一種具有消炎、促進肌膚修復再生以及美白功效的活性外敷精華液及其製備方法與流程

2023-05-27 05:36:56

本發明涉及一種活性外敷精華液及其製備方法，特別涉及一種具有消炎、促進肌膚修復再生以及美白功效的活性外敷精華液及其製備方法。本發明屬於化妝品
技術領域：
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背景技術：
：痤瘡又名青春症痘、暗瘡或粉刺，是毛囊皮脂腺單位的一種慢性炎症性皮膚病，主要好發於青少年。臨床表現以好發於面部的粉刺、丘疹、膿皰、結節等多形性皮損為特點。痤瘡的發生主要與皮脂分泌過多、毛囊皮脂腺導管堵塞、細菌感染和炎症反應等因素密切相關。進入青春期後人體內雄激素特別是睪酮的水平迅速升高，促進皮脂腺發育並產生大量皮脂。同時毛囊皮脂腺導管的角化異常造成導管堵塞，皮脂排出障礙，形成角質栓即微粉刺。毛囊中多種微生物尤其是痤瘡丙酸桿菌大量繁殖，痤瘡丙酸桿菌產生的脂酶分解皮脂生成游離脂肪酸，同時趨化炎症細胞和介質，最終誘導並加重炎症反應。目前，市場上治療痤瘡的化妝品多添加了化學殺菌劑、激素、收斂劑、抗炎劑等，雖能在短時間內殺菌或消除炎症，但對皮膚刺激性大，長期使用會增加皮膚負擔，並易引起皮膚紅腫、化膿或疼痛等過敏症狀，而且由於病原菌極易產生耐藥性，青春症很快會復發，易形成癲痕或色素沉著。近年來，植物提取物作為護膚品的添加劑，具有綠色安全、藥效穩定持久、療效顯著以及對皮膚作用溫等優勢，得到廣大消費者的青睞和認可。鑑於此，本發明提出了一種兼具消炎、促進肌膚修復再生以及美白功效的活性外敷精華液及其製備方法，其一方面可以減少痤瘡所導致的皮膚紅腫、化膿或疼痛等症狀，另一方面還可以促進肌膚修復再生，極大減少了痤瘡癒合後的瘢痕以及色素沉著等問題。技術實現要素：本發明所要解決的技術問題是提供一種具有消炎、促進肌膚修復再生以及美白功效的活性外敷精華液及其製備方法。為了達到上述目的，本發明採用了以下技術手段：本發明的一種具有消炎、促進肌膚修復再生以及美白功效的活性外敷精華液，其由a相、b相、c相、d相以及e相組成；其中，所述a相由甘油硬脂酸酯、聚二甲基矽氧烷、異壬酸異壬酯、霍霍巴油、摩洛哥阿甘油、瓊崖海棠油、肉豆蔻酸異丙酯、硬脂酸辛酯、亞油酸以及辛酸/癸酸甘油三酯組成；所述b相由黃原膠、丙二醇、丁二醇、海藻糖、l-吡咯烷酮羧鈉以及水組成；所述c相為氫化蓖麻油、va棕櫚酸酯、ve醋酸酯以及透明質酸組成；所述d相由植物提取物、煙醯胺以及防腐劑組成：所述的植物提取物由以下重量份的各原料組成：木通提取物20-40重量份、白芷提取物15-25重量份、槐花提取物10-20重量份、天花粉提取物10-20重量份、夜交藤提取物10-20重量份、虎杖提取物15-25重量份、江南卷柏提取物15-25重量份、蘆薈提取物10-20重量份以及薄荷提取物5-10重量份組成；所述e相由ph調節劑組成，調節製劑ph＝6.0。在本發明中，優選的，所述的植物提取物由以下重量份的各原料組成：木通提取物30重量份、白芷提取物20重量份、槐花提取物15重量份、天花粉提取物15重量份、夜交藤提取物15重量份、虎杖提取物20重量份、江南卷柏提取物20重量份、蘆薈提取物15重量份以及薄荷提取物8重量份組成。在本發明中，優選的，所述的透明質酸由分子量為1800000～2200000da的大分子量透明質酸、分子量為1000000～1800000da的中分子量透明質酸以及分子量為400000～1000000da的大分子量透明質酸按照重量比為1:1:1混合而成。在本發明中，優選的，各原料在所述活性外敷精華液(除e相外)中所佔的重量百分比分別為：甘油硬脂酸酯1.5～6.0％、聚二甲基矽氧烷0.1～4.0％、異壬酸異壬酯0.1～3.0％、霍霍巴油0.5～3.0％、摩洛哥阿甘油0.5～3.0％、瓊崖海棠油3～5.0％、肉豆蔻酸異丙酯0.5～3.0％、硬脂酸辛酯0.5～5.0％、亞油酸0.1～3.0％、辛酸/癸酸甘油三酯1.0～5.0％、黃原膠0.05～0.2％、丙二醇1～3.0％、丁二醇0.1～3.0％、海藻糖0.05-1.0％、l-吡咯烷酮羧鈉0.5～2.0％、氫化蓖麻油0.5-3.0％、va棕櫚酸酯0.05～1％、ve醋酸酯0.05～0.5％、透明質酸0.05～0.5％、植物提取物0.5-5.0％、煙醯胺0.1～2％、防腐劑0.05～0.2％，餘量為水。更優選的，各原料在所述活性外敷精華液(除e相外)中所佔的重量百分比分別為：甘油硬脂酸酯3.5％、聚二甲基矽氧烷2.0％、異壬酸異壬酯1.5％、霍霍巴油1.5％、摩洛哥阿甘油1.5％、瓊崖海棠油4.0％、肉豆蔻酸異丙酯1.5％、硬脂酸辛酯2.5％、亞油酸1.5％、辛酸/癸酸甘油三酯2.0％、黃原膠0.1％、丙二醇2.0％、丁二醇1.5％、海藻糖0.5％、l-吡咯烷酮羧鈉1.0％、氫化蓖麻油1.5％、va棕櫚酸酯0.5％、ve醋酸酯0.1％、透明質酸0.3％、植物提取物5.0％、煙醯胺2.0％、防腐劑0.1％，餘量為水。在本發明中，優選的，所述防腐劑選自苯氧乙醇、辛甘醇、季銨鹽-15和脫氫醋酸中的一種或多種。在本發明中，優選的，所述的木通提取物、白芷提取物、槐花提取物、天花粉提取物、夜交藤提取物、虎杖提取物、江南卷柏提取物、蘆薈提取物以及薄荷提取物分別按照以下方法製備得到：(1)將植物原料洗淨、乾燥、粉碎後，並過20目篩；(2)將過篩後的粉末用體積百分比為60％～95％的乙醇在75～85℃下進行回流提取，原料藥與乙醇質量體積比g/ml為1～3:10～50，回流提取3-5h，共進行3-4次，然後將提取液合併；剩餘殘渣採用熱水進行浸提2-3次，每次3-5h，將提取液與步驟(2)的提取液合併後冷卻至20℃～30℃，50～100目濾布過濾，得濾液；(4)向步驟(3)得到的濾液中加入與乙醇相同體積量的1，3-丁二醇混溶均勻，減壓濃縮出溶液中的乙醇，然後真空減壓抽濾，濾液經活性炭脫色，冷凍乾燥即得；(5)將按照步驟(1)-(4)得到的木通提取物、白芷提取物、槐花提取物、天花粉提取物、夜交藤提取物、虎杖提取物、江南卷柏提取物、蘆薈提取物以及薄荷提取物按照所述的重量份混合均勻即為所述的植物提取物。進一步的，本發明還提出了一種製備所述活性外敷精華液的方法，包括如下步驟：(1)按照所述的重量百分比稱取以下各原料：甘油硬脂酸酯、聚二甲基矽氧烷、異壬酸異壬酯、霍霍巴油、摩洛哥阿甘油、瓊崖海棠油、肉豆蔻酸異丙酯、硬脂酸辛酯、亞油酸、辛酸/癸酸甘油三酯、黃原膠、丙二醇、丁二醇、海藻糖、l-吡咯烷酮羧鈉、氫化蓖麻油、va棕櫚酸酯、ve醋酸酯、透明質酸以及植物提取物；(2)將甘油硬脂酸酯、聚二甲基矽氧烷、異壬酸異壬酯、霍霍巴油、摩洛哥阿甘油、瓊崖海棠油、肉豆蔻酸異丙酯、硬脂酸辛酯、亞油酸以及辛酸/癸酸甘油三酯混合後，加熱至80～85℃，混勻，得到a相；(3)將黃原膠、丙二醇、丁二醇、海藻糖、l-吡咯烷酮羧鈉以及2/3體積的水混合後，加熱至80～85℃，混勻，得到b相；(4)將a相全部加入到b相中，2000～3000r/min，均質5min～10min；依次加入氫化蓖麻油、va棕櫚酸酯、ve醋酸酯以及透明質酸，2000～3000r/min，均質1～3min；30～50r/min，攪拌5～10min後，開始攪拌降溫，攪拌速率為30～50r/min，降溫速率為1～2℃/min；(5)向植物提取物中加入剩餘的1/3體積的水，溶解完全後，加入溫度降到45～50℃的步驟(4)得到的混合物中，再加入煙醯胺以及防腐劑，攪拌均勻，繼續降溫至40℃以下；(6)使用ph調節劑調節製劑ph＝6.0，即得。相較於現有技術，本發明的有益效果在於：1、本發明發明人在通曉痤瘡的病因病理、辨證審因的基礎上，從眾多原料藥中選擇木通提取物、白芷提取物、槐花提取物、天花粉提取物、夜交藤提取物、虎杖提取物、江南卷柏提取物、蘆薈提取物以及薄荷提取物作為原料藥，按照組方原則，酌定用量，明確君、臣、佐、使的不同地位及其相互配伍關係，使其發揮其綜合作用，制約其不利因素，使之用藥適宜，配伍嚴謹，主次分明，恰合病情，無實實，無虛虛，取得了良好的治療效果。特別是木通提取物的加入不可預期的提高了原有藥物的療效，使得本產品的功效大大增加；2、本發明在配方中加入了瓊崖海棠油，瓊崖海棠油是一種優秀的外用癒合劑，可以幫助恢復皮膚健康，抗炎症、抗感染、抗菌和抗氧化，能夠加速皮膚組織生長，促進新表皮形成。但瓊崖海棠油本身具有嗆鼻的味道，但配合本發明的植物提取物使用，植物提取物自帶的清香調和了這種嗆鼻的味道，使得本產品在不含任何人工香精的基礎上，具有淡淡地花草香味；3、研究發現，引起痤瘡的原因中，缺水是一個關鍵所在，因為肌膚缺水自然會刺激毛孔排出油脂，造成毛孔阻塞引起痤瘡。因此，本發明在配方中加了不同分子量的透明質酸。不同分子量的透明質酸滲入肌膚的能力不同，所帶來的功效也有所不同，大分子量透明質酸具有防止脫水，組織細胞再生，緊緻肌膚的作用，中分子量透明質酸具有緊緻肌膚,使皮膚長久保溼的作用，小分子量透明質酸具有快速與細胞發生水合作用，保持細胞水分的作用。本發明採用將三種分子量的透明質酸配合使用，提高了產品所具有的保溼，保水功效。4、為了提高產品的美白效果，本發明在配方中加入了煙醯胺，煙醯胺是極少的具有保溼美白抗皺抗痘的全效護膚成分，但煙醯胺在ph值不為6的水溶液中會水解為對皮膚刺激強的煙酸，所以本發明使用ph調節劑調節製劑ph＝6.0，大大降低了煙醯胺的水解，並且嚴格控制用量，保證了其對皮膚的安全性；5、實驗證實本發明產品對皮膚安全無刺激，具有顯著的消炎、促進肌膚修復再生以及美白的功效，進而能夠達到治療痤瘡的目的。本發明原材料獲取容易、製備方法簡便，綠色安全，具有很好的應用前景和市場前景。具體實施方式以下實施例是對本發明的進一步說明，不應理解為是對本發明的限制。實施例1植物提取物的製備(1)分別將木通莖藤、白芷、槐花、天花粉、夜交藤、虎杖、江南卷柏、蘆薈以及薄荷這九種植物原料洗淨、乾燥、粉碎後，過20目篩，得到的粉末分別按照步驟(2)-(4)進行提取；(2)用體積百分比為90％的乙醇在80℃下進行回流提取，原料藥與乙醇質量體積比g/ml為1:20，回流提取4h，共進行4次，然後將提取液合併；(3)剩餘殘渣採用熱水進行浸提3次，每次4h，將提取液與步驟(2)的提取液合併後冷卻至20℃～30℃，100目濾布過濾，得濾液；(4)向步驟(3)得到的濾液中加入與乙醇相同體積量的1，3-丁二醇混溶均勻，減壓濃縮出溶液中的乙醇，然後真空減壓抽濾，收集濾液，濾液經活性炭脫色，冷凍乾燥得到木通提取物、白芷提取物、槐花提取物、天花粉提取物、夜交藤提取物、虎杖提取物、江南卷柏提取物、蘆薈提取物以及薄荷提取物；(5)將得到的木通提取物、白芷提取物、槐花提取物、天花粉提取物、夜交藤提取物、虎杖提取物、江南卷柏提取物、蘆薈提取物以及薄荷提取物按以下重量份配比混勻，即為所述的植物提取物：木通提取物30重量份、白芷提取物20重量份、槐花提取物15重量份、天花粉提取物15重量份、夜交藤提取物15重量份、虎杖提取物20重量份、江南卷柏提取物20重量份、蘆薈提取物15重量份以及薄荷提取物8重量份。實施例2具有消炎、促進肌膚修復再生以及美白功效的活性外敷精華液1、配方按重量百分比計算，甘油硬脂酸酯3.5％、聚二甲基矽氧烷2.0％、異壬酸異壬酯1.5％、霍霍巴油1.5％、摩洛哥阿甘油1.5％、瓊崖海棠油4.0％、肉豆蔻酸異丙酯1.5％、硬脂酸辛酯2.5％、亞油酸1.5％、辛酸/癸酸甘油三酯2.0％、黃原膠0.1％、丙二醇2.0％、丁二醇1.5％、海藻糖0.5％、l-吡咯烷酮羧鈉1.0％、氫化蓖麻油1.5％、va棕櫚酸酯0.5％、ve醋酸酯0.1％、透明質酸0.3％、實施例1製備得到的植物提取物5.0％、煙醯胺2.0％、防腐劑(苯氧乙醇)0.1％，水補足100％。所述的透明質酸由分子量為1800000～2200000da的大分子量透明質酸、分子量為1000000～1800000da的中分子量透明質酸以及分子量為400000～1000000da的大分子量透明質酸按照重量比為1:1:1混合而成。2、方法(1)將甘油硬脂酸酯、聚二甲基矽氧烷、異壬酸異壬酯、霍霍巴油、摩洛哥阿甘油、瓊崖海棠油、肉豆蔻酸異丙酯、硬脂酸辛酯、亞油酸以及辛酸/癸酸甘油三酯混合後，加熱至80℃，混勻，得到a相；(3)將黃原膠、丙二醇、丁二醇、海藻糖、l-吡咯烷酮羧鈉以及水混合後，加熱至80℃，混勻，得到b相；(4)將a相全部加入到b相中，2000r/min，均質10min；依次加入氫化蓖麻油、va棕櫚酸酯、ve醋酸酯以及透明質酸，2000r/min，均質3min；50r/min，攪拌10min後，開始攪拌降溫，攪拌速率為50r/min，降溫速率為2℃/min；(5)向植物提取物中加入剩餘的1/3體積的水，溶解完全後，加入溫度降到45℃的步驟(4)得到的混合物中，再加入煙醯胺以及苯氧乙醇，攪拌均勻，繼續降溫至40℃以下；(6)使用ph調節劑(naoh溶液)調節製劑ph＝6.0，即得。對比例1對比例1的區別僅在於配方中不加入木通提取物。對比例2對比例1的區別僅在於配方中不加入植物提取物。實驗例1本發明產品中植物提取物部分的抗炎活性評價透明質酸酶和胰蛋白酶是炎症發生與發展過程中的重要酶類物質，降低或抑制這兩種酶的活性是防止炎症發生的有效途徑，本實施例通過研究本發明產品對於透明質酸酶的抑制效果來說明本發明產品中植物提取物部分的消炎功效。實驗組i：植物提取物i，按照實施例1方法製備實驗組ii：植物提取物ii，按照實施例1方法製備，區別在於不含有木通提取物實驗組ii：木通提取物，按照實施例1方法製備以上植物提取物均加入10倍重量蒸餾水進行溶解，配製成溶液用於以下實驗。透明質酸酶體外抑制實驗採用elson-morgan法進行：取0.1ml0.25mmol/lcacl2溶液和0.5ml透明質酸酶液37℃保溫培養20min；分別加入實驗組i、實驗組ii以及實驗組iii的植物提取物0.5ml，1ml以及1.5ml，繼續37℃保溫培養20min；加入0.5ml1250ug/ml的透明質酸鈉液37℃保溫30min，常溫放置5min；加入0.1ml0.4mol/lnaoh溶液和0.5ml乙醯丙酮溶液，置於沸水浴中加熱15min後立即用冰水進行冷卻5min；加入埃爾利希試劑1.0ml並用3.0ml無水乙醇進行稀釋，放置20min顯色，用分光光度計測定其吸光度值，以醋酸緩衝溶液作為對照溶液。計算公式：式中：a——對照溶液abs值b——對照空白溶液abs值c——試樣溶液abs值d——試樣空白溶液abs值實驗組i-11i組體外對透明質酸酶抑制作用見表1，由表1可知，實驗組i以及實驗組ii的植物提取物對透明質酸酶均具有顯著的抑制作用，但實驗組i的透明質酸酶抑制率顯著高於實驗組ii，而單純加入木通提取物的組抑制率相對較低，這就說明了木通提取物與其他組分具有協同促進作用，從而提高了植物組合物的消炎功效。表1透明質酸酶抑制率實驗例2本發明產品中植物提取物部分的抑制酪氨酸酶活性評價1、材料：酪氨酸酶、l-酪氨酸、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉恆溫儀、紫外分光光度計、離心機。實驗組i：植物提取物按照實施例1方法製備實驗組ii：植物提取物按照實施例1方法製備，區別在於不含有木通提取物。實驗組iii：木通提取物，按照實施例1方法製備以上植物提取物均加入10倍重量蒸餾水進行溶解，配製成溶液用於以下實驗。2試劑配製：1)磷酸鈉緩衝液(1/15mol/l，ph＝6.8)：精確稱取1.000g磷酸二氫鈉，1.186g磷酸氫二鈉，加入少量去離子水溶解後，定容至500ml，4℃冰箱保存備用。2)l-酪氨酸溶液(7.5mmol/l)：精確稱取l-酪氨酸0.272g，先加入數滴濃鹽酸，加去離子水約50ml，微熱完全溶解後，用氫氧化鈉溶液調ph至7左右，加去離子水定容至200ml。3、檢測方法總反應體系為5ml。實驗時，向試管中依次加入磷酸鈉緩衝液、不同體積的受試液、酶液，於30℃水浴10min。然後加入底物l-酪氨酸，立即開始計時。測定反應20min時475nm波長下的吸光值。測定時，以相應的陰性對照為參比，用下列公式分別計算實驗組i-iii對酪氨酸酶的抑制率，並依據濃度-酶抑制率曲線估計半數抑制濃度(ic50)的近似值。抑制率＝[(a-b)/a]×l00％其中，「a」為標準對照的吸光值，「b」為受試液的吸光值。每個實驗做3個平行。抑制率高表明其對酪氨酸酶活性的抑制強度高。4、結果實驗組i-iii對酪氨酸酶體外抑制作用見表2，由表2可知，實驗組i以及實驗組ii的植物提取物對酪氨酸酶均具有一定的抑制作用，但實驗組i的透明質酸酶抑制率稍高於實驗組ii，而單純加入木通提取物的組抑制率相對較低，這就說明了木通提取物與其他組分具有一定的協同促進作用，從而提高了植物組合物抑制酪氨酸酶的功效。表2酪氨酸酶抑制率實驗例3本發明產品中植物提取物部分對痤瘡丙酸桿菌的抑制效果1、受試菌種痤瘡丙酸桿菌凍幹菌種atcc11827。2、供試培養基改良gam肉湯培養基中加入10％羊血和2％瓊脂，加熱溶解，115℃高壓滅菌15min，傾倒在平板培養皿內，以此用作凍幹菌的復甦平板和斜面培養基。3、菌懸液的製備利用平板劃線法將凍幹菌株接種至平板內，37℃厭氧培養72h後，挑取單個生長的菌落，接種至改良gam肉湯培養基，繼續培養24h，以此為菌懸液。4、受試材料：實驗組i：植物提取物按照實施例1方法製備實驗組ii：植物提取物按照實施例1方法製備，區別在於不含有木通提取物。實驗組iii：木通提取物，按照實施例1方法製備以上植物提取物均加入10倍重量蒸餾水進行溶解，配製成溶液用於以下實驗。5、抑菌實驗具體步驟：採用濾紙片擴散法，無菌條件下進行，將濾紙用打孔器打成直徑6mm的圓形濾紙片，置於潔淨乾淨的小燒杯，115℃乾熱滅菌20min後，分別放入已滅菌實驗組i-iii的樣品液中充分浸泡，每種樣品液中放入8片濾紙片。將已配製好的供試培養基融化，分別倒入培養皿中，115℃滅菌20min，待冷卻凝固後，吸取0.1ml菌懸液於平板上塗布均勻。用無菌鑷子分別夾取已在提樣品液中浸泡過的直徑為6mm圓形濾紙片，貼在含菌平板上，每個平板內等距離貼4片，將各培養皿置於37℃恆溫培養箱中平板倒置培養24h，測定抑菌圈直徑的大小，設3個重複，取其平均值。結果如表3所示。表3不同樣品液對痤瘡丙酸桿菌的抑菌效果比較實驗組平均抑菌圈直徑(mm)實驗組i28.5實驗組ii17.0實驗組iii21.5從表3可以看出，與實驗組ii以及實驗組iii對痤瘡丙酸桿菌的抑菌效果相比，實驗組i所得的植物提取物對痤瘡丙酸桿菌的抑菌效果非常明顯，最小抑菌直徑可達28.5mm，從而說明木通提取物與其他組分具有協同促進作用，能夠提高組合物對痤瘡丙酸桿菌的抑制作用。實驗例4人體試用實驗1、實驗對象及分組選取輕、中度面部尋常痤瘡志願者共90名，男、女各半；年齡18-30歲，平均24歲。在塗抹化妝品前2周，未使用過糖皮質類激素、維a酸類和抗生素類藥物，無高血脂及肝腎功能異常，禁止酗酒，避免強烈陽光或紫外線過度照射。將志願者隨機分為三組，每組30人：第一組：溫水清潔皮膚並擦乾後，每天晚上使用實施例2製備得到的活性外敷精華液均勻塗抹於臉部，一次5ml，靜待數分鐘待精華液慢慢被皮膚吸收，無需清洗，次日早晨潔面；第二組：溫水清潔皮膚並擦乾後，每天晚上使用對比例1製備得到的活性外敷精華液(組方中不含木通提取物)均勻塗抹於臉部，一次5ml，靜待數分鐘待精華液慢慢被皮膚吸收，無需清洗，次日早晨潔面；第三組：溫水清潔皮膚並擦乾後，每天晚上使用對比例2製備得到的活性外敷精華液(組方中不含植物提取物)均勻塗抹於臉部，一次5ml，靜待數分鐘待精華液慢慢被皮膚吸收，無需清洗，次日早晨潔面。使用期間停用其他藥物或化妝品。連續試用28天，並要求試驗的第14天(d14)及第28天(d28)進行回訪。評價內容包括志願者左右臉的白頭粉刺、黑頭粉刺、丘疹、囊腫結節以及膿皰5個級別的痤瘡進行個數的標記及數目統計，同時對志願者的皮膚亮度以及痤瘡的癒合情況進行觀察。結果如下表4所示：表4統計結果表4結果顯示，第一組和第二組以及第三組的功效存在明顯差異，說明其中含有木通提取物的活性外敷精華液對痤瘡有非常顯著的抑制效果。在用量相同情況下，相較於不含木通提取物的活性外敷精華液能夠顯著提高抑制痤瘡的效果。對志願者的皮膚亮度以及痤瘡的癒合情況進行觀察，發現相較於第二組以及第三組，第一組志願者的膚色明顯變白，變得更有彈性，且志願者的皮膚表面平整度明顯有所改善，面色紅潤且有光澤，極大減少了瘢痕和色素沉著，使皮膚恢復正常的細膩柔滑。儘管已用具體實施例來說明和描述了本發明，然而應意識到，在不背離本發明的精神和範圍的情況下可以作出許多其它的更改和修改。因此，這意味著在所附權利要求中包括屬於本發明範圍內的所有這些變化和修改。當前第1頁12