率75%。反應方程式表示如
下
實施例14
在裝有攪拌器的50毫升圓底燒瓶中，加入乾燥iV-甲基吡咯烷酮(10 毫升)、4-甲基乙醯乙醯苯胺(5.0毫摩爾)、TMH (6.0毫摩爾)和三乙胺 (7.5毫摩爾)，室溫下攪拌15分鐘後，向體系中加入K0H(15毫摩爾)和無水乙醇(10毫升)，室溫下攪拌5.5小時後，停止反應，向反應瓶中加 入稀鹽酸中和至中性，採用二氯甲垸進行萃取，萃取液經水洗後採用無 水硫酸鎂乾燥，然後經過濾除去乾燥劑、蒸除有機溶劑，經矽膠柱層析
分離(石油醚乙醚=2:3)得白色固體，產率80%。反應方程式表
示如下
formula see original document page 16
實施例15
在裝有攪拌器的50毫升圓底燒瓶中，加入無水W, iV-二甲基甲醯胺 (IO毫升)、2-甲基乙醯乙醯苯胺(5.0毫摩爾)、TMH(6.0毫摩爾)和吡啶 (7.5亳摩爾)，室溫下攪拌20分鐘後，向體系中加入KOH(15毫摩爾)和 無水甲醇(10毫升)，室溫下攪拌4.0小時後，停止反應，向反應瓶中加 入稀鹽酸中和至中性，採用乙酸乙酯進行萃取，萃取液經水洗後採用無 水硫酸鈉乾燥，然後經過濾除去乾燥劑、蒸除有機溶劑，經矽膠柱層析 分離(石油醚乙醚=2:3)得白色固體，產率78°/。。反應方程式表 示如下實施例16
在裝有攪拌器的50毫升圓底燒瓶中，加入乾燥A^ 7V-二甲基甲醯胺 (IO毫升)、2-甲氧基乙醯乙醯苯胺(5.0毫摩爾)、DMC(6.0毫摩爾)禾口三 乙胺(7.5毫摩爾)，室溫下攪拌15分鐘後，向體系中加入KOH(15毫摩 爾)和無水甲醇(IO毫升)，室溫下攪拌4.0小時後，停止反應，向反應 瓶中加入稀鹽酸中和至中性，採用二氯甲垸進行萃取，萃取液經水洗後 採用無水硫酸鈉乾燥，然後經過濾除去乾燥劑、蒸除有機溶劑，經矽膠 柱層析分離(石油醚乙醚=2:3)得白色固體，產率83%。反應方 程式表示如下
實施例17
在裝有攪拌器的50毫升圓底燒瓶中，加入乾燥JV， W-二甲基乙醯胺 (IO毫升)、乙醯乙醯苯胺(5.0毫摩爾)、DMC(6.0毫摩爾)和三乙胺(7.5 毫摩爾)，室溫下攪拌15分鐘後，向體系中加入NaOH(15毫摩爾)和無水甲醇(10毫升)，室溫下攪拌4.0小時後，停止反應，向反應瓶中加入 稀鹽酸中和至中性，採用二氯甲垸進行萃取，萃取液經水洗後採用無水 硫酸鎂乾燥，然後經過濾除去乾燥劑、蒸除有機溶劑，經矽膠柱層析分
離(石油醚乙醚=2:3)得白色固體，產率84%。反應方程式表示 如下
formula see original document page 18
實施例18
在裝有攪拌器的50毫升圓底燒瓶中，加入乾燥7V, 7V-二甲基甲醯胺 (IO毫升)、4-甲基乙醯乙醯苯胺(5.0毫摩爾)、TMC(6.0毫摩爾)和三乙 胺(7.5毫摩爾)，室溫下攪拌20分鐘後，向體系中加入NaOH (15毫摩 爾)和無水乙醇(IO毫升)，室溫下攪拌4.5小時後，停止反應，向反應 瓶中加入稀鹽酸中和至中性，採用乙酸乙酯進行萃取，萃取液經水洗後 採用無水硫酸鈉乾燥，然後經過濾除去乾燥劑、蒸除有機溶劑，經矽膠 柱層析分離(石油醚乙醚=2:3)得白色固體，產率83%。反應方 程式表示如下
formula see original document page 18實施例19
在裝有攪拌器的50毫升圓底燒瓶中，加入乾燥7V， 2V-二甲基甲醯胺 (IO毫升)、4-甲氧基乙醯乙醯苯胺(5.0毫摩爾)、TMC (5.0毫摩爾)和三 乙胺(6.0毫摩爾)，室溫下攪拌15分鐘後，向體系中加入NaOH (IO毫 摩爾)和無水乙醇(5毫升)，室溫下攪拌5.0小時後，停止反應，向反應 瓶中加入稀鹽酸中和至中性，採用二氯甲烷進行萃取，萃取液經水洗後 採用無水硫酸鎂乾燥，然後經過濾除去乾燥劑、蒸除有機溶劑，經矽膠 柱層析分離(石油醚乙醚=2:3)得白色固體，產率81%。反應方 程式表示如下
OMe
19
權利要求
1、一種多取代4H-吡喃類化合物的合成方法，其步驟和條件如下所述的多取代4H-吡喃類化合物的結構式II為式中，Ar為C6H5-、4-CH3C6H4-、4-(CH3CH2)C6H4-、4-[CH3(CH2)2]C6H4-、4-[(CH3)2CH]C6H4-、4-CH3OC6H4-、4-(CH3CH2O)C6H4-、4-[CH3(CH2)2O]C6H4-、4-[(CH3)2CHO]C6H4-、4-ClC6H4-、4-BrC6H4-、4-FC6H4-、4-NO2C6H4-、4-CNC6H4-、3-CH3C6H4-、3-(CH3CH2)C6H4-、3-[CH3(CH2)2]C6H4-、3-[(CH3)2CH]C6H4-、3-CH3OC6H4-、3-(CH3CH2O)C6H4-、3-[CH3(CH2)2O]C6H4-、3-[(CH3)2CHO]C6H4-、3-ClC6H4-、3-BrC6H4-、3-FC6H4-、3-NO2C6H4-、3-CNC6H4-、2-CH3C6H4-、2-(CH3CH2)C6H4-、2-[CH3(CH2)2]C6H4-、2-[(CH3)2CH]C6H4-、2-CH3OC6H4-、2-(CH3CH2O)C6H4-、2-[CH3(CH2)2O]C6H4-、2-[(CH3)2CHO]C6H4-、2-ClC6H4-、2-BrC6H4-、2-FC6H4-、2-NO2C6H4-、2-CNC6H4-、2，4-(CH3)2C6H3-、2，4-(CH3O)2C6H3-、2-(CH3O)-5-ClC6H3-、2，5-(CH3O)2C6H3-、3，4，5-(CH3)3C6H2-或3，4，5-(CH3O)3C6H2-；多取代4H-吡喃類化合物，由乙醯基乙醯胺類化合物I與Vilsmeier鹽作用下「一鍋法」合成，反應方程式如下其中，所述的Vilsmeier鹽為TMC、TMH或DMC，結構式如下所用溶劑為N，N-二甲基甲醯胺(DMF)、N，N-二甲基乙醯胺(DMAC)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)；所用胺為三乙胺(Et3N)或吡啶(pyridine)；所用鹼為NaOH或KOH；所用醇為乙醇(C2H5OH)、甲醇(CH3OH)或叔丁醇(t-BuOH)；向裝有攪拌器的反應器中按10～50∶1.0∶1.0～1.2∶1.2～2.5摩爾比例依次加入溶劑、乙醯基乙醯胺類化合物I、Vilsmeier鹽和胺，室溫下攪拌15～60分鐘，之後在攪拌下加入鹼和醇，所加的鹼和醇分別為反應原料I的1～5和10～50摩爾倍數，加料畢，繼續在室溫下攪拌4.0～6.0小時，停止反應，向反應器中加入稀鹽酸中和至中性，採用乙酸乙酯或二氯甲烷進行萃取，萃取液經水洗後採用無水硫酸鈉或無水硫酸鎂乾燥，然後經過濾除去乾燥劑、蒸除有機溶劑，經矽膠柱層析分離，得到多取代4H-吡喃類化合物。
全文摘要
一種多取代4H-吡喃類化合物的合成方法，由乙醯基乙醯胺類化合物與Vilsmeier鹽作用下「一鍋法」合成多取代4H-吡喃類化合物，該化合物結構式II如右，該方法適用範圍廣，所採用原料易得，合成步驟少「一鍋法」，操作簡單，反應條件溫和反應溫度在室溫、常壓；產率高可達90％。
文檔編號C07D309/34GK101492438SQ20091006659
公開日2009年7月29日 申請日期2009年3月4日 優先權日2009年3月4日
發明者欣 信, 梁永久, 巖 王, 董德文 申請人:中國科學院長春應用化學研究所