非諾貝特藥物組合物的製作方法

2023-05-26 23:20:06

專利名稱：：非諾貝特藥物組合物的製作方法
技術領域：
：本發明涉及貝特類藥物(選自苯氧芳酸類藥物、其鹽、其溶劑化物和其活性代謝產物)，具體說是非諾貝特的穩定固體劑型及製備方法。技術背景非諾貝特(Fenofibrate)為第二代苯氧芳酸類藥物，由法國fournier公司開發，於1998年在美國開始上市。因其具備良好的調脂作用，因而在臨床上得到了廣泛應用。非諾貝特有良好的療效，但由於在水中不溶解，溶出度不足，導致口服後生物利用度低。在消化道，其口服後吸收只有約60%。其生物利用度不完全，而且因人而異，個體差異較大。一般情況下要求與食物一起使用以提高生物利用度。因此，如果改善貝特類藥物的溶出特性，就可以提高生物利用度，進而降低給藥劑量並減少藥物的個體差異。藥物製劑中脂溶性藥物的釋放-吸收與藥物的比表面積大小有直接的的關係。因此，在多項專利中都將藥物的比表面積大小作為提高藥物釋放-吸收的有效手段。在固體製劑中藥物的比表面積大小決定於藥物的固體顆粒粒徑。因此，減少活性成分的粒徑成為了提高生物利用度的有效手段。目前，常使用微粉化、與表面活性劑共微粉化及固體分散體技術來解決溶出度低的問題。如中國專利00810146.9，採用微粉化的非諾貝特與作為增溶助劑的粘合性纖維衍生物以及表面活性劑的結合來達到提高活性成分的生物利用度的目的。另如CN98801884.5與EPA0330532公開了採用與表面活性劑共微粉化技術提高非諾貝特生物利用度的方法。例如與十二垸基硫酸鈉的共微粉化，提高非諾貝特的生物利用度。該方案是製備親水性的聚合物、微粒化的非諾貝特、可有可無的表面活性劑組成的懸浮液。並將該懸浮液噴塗到惰性水溶性固體支持物上，製備單層或多層粒子形式的藥物組合物。其中微粒化的非諾貝特粒徑小於20ug。此處的表面活性劑起到的是增溶、助溶的作用。如US7276249與US7320802公開了另一種製備的工藝,其工藝的實質也是採用了微粉化(研磨法、均質法、沉澱法)技術。與CN98801884.5與EPA0330532不同的是其組合物中引入了表面穩定劑的概念。在這項專利中，要求微粒化的非諾貝特粒徑(D99)小於500nm。微粒化的非諾貝特粒徑(D5。)小於350nm。原料的微粉化與共微粉化過程耗費時間長且花費巨大。此外，在膠囊製劑的灌裝過程中可能會產生較大的裝量差異，進而影響藥品的質量。US5545628公開了一種製備工藝，該方案採用固體分散技術製備高生物利用度的非諾貝特製劑，利用聚乙二醇月桂酸甘油酯(GELUCIRE系列)GELUCIRE44/14來作為分散載體。並加入親水性的輔料如Carbowax20,000、泊洛沙姆407來進一步提高組合物的溶出效果和改善機械強度。但是由於原、輔料之間因為極性、黏度、密度等因素存在差異，即使在熔融狀態下也可能產生熔融液分層的現象，該類做法並不能完全的保證非諾貝特的均勻分散。因此需要加入具有助懸作用的纖維素衍生物如羥丙基纖維素或高分子聚合物如泊洛沙姆、聚維酮來起到懸浮穩定的作用。而這種懸浮穩定劑需要加到較大的比例才能產生效果。同時，在提高生物利用度的同時為了避免血藥濃度的劇烈波動，製備貝特類的緩控釋製劑是理想的選擇。緩控釋是要控制藥物的釋放速度或是改變藥物的釋放部位，多數情況下是需要減緩藥物釋放速度，以求得到平穩的血藥濃度，進而得到良好的治療效果。而緩釋製劑的基本原理是以控制/減小藥物的接觸面積來控制藥物的釋放速度。但是，提高生物利用度需要增大藥物接觸面積，需要減少藥物接觸面積以控制藥物的釋放速度。對於難溶性/脂溶性藥物，這是看似無法解決的矛盾。這一問題在以非諾貝特為代表的貝特類藥物上顯得尤其嚴重。
發明內容為了解決以非諾貝特為代表的貝特類藥物生物利用度低的問題，本發明提供一種顯著提高體外溶出度及生物利用度的貝特類藥物組合物。同時，本發明還提供製備這種貝特類藥物組合物的製備方法。本發明採用將貝特類藥物、親水性或可與水混溶的高分子材料、疏水性高分子材料、助穩定劑、HLB值在6-20的非離子表面活性劑在加熱條件下，簡單攪拌熔融混合即可。其中非諾貝特6-32，親水性或可與水混溶的高分子材料60-80份，疏水性高分子材料14-42份，助穩定劑2-12份，HLB值在6-20的非離子表面活性劑2-12份；所述親水性或可與水混溶的高分子材料為聚合度為6000的聚乙二醇，所述疏水性高分子材料為山嵛酸甘油酯或甘油棕櫚酸硬脂酸酯，所述助穩定劑為聚乙二醇月桂酸甘油酯或乙二醇單乙基醚，HLB值在6-20的非離子表面活性劑為聚氧乙烯氫化蓖麻油或聚氧乙烯蓖麻油；將上述重量份的原料加入容器，加熱至溫度70-8(TC熔融，低速攪拌約10分鐘；溫度55'C保溫，灌裝明膠硬膠囊或者植物膠囊即可，或者製備滴丸。以歐洲藥典的旋轉葉片法的溶出檢驗方法在37'C的溫度下和75rpm轉速下，使用含2%的吐溫80的水介質進行體外溶出度檢驗時，具備緩釋特徵，模型擬合基本符合零級釋放曲線，且具備非PH依賴型特徵。用於製備口服固體製劑優選膠囊或滴丸。貝特藥物組合物製備方法可以包含超聲震蕩或高壓均質過程，使熔融後液體更均勻。通過對
背景技術：
中所涉及的微粉化、與表面活性劑共微粉化及固體分散體技術等多個工藝的分析後發現，該類高生物利用度的製劑主要涉及兩個工藝因素，一、如何得到穩定的小粒徑的活性成分粒子。二、如何使小粒徑的活性成分粒子均勻分散。針對以上兩個問題，本發明借鑑非水滴定、相似相溶、固體分散、乳化與自乳化、固體脂質體等技術的原理，另闢蹊徑，找出了該類藥物的製備指導方法，而且該指導方法還4具備通用性。借鑑非水滴定的原理，本發明將熔融狀態下的親水性原/輔料定義為偽水相，而熔融狀態下的親脂性原/輔料定義為偽油相。他們之間因為所帶基團不同而存在極性差異。當差異足夠大時，兩種熔融狀態的偽水相與偽油相之間就會出現明顯的分層現象。發明人將熔融狀態下的親水性物質，如聚乙二醇6000定義為偽水相，該類物質具有親水基團，在熔融狀態下具有類似於水的特性。而熔融狀態下的甘油酯或脂肪酸酯類，如山嵛酸甘油酯定義為偽油相，該類物質具有親脂基團，在熔融狀態下具油類的特性。這兩種物質之間，在熔融狀態下，因為所帶基團存在的差異，所以不能夠混溶。這種差異的存在是相對的，這種相對性可以理解為類似於非水滴定的原理中因參照物不同而產生的滴定概念的擴展，這種擴展正是本發明人整個發明思路的源泉。借鑑相似相溶的原理，脂溶性的的活性成分與脂溶性的輔料在熱融條件下可以均勻混合，固體分散概念巳經在藥學領域得到了廣泛的應用，脂溶性的的活性成分如非諾貝特與脂溶性的輔料如山嵛酸甘油酯，因為具備親脂性基團，在熔融狀態下兩者之間具有良好的相溶性，因此可以均勻混溶。當冷卻時就可以形成固體分散。借鑑乳化與自乳化的原理，當偽水相與偽油相存在較大的極性差異時，使用HLB值合適的非離子表面活性劑就可以產生乳化效果，使整個混合物體系趨於穩定。與之前借鑑非水滴定的原理相似，本發明人在這裡將乳化的概念也加以擴展，將這一原理運用到了非水環境之中。在熔融狀態下，脂溶性的的活性成分如非諾貝特與脂溶性的輔料如山嵛酸甘油酯充當了油相，定義為偽油相；熔融狀態下的親水性物質，如聚乙二醇6000充當了水相，定義為偽水相；當水相與油相之間不能混溶時，就需要藉助合適的乳化劑，如聚氧乙烯氫化蓖麻油，來達到乳化，穩定的目的。而少量加入部分助穩定劑如聚乙二醇脂肪酸甘油酯可以進一步的增加體系的穩定性。由於分散相與連續相的比例不同，且受密度、凝固點等多種因素影響，在冷卻固化後這種穩定的體系將得到保留。借鑑固體脂質體的原理，通過具有乳化功能的非離子表面活性劑，如聚氧乙烯氫化蓖麻油的作用，使活性成分與疏水性高分子材料混融的產生的液滴在熔融狀態下因為表面張力/表面能的變化而自發減小液滴體積至穩定狀態，在製備過程中如使用高壓均質與超聲震蕩可以進一步的減少液滴體積。同時疏水性高分子材料，如山嵛酸甘油酯的加入，阻礙了冷卻過程中活性成分產生結晶的發生，增加了製劑的穩定性。其中的疏水性高分子材料，如山嵛酸甘油酯在達到一定的比例後具有明顯的阻釋作用，前提是藥物劑型保持連續且完整的狀態。親水性或可與水混溶的高分子材料的加入，如聚乙二醇6ooo形成了水溶性的骨架，使得藥物具備非ra依賴性的釋放特徵，其釋放行為更加可控，質量更趨於穩定。本發明以親水性或可與水混溶的高分子材料為連續相，疏水性高分子材料與貝特作為分散相。以非離子表面活性劑在熔融狀態下，在攪拌過程中進行乳化。在保溫條件下灌裝、鑄模、噴塗或冷卻成型。貝特類藥物組合物中親水性或可與水混溶的高分子材料，包含而不僅限於聚合度為600-20000的聚乙二醇、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇類，優選6000的聚乙二醇。疏水性高分子材料包含而不僅限於甘油酯類例如山嵛酸甘油酯、半合成甘油酯(S叩pocire系列)、聚乙二醇脂肪酸甘油酯；脂肪酸酯類例如甘油棕櫚酸硬脂酸酯(PrecirolAT05);高級脂肪酸類例如硬脂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸；高級醇類例如鯨蠟醇、十八烷醇，優選山嵛酸甘油酯。所述助穩定劑指聚乙二醇脂肪酸甘油酯或乙二醇單乙基醚其中的一種或兩種的混合物，優選聚乙二醇脂肪酸甘油酯類的聚乙二醇月桂酸甘油酯；HLB值在6-20的非離子表面活性劑包含而不僅限於聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯(吐溫系列)，蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油，聚氧乙烯蓖麻油，聚乙二醇脂肪酸甘油酯，泊洛沙姆，膽固醇，膽酸鹽，聚羥體或混合物，優選聚氧乙烯氫化蓖麻油。本發明的有益技術效果體現在下述幾個方面-1、利用原輔料本身的物理化學性質，在一步操作中完成藥物微粒化與微粒化藥物分散的過程。2、在製備過程中，通過控制表面張力的變化，使藥物的微粒化與微粒化藥物的分散自發完成；形成的微粒化藥物粒徑較小，可以有效提高生物利用度；由於採用了乳化、助穩定和阻礙結晶生長的技術，該種製劑手段更加穩定。3、利用輔料疏水性高分子材料山嵛酸甘油酯本身的疏水性，可以達到延緩藥物釋放的目的。在特定配比、連續且完整的狀態下具備O級緩釋釋放特徵。4、利用聚乙二醇6000所形成的親水性骨架，使藥物的釋放不受酸鹼的影響，減少了因個體差異產生生物利用度差異的可能性。5、採用聚乙二醇月桂酸甘油酯作為助穩定劑，減低了組合物的凝固點，在保溫條件下該組合物可進行灌裝、噴塗或冷卻粉碎成型。生產工藝簡單，成本低，質量更加可控。圖l為實施例l、2、3的釋放圖。圖2為實施例1與市售對照緩釋膠囊-利必非的在狗中的體內研究。具體實施例方式下面結合實施例對本發明作進一步地描述。實施例l:非諾貝特緩釋膠囊的製備取非諾貝特2.4g、山嵛酸甘油酯(compritol888AT0)2.4g、聚乙二醇6000(聚合度為6000的聚乙二醇)6g、聚乙二醇月桂酸甘油酯0.6g、聚氧乙烯氫化蓖麻油(CremophorRH40)0.4g。將上述物料加入50ml的燒杯，加熱至約90'C熔融，低速攪拌約IO分鐘，超聲振蕩。55'C保溫，灌裝明膠硬膠囊或者植物膠囊。190毫克每粒(以非諾貝特計)。取本品，按歐洲藥典的溶出度檢查方法，採用溶出度測定法第二法的裝置，以2%的吐溫80溶液1000ml為溶出介質、轉速為每分鐘75轉，依法操作。經1，4，6小時分別取溶液lOml濾過，並及時在操作容器中補充上述溶出介質10ml;精密量取2ml續濾液於50ml容量瓶中，以溶出介質稀釋到刻度，搖勻，照分光光度法(中國藥典2005版附錄IVA)在288nm處測定吸收度。另取非諾貝特對照品20mg，置於100ml容量瓶中，少量甲醇溶解，以2%的吐溫80溶液定溶到刻度，搖勻，精密量取2ml溶液到50ml容量瓶中，以溶出介質稀釋到刻度，搖勻，照分光光度法(中國藥典2005版附錄IVA)在288nm處測定吸收度。分別計算每粒在不同時間的釋放度。本品每粒在l，4，7小時的釋放量應分別為標示量的10-30%，50-75%,75%以上。呈線性關係，見圖1。實施例2:緩釋膠囊的製備取非諾貝特2.4g、甘油棕櫚酸硬脂酸酯(PrecirolAT05)2.4g、泊洛沙姆4076g、聚乙二醇月桂酸甘油酯0.6g、聚氧乙烯蓖麻油0.4g。將上述物料加入50ml的燒杯，加熱至約90'C熔融，低速攪拌約10分鐘，高壓均質。55'C保溫，灌裝明膠硬膠囊或者植物膠囊。190毫克每粒(以非諾貝特計)。取本品，按歐洲藥典的溶出度檢查方法，採用溶出度測定法第二法的裝置，以2%的吐溫80溶液1000ml為溶出介質、轉速為每分鐘75轉，依法操作。經1，4，6小時分別取溶液10ml濾過，並及時在操作容器中補充上述溶出介質lOml;精密量取2ml續濾液於50ml容量瓶中，以溶出介質稀釋到刻度，搖勻，照分光光度法(中國藥典2005版附錄IVA)在288nm處測定吸收度。另取非諾貝特對照品20mg，置於100ml容量瓶中，少量甲醇溶解，以2%的吐溫80溶液定溶到刻度，搖勻，精密量取2ml溶液到50ml容量瓶中，以溶出介質稀釋到刻度，搖勻，照分光光度法(中國藥典2005版附錄IVA)在288mn處測定吸收度。分別計算每粒在不同時間的釋放度。本品每粒在l，4，7小時的釋放量應分別為標示量的10-30%，50-75%,75%以上。成線性關係，見圖l。實施例3:.非諾貝特緩釋滴丸的製備取非諾貝特0.6g、甘油棕櫚酸硬脂酸酯4.2g、聚乙二醇6000(聚合度為6000的聚乙二醇)6g、乙二醇單乙基醚0.4g、聚氧乙烯蓖麻油0.4g。48毫克每粒(以非諾貝特計)。將上述物料加入50ml的燒杯，加熱至約90'C熔融，低速攪拌約10分鐘。55'C保溫，滴制、冷卻製備緩釋滴丸。取本品，按歐洲藥典的溶出度檢査方法，採用溶出度測定法第二法的裝置，以2%的吐溫80溶液1000ml為溶出介質、轉速為每分鐘75轉，依法操作。經1，4，6小時分別取溶液10ml濾過，並及時在操作容器中補充上述溶出介質10ral;精密量取5ml續濾液於50ml容量瓶中，以溶出介質稀釋到刻度，搖勻，照分光光度法(中國藥典2005版附錄IVA)在288nm處測定吸收度。另取非諾貝特對照品5mg，置於100ml容量瓶中，少量甲醇溶解，以2%的吐溫80溶液定溶到刻度，搖勻，精密量取5ml溶液到50ml容量瓶中，以溶出介質稀釋到刻度，搖勻，照分光光度法(中國藥典2005版附錄IVA)在288nm處測定吸收度。分別計算每粒在不同時間的釋放度。本品每粒在1，4，7小時的釋放量應分別為標示量的10-30%,50-75%,75%以上。成線性關係，見圖l。實施例4採用實施例l所得到的產品，與市售緩釋製劑(利必非)進行對比，採用相同劑量。以比格犬作為研究對象。分為參比組和受試組，參比組給市售利必非，受試組給實施例1所得到的產品(190mg劑量)，每組3隻。一周清洗期後進行交叉實驗。禁食12小時後給藥，在給藥後O、1、2、3、4、5、6、7、8、10、12、24小時取血，製備血漿，以甲醇沉澱法處理血漿。得到樣品進樣。以萘普生為內標，非諾貝特酸為標準品。計算血漿中的非諾貝特酸含量，評價該類製劑的生物利用度。使用製劑後的血藥濃度("g/ml),平均值。時間(hr)製劑利必非膠囊實施例l自製樣品(250mg)(190呵)0n,Ein.a10.3068091.328420.4394242.23653530.5816742.6782398tableseeoriginaldocumentpage9基於AUC的相對生物利用度(發明，實施例1/利必非⑩250m):342%.相對Cmax(發明，實施例1/利必非250m):419%.研究結果發現受試組的生物利用度平均約是參比組的3.4倍左右。見圖2實施例5:非諾貝特緩釋膠囊的製備取非諾貝特0.6g、山嵛酸甘油酯(compritol888ATO)4.2g、聚乙二醇6000(聚合度為6000的聚乙二醇)8g、聚乙二醇月桂酸甘油酯0.2g、聚氧乙烯氫化蓖麻油(Crem叩horRH40)1,2g。將上述物料加入50ml的燒杯，加熱至約90'C熔融，低速攪拌約10分鐘,超聲振蕩。55。C保溫，灌裝明膠硬膠囊或者植物膠囊。48毫克每粒(以非諾貝特計)。實施例6:緩釋膠囊的製備取非諾貝特4.2g、甘油棕櫚酸硬脂酸酯(PrecirolAT05)0.6g、泊洛沙姆4076g、聚乙二醇月桂酸甘油酯1.2g、聚氧乙烯蓖麻油0.2g。將上述物料加入50ml的燒杯，加熱至約9(TC熔融，低速攪拌約10分鐘，高壓均質。55'C保溫，灌裝明膠硬膠囊或者植物膠囊。250毫克每粒(以非諾貝特計)。權利要求1、非諾貝特藥物組合物，其特徵在於包括下列重量份的原料非諾貝特6-32份，親水性或可與水混溶的高分子材料60-80份，疏水性高分子材料14-42份，助穩定劑2-12份，HLB值在6-20的非離子表面活性劑2-12份；所述親水性或可與水混溶的高分子材料為聚乙二醇6000或泊洛沙姆407，所述疏水性高分子材料為山嵛酸甘油酯或甘油棕櫚酸硬脂酸酯，所述助穩定劑為聚乙二醇月桂酸甘油酯或乙二醇單乙基醚，HLB值在6-20的非離子表面活性劑為聚氧乙烯氫化蓖麻油或聚氧乙烯蓖麻油；在溫度70-80℃加熱條件下，攪拌熔融混合均勻即可。2、根據權利要求1所述的非諾貝特藥物組合物，其特徵在於非諾貝特藥物組合物口服固體製劑的劑型為膠囊或滴丸。3、根據權利要求1所述的非諾貝特藥物組合物的製備方法，其特徵在於將非諾貝特藥物組合物原料按重量份加入容器，加熱至溫度70-8CTC熔融，低速攪拌約10分鐘；55"C保溫，灌裝明膠硬膠囊或者植物膠囊即可。4、根據權利要求3所述的非諾貝特藥物組合物的製備方法，其特徵在於將非諾貝特藥物組合物原料按重量份加入容器，熔融狀態下經過超聲震蕩或高壓均質。全文摘要本發明涉及貝特類藥物組合物，解決了以非諾貝特生物利用度低的問題。本發明包括下列重量份的原料非諾貝特6-42份，聚乙二醇6000或泊洛沙姆40760-80份，山嵛酸甘油酯或甘油棕櫚酸硬脂酸酯6-42份，聚乙二醇月桂酸甘油酯或乙二醇單乙基醚2-12份，聚氧乙烯氫化蓖麻油或聚氧乙烯蓖麻油2-12份。本發明利用原輔料本身的物理化學性質，在一步操作中完成藥物微粒化與微粒化藥物分散的過程；山嵛酸甘油酯本身的疏水性可以達到延緩藥物釋放的目的，在特定配比、連續且完整的狀態下具備0級緩釋釋放特徵；聚乙二醇6000所形成的親水性骨架，使藥物的釋放不受酸鹼的影響，減少了因個體差異產生生物利用度差異的可能性；生產工藝簡單，成本低，質量可控。文檔編號A61K31/21GK101502497SQ20091011629公開日2009年8月12日申請日期2009年3月6日優先權日2009年3月6日發明者燕劉,羽劉,凌呂,備孫,穎崔,戴萍萍,李姜暉,賀王,輝王,路小冬申請人:安徽省藥物研究所