新的頭孢菌素衍生物的製作方法

2023-05-27 02:26:11

專利名稱：新的頭孢菌素衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及新的頭孢菌素衍生物、藥學上可接受的鹽、易水解的酯、其異構體、其水合 物及其鹽或酯的水合物，這些化合物的製備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些 化合物在製備用於治療和/或預防感染性疾病的藥物中的用途，屬於醫藥技術領域。2、 背景技術頭孢抗生素是廣泛用於臨床的抗菌藥物，已發展到第四代，但由於臨床上長期應用，致 使細菌對頭孢類抗生素產生耐藥性，極大的影響了頭孢類抗生素的抗菌療效，影響了其在臨 床上的應用。特別是由耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐青黴素肺炎鏈球菌以及耐藥腸球菌引 起的傳染病已成為嚴重的臨床問題，使得尋找新型抗生素成為臨床急需。頭孢噻利是第四代頭孢菌素，抗菌譜廣，抗菌作用強，對革蘭氏陰性菌具有良好的抗菌 活性，尤其對銅綠假單胞菌具有良好的抗菌活性，結構式如下formula see original document page 6但由於耐藥菌的不斷出現，現在用於臨床的的抗生素已經不能滿足患者需求，所以急需 開發新的抗菌藥物。3、發明內容為了克服臨床上廣泛的耐藥性，使感染性疾病得到更好的治療，本發明提供了新的頭孢 菌素衍生物，其具有廣譜、高效、耐藥性小的特點。本發明的技術方案如下本發明提供了通式(I )所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構 體、其水合物及其鹽或酯的水合物formula see original document page 6其中r1、 rs分別獨立的代表氫原子或氨基保護基；W代表氫原子，未被取代或被滷素原子、羥基、羧基、氨基取代的c卜6垸基，(]3.7環烷 基，未被取代或被滷素原子、羥基、羧基或氨基取代的苯基； r"代表未被取代或被rs取代的下列基團formula see original document page 7I-b I-c I陽d所述的rs代表未被取代或被羧基、羥基、滷素原子、氨基或硝基取代的c卜6垸基、c3.7環烷基或苯基；x表示ch或者n。 優選化合物為其中r1、 rs分別獨立的代表氫原子或氨基保護基，所述的氨基保護基選自重氮基、甲基、乙基、叔丁基、苄基、甲醯基、乙醯基、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基、對硝基苄氧基羰基、對甲氧基苄氧基羰基、苯甲醯甲基或3-乙醯氧 基丙基；rs代表氫原子，未被取代或被滷素原子、羥基、羧基或氨基取代的c卜6烷基；rA代表未被取代或被 rs取代的下列基團，formula see original document page 7所述的rs代表未被取代或被羧基、羥基或氨基取代的c卜6烷基；x代表ch或n。 進一步優選化合物為其中r1、 W分別獨立的代表氫原子或氨基保護基，所述的氨基保護基，選自重氮基、甲基、乙基、叔丁基、甲醯基、叔丁氧基羰基、烯丙 氧基羰基、對硝基苄氧基羰基或對甲氧基苄氧基羰基； rs代表氫原子或c卜4烷基； W代表未被取代或被r5取代的下列基團I-a l墨b I-c I-d所述的RS代表未被取代或被羥基取代的C卜4烷基；X代表CH或N。本發明所述的"滷素原子"包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。本發明所述的"Q—6烷基"包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基等。本發明所述的"C3-7環烷基"包括環丙基、環丁基、環戊基、環乙基等。本發明所述"氨基保護基"指常規用於取代胺基酸性質子的保護基團，此類基團的實例包括重氮基、甲基、環丙甲基、l-甲基-l-環丙甲基、二異丙甲基、9-荷甲基、9-(2-硫代)莉甲 基、2-呋喃甲基、2，2，2-三氯甲基、2-滷代甲基、乙基、2-碘乙基、2-三甲基甲矽烷基乙基、2- 甲硫基乙基、2-甲磺醯基乙基、2-(對甲苯磺醯基)乙基、2-磷総基乙基、1，1-二甲基-3-(^,仏 二甲基甲醯氨基)丙基、1，l-二苯基-3-(N,N-二乙氨基)丙基、l-甲基-l-(金剛烷基)乙基、1-甲基 -l-苯乙基、l-甲基-l-(3，5-二甲氧苯基)乙基、l-甲基-l-(4-聯苯基)乙基、l-甲基-l-(對苯偶氮基 苯基)乙基、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙基、1,1-二甲基-2-氰乙基、異丁基、叔丁基、叔戊基、環 丁基、1-甲基環丁基、環戊基、環己基、1-甲基環己基、l-金剛烷基、異冰片基、乙烯基、烯 丙基、肉桂基、苯基、2,4，6-三叔丁基苯基、間硝基苯基、S-苯基、8-喹啉基、N-羥基哌啶基、 4-(l，4-二甲基哌啶基)、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、苄基、2,4,6-三甲基苄基，對甲氧基苄基、 3，5-二甲氧基苄基、對癸氧基苄基、對硝基苄基、鄰硝基苄基、3,4-二甲氧基-6-硝基苄基、對 溴苄基、氯苄基、2,4-二氯苄基、對氰基苄基、鄰(N,N-二甲基甲醯氨基)節基、間-氯-對-醯氧 基苄基、對(二羥基硼烷基)苄基、對(苯偶氮基)苄基、對(對甲氧基苯偶氮基)苄基、5-苯並異 噁唑基甲基、9-蒽基甲基、二苯甲基、苯基(鄰硝基苯基)甲基、二(2-吡啶基)甲基、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基、異菸鹼基、S-苄基、N'-哌定基羰基、N，-對甲苯磺醯基氨基羰基及N，-苯氨基硫 代羰基的氨基甲酸酯；甲醯基、乙醯基、乙醯基-吡啶鎗、(N'-二硫代苄氧羰基氨基)乙醯基、3- 苯基丙醯基、3-(對羥苯基)丙醯基、3-(鄰硝基苯基)丙醯基、2-甲基-2-(鄰硝基苯氧基)丙醯基、 2-甲基-2-(鄰苯偶氮基苯氧基)丙醯基、4-氯代丁醯基、異丁醯基、鄰硝基肉桂醯基、吡啶甲醯 基、N'-乙醯甲硫氨醯基、N'-苯甲醯基-苯基烷基、苯甲醯基、對苯基苯甲醯基、對甲氧基苯 甲醯基、鄰硝基苯甲醯基、鄰(苯甲醯氧基甲基)苯甲醯基和對-P-苯甲醯基的醯胺；鄰苯二甲 醯基、2，3-二苯基馬來醯基和二硫代琥珀醯基的環亞醯胺；烯丙基、烯丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、對硝基苄氧基羰基、對甲氧基苄氧基羰基、苯甲醯甲基、3-乙醯氧基丙基、4-硝基-1-環己基-2-氧代-3-吡咯烷-3-基、季銨鹽、甲氧基甲基、2-氯乙氧基甲基、苄氧基甲基、新戊醯 基甲基、[l-(烷氧羰基氨基)]-2，2,2,三氟乙基、[l-三氟甲基-l-(對氯苯氧基甲氧基)2,2,2,-三氟] 乙基、2-四氫吡喃基、2,4-二硝基苯基、苄基、3,4-二甲氧基苄基、鄰硝基苄基、二(對甲氧苯 基)甲基、三苯甲基、(對甲氧苯基)二苯基甲基、二苯基-4-吡啶基甲基、2-吡啶甲基N'-氧化物、 5-二苯丙環庚垸基、(N',N'-二甲氨基亞甲基)、N,N'-異亞丙基、亞苄基、對甲氧基亞苄基、對 硝基亞苄基、亞水楊基、5-氯亞水楊基、二苯亞甲基、(5-氯-2-羥苯基)苯基亞甲基、醯基乙烯 基、5,6-二甲基-3-氧代-1-環己烯基、硼烷、[苯基(五羰基鉻或鎢)]羰基、銅或鋅螯合物、硝基、 亞硝基、氧化物、二苯基膦基、二甲硫基氧膦基、二苯硫基氧膦基、二乙基膦醯基、二苄基 膦醯基、二苯基膦醯基、膦醯基、三甲基甲矽烷基、苯硫基、鄰硝基苯硫基、2，4-二硝基苯硫 基、2-硝基-4-甲氧基苯硫基、三苯甲硫基、苯磺醯基、對甲氧基苯磺醯基、2,4,6-三甲基苯磺 醯基、甲基磺醯基、苯甲磺醯基、對甲苯甲磺醯基、三氟甲基磺醯基、苯甲醯甲基磺醯基等。更進一步優選為化學名稱(6R,7R)-7-[2-[(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-2-2-甲氧肟基]乙醯胺基]-3-[[5-(1-甲基吡 咯-1-基)-2//-1，4-噻嗪-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫雜小氮雜二環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽。以下 簡稱化合物l，結構式化學名稱(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙醯胺基]-3-[[5-(2-(5-氨基 -111-吡唑-1-基)乙醇)-2仏1，4-噻嗪-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽。以下簡稱化合物2，結構式化學名稱(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙醯胺基]-3-[[5-(6,7-二氫 -5&環戊基並1>]吡啶-1-基)-2//-1,4-噻嗪-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽。以下簡稱化合物3，結構式H3CO、化學名稱(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-I，3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙醯胺基]-3-[[5-(咪唑並 [1，2-b]噠嗪)-2/M,4-噻嗪-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽。 以下簡稱化合物4，結構式H3CO、II H-S、化學名稱(6R，7R)-7-[2-[(5-氨基-，2,4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙醯胺基]-3-[[S-(l-甲基 吡咯-1 -基)-2//-1,4-噻嗪-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-1 -氮雜二環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽。以 下簡稱化合物5，結構式H3CO、化學名稱(6R,7R)-7-[2-[(5-氨基-l,2,4-噻二唑-3-基)《-2-甲氧肟基]乙醯胺基]-3-[[5-(2-(5-氨基-lH-吡唑-l-基)乙醇)-2if-l,4-噻嗪-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環[4.2.0]辛-2-烯 -2-甲酸內鹽。以下簡稱化合物6，結構式H3CO、(6R,7R)-7-[2-[(5-氨基-l,2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙醯胺基]-3-[[5-(6,7-二氫-5H-環戊基並[b]吡啶-l-基)-2/M，4-噻嗪-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲 酸內鹽。以下簡稱化合物7，結構式(6R,7R)-7-[2-[(5-氨基-l，2,4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙醯胺基]-3-[[5-(咪哇並[l,2-b]噠 嗪)-2if-l，4-噻嗪-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-1 -氮雜二環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽。以下簡稱 化合物8，結構式(611，711)-7-[2-[(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-肟基]乙醯胺基]-3-[[5-(1-甲基吡咯-1-基)-2//-1,4-噻 嗪-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽。以下簡稱化合物9，結 構式HO、(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-l，3-噻唑-4-基)-2-肟基]乙醯胺基]-3-[[5-(2-(5-氨基-lH-吡唑-l-基)乙 醇)_2//4,4_噻嗪_2-蜀硫甲萄-8_氧代-5_硫雜小氮雜二環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽。以下簡稱 化合物IO，結構式(6R,7R)-7-[2-[(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-2-肟基]乙醯胺基]-3-[[5-(6,7-二氫-5H-環戊基並[b〗吡 啶-l-基)-2/f-l,4-噻嗪-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽。以下 簡稱化合物ll，結構式(611,711)-7-[2-[(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-肟基]乙醯胺基]-3-[[5-(咪唑並[1，2七]噠嗪)-27/-1,4-噻嗪-2-基]硫甲萄-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽。以下簡稱化合物12， 結構式(6R，7R)-7-[2-[(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙醯胺基]-3-[[5-(1-甲基吡咯-1-基)-2//-1， 4-噻嗪-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽。以下簡稱化合物 13，結構式(6R,7R)-7-[2-[(5-氨基-l,2,4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙醯胺基]-3-[[5-(2-(5-氨基-lH-吡唑-l-基) 乙醇)-2/M,4-噻嗪-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽。以下簡 稱化合物14，結構式formula see original document page 136R,7R)-7-[2-[(5-氨基-l,2，4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙醯胺基]-3-[[5-(6，7-二氫-5H-環戊基並[b] 吡啶-1-基)-2//-1,4-噻嗪-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫雜小氮雜二環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽。以 下簡稱化合物15，結構式formula see original document page 13(6R，7R)-7-[2-[(5-氨基-1,2，4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙醯胺基]-3-[[5-(咪唑並[1,2-b]噠 嗪)-2界1,4-噻嗪-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽。以下簡稱 化合物16，結構式formula see original document page 13本發明上述任一化合物藥學上可接受的鹽包括乙酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、 酒石酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽，鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽，鈉鹽、鉀、 *丐、 牽美、 o本發明要求保護的化合物易水解的酯，包括烷醯氧垸基酯，例如乙醯氧甲酯、丙醯氧甲 酯、丁醯氧甲酯、異丙基甲醯氧甲酯、叔丁基甲醯氧甲酯、新戊基甲醯氧甲酯、異丁基甲醯氧甲酯、新戊乙醯氧甲酯、辛醯氧甲酯、癸醯氧甲酯等；垸氧羰氧基垸基酯，例如甲氧基甲 醯氧甲酯、乙氧基甲醯氧甲酯、異丙氧基甲醯氧-l-乙酯、己氧基甲醯氧-l-乙酯、辛氧基甲醯 氧-l-乙酯、癸氧基甲醯氧-l-乙酉旨、十二烷氧基甲醯氧-l-乙酯等；烷氧基甲酯，例如甲氧甲酉旨、 l-異丙氧甲酯等；垸醯氨基甲酯，例如甲醯氨基甲酯、乙醯氨基甲酯等；環垸醯氧烷基酯，例如環己烷基甲醯氧甲酯、環己烷基甲醯氧-l-乙酯、l-甲基-環己垸基甲醯氧-l-乙酯、4-甲基 -環己垸基甲醯氧甲酯等；環垸氧基醯氧烷基酯，例如環戊垸氧基甲醯氧-l-乙酯、環己烷氧基 甲醯氧-1-乙酯等;(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環戊烯-4-基)甲基酯，2-[(2-甲基丙氧基)羰基]-2-戊烯酯等。優選為丙醯氧甲基酯、丁醯氧甲基酯、叔丁基甲醯氧甲基酯、異丙氧甲醯氧甲基 酯、異丙氧甲醯氧-l-乙基酯、環己垸氧甲醯氧-l-乙基酯、(5-甲基-2-氧代-l,3-間二氧雜環戊烯 -4-基)甲基酯等。本發明所述異構體是指其所有差向立體異構、順反幾何異構體、非對映異構及互變異構 形式。當一個鍵用一個楔表示時，這表明在三維上該鍵將從紙面出來，而當一個鍵是陰影時， 這表明在三維上該鍵將返入紙面中。通式(I)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構體可以是水合物形 式。水合作用可以在製備過程中完成或者可以利用原始無水產物的吸溼性逐漸進行。本發明還提供了上述化合物的製備方法，但不僅限於下述製備方法，也可以通過其他方 法製得反應方程式formula see original document page 15實驗步驟步驟l:中間體l的製備於乾燥的反應瓶中加入原料l， 二甲基甲醯胺，碘化鈉。攪拌後加入原料2，升溫，攪拌 反應。然後將反應液傾入水中，用乙酸乙酯萃取。合併有機相，先後用去離子水和飽和的氯 化鈉溶液洗滌。分出有機層，減壓濃縮至幹，即得中間體l步驟2:中間體3的製備於乾燥反應瓶中將原料2溶於乾燥丙酮中，冰鹽浴下加入NaI，然後加入中間體l，於冰 鹽浴下攪拌反應。加入乙酸乙酯和水，充分攪拌，水層用乙酸乙酯提取，合併有機層，水洗， 飽和NaCl溶液洗，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮除去有機溶媒。剩餘物用無水乙醇重結晶， 即得中間體2。步驟3中間體3的製備將中間體2加入二氯甲垸，冰鹽浴降溫，加入五氯化磷和吡啶，保溫攪拌，室溫攪拌。於冰鹽浴下緩慢加入甲醇，在室溫攪拌，加入水攪拌，減壓回收溶劑。將剩餘物溶解於去離 子水中，冰鹽浴下調pH。用二氯甲烷提取，合併有機相，水洗，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾 液減壓回收溶劑，乙醚固化後，乾燥，即得中間體3。 步驟4中間體4的製備在三頸瓶中加入上步中間體3及原料4，然後加入二氯甲垸及DMA，滴加三乙胺調pH 值，攪拌反應，反應完畢後加入蒸餾水攪拌，靜置分層。有機相用水洗滌，合併水相，並用 二氯甲垸洗滌水相，冷卻下用稀鹽酸調節水相pH值，析晶。過濾，濾餅用少量異丙醇和丙 酮洗滌，得中間體4。步驟5本發明化合物的製備在500ml三口瓶內加入乙腈，降低溫度，在不斷攪拌下加入上步所得中間體4，攪拌下 緩慢加入無水甲酸，在下攪拌，然後在滴入，繼續攪拌反應，過濾，濾餅用乙睛洗滌兩次。 將濾餅溶解於去離子水中，冷卻攪拌下用5XNaHC03調節pH，析出固體。得本發明化合物。以上反應方程式中的R1、 R3、 R4、 R5、 X代表的基團如前文所述，R"代表以下基團I-a* I-b* I-c* I-d*本發明包括上面所述的任一化合物、藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、水合物、溶劑 化物或其異構體與其它藥用活性成分的藥物組合物，如舒巴坦及其鈉鹽或舒巴坦匹酯、他唑 巴坦及其鈉鹽、克拉維酸及其鉀鹽。本發明進一步要求保護包括上面所述的任一化合物、藥學上可接受的鹽、易水解的酯、 水合物、溶劑化物或其異構體與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物，其中含有按式(I )所述化合物0.01g 5g的活性組分，可以為0.01g、 0.025g、 0.05g、 0.075g、 O.lg、 0.125g、 0.25g、 0.5g、 0.75g、 lg、 1.25g、 1.5g、 1.75g、 2g、 2.5g、 3g、 4g、 5g等，優選0.25g、 0.5g、lg、 2g。上述藥物組合物可以口服、腸胃外給藥等方式施用於需要治療的患者，優選口服制 劑或注射劑。用於腸胃外給藥時，可製成注射劑。注射劑係指藥物製成的供注入體內的溶液、乳液或 混懸液及供臨用前配製或稀釋成溶液或混懸液的粉末或濃溶液的無菌製劑，注射劑可分為注 射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液。注射液係指藥物製成的供注射入體內用的無菌溶液 型注射液、乳液型注射液或混懸型注射液，可用於肌內注射、靜脈注射、靜脈滴注等；其規 格有lml、 2ml、 5ml、 10ml、 20ml、 50ml、 lOOml、 200ml、 250ml、 500ml等，其中供靜脈滴注用的大體積(一般不小於100ml)注射液也稱靜脈輸液。注射用無菌粉末係指藥物製成的 供臨用前用適宜的無菌溶液配製成澄清溶液或均勻混懸液的無菌粉末或無菌塊狀物，可用適 宜的注射用溶劑配製後注射，也可用靜脈輸液配製後靜脈滴注；無菌粉末用溶媒結晶法、噴 霧乾燥法或冷凍千燥法等製得。注射用濃溶液係指藥物製成的供臨用前稀釋供靜脈滴注用的 無菌濃溶液。製成注射劑時，可採用現有製藥領域中的常規方法生產，可選用水性溶劑或非水性溶劑。 最常用的水性溶劑為注射用水，也可用0.9%氯化鈉溶液或其他適宜的水溶液；常用的非水性 溶劑為植物油，主要為供注射用大豆油，其他還有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配 制注射劑時，可根據藥物的性質加入適宜的附加劑，如滲透壓調節劑、pH值調節劑、增溶劑、 填充劑、抗氧劑、抑菌劑、乳化劑、助懸劑等。常用的滲透壓調節劑包括氯化鈉、葡萄糖、 氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、山梨醇等，優選氯化鈉或葡萄糖；常用的pH值調節劑包括醋酸-醋酸鈉、乳酸、枸櫞酸-枸櫞酸鈉、碳酸氫鈉-碳酸鈉等；常用的增溶劑包括聚山梨酯80、丙 二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充劑包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等； 常用的抗氧劑有亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉等；常用抑菌劑為苯酚、甲酚、三氯叔 丁醇等。注射劑常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。用於口服時，可製成常規的固體製劑，如片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等；也可製成口 服液體製劑，如口服溶液劑、口服混懸劑、糖漿劑等。片劑係指藥物與適宜的輔料混勻壓制 而成的圓片狀或異形片狀的固體製劑，以口服普通片為主，另有含片、舌下片、口腔貼片、 咀嚼片、分散片、可溶片、泡騰片、緩釋片、控釋片與腸溶片等。膠囊劑係指藥物或加有輔 料充填於空心膠囊或密封於軟質囊材中的固體製劑，依據其溶解與釋放特性，可分為硬膠囊 (通稱為膠囊)、軟膠囊(膠丸)、緩釋膠囊、控釋膠囊和腸溶膠囊等。丸劑係指藥物與適宜 的輔料均勻混合，以適當方法製成的球狀或類球狀固體製劑，包括滴丸、糖丸、小丸等。顆 粒劑係指藥物與適宜的輔料製成具有一定粒度的乾燥顆粒狀製劑，可分為可溶顆粒(通稱為 顆粒)、混懸顆粒、泡騰顆粒、腸溶顆粒、緩釋顆粒和控釋顆粒等。口服溶液劑係指藥物溶解 於適宜溶劑中製成供口服的澄清液體製劑。口服混懸劑係指難溶性固體藥物，分散在液體介 質中，製成供口服的混懸液體製劑，也包括幹混懸劑或濃混懸液。糖漿劑係指含有藥物的濃 蔗糖水溶液。製成口服製劑時，可以加入適宜的填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等。常用填充劑包 括澱粉、糖粉、磷酸鈣、硫酸鈣二水物、糊精、微晶纖維素、乳糖、預膠化澱粉、甘露醇等； 常用粘合劑包括羧甲基纖維素鈉、PVP-K30、羥丙基纖維素、澱粉漿、甲基纖維素、乙基纖 維素、羥丙甲纖維素、膠化澱粉等；常用崩解劑包括幹澱粉、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素等；常用潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、十二垸 基硫酸鈉、微粉矽膠等。本發明還進一步要求保護新的頭孢菌素衍生物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、 其異構體、其水合物以及其鹽或酯的水合物在製備用於治療和/或預防感染性疾病的藥物中的用途，本發明的新頭孢菌素衍生物對革蘭陰性菌、陽性菌均有良好的抗菌活性，可用於治療 和/或預防哺乳動物(包括人)的由病原微生物引起的各種疾病，如呼吸道感染和泌尿道感染， 也可以用於敗血症、腦膜炎。本發明新的頭孢菌素衍生物與最接近的現有技術相比，具有以下優點-(1) 首次提供了新的頭孢菌素衍生物，具有較好的抗菌活性、較低的耐藥性；(2) 進一步對本發明化合物進行藥效學實驗，結果表明其具有廣譜、高效的抗菌作用； 耐藥性小；(3) 本發明上述化合物的製備工藝簡單，藥品純度高、收率高、質量穩定，易於進行大 規模工業生產。以下通過實驗例來進一步闡述本發明新的的頭孢菌素衍生物的有益效果。本發明的新的 頭孢菌素衍生物具有下列有益效果，但不應將此理解為本發明的新的頭孢菌素衍生物僅具有 下列有益效果。實驗例本發明化合物的抗菌譜及體外抗菌活性供試菌種均為臨床分離菌株革蘭陽性菌甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA) 15株、耐甲氧西林金黃色葡萄球 菌(MRSA) 17株、表皮葡萄球菌15株、肺炎鏈球菌13株、銅綠假單胞菌10株、革蘭陰性菌大腸桿菌15株、奇異變形桿菌15株、粘質沙雷菌15株、肺炎克雷伯菌 15株、陰溝腸桿菌10株、摩氏摩根菌10株、流感嗜血桿菌15株；供試品-化合物I、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、 化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、化合物14、化合物15、化合物16: 自製；頭孢噻利市購。實驗方法瓊脂稀釋法。實驗結果和結論-表1本發明化合物的體外抗菌活性菌珠MIC卯(嗎/ml)頭孢噻利化合物1化合物2化合物3化合物4化合物5MSSA1611 221MRSA1281616 468表皮葡萄球菌821 112肺炎鏈球菌20.250.5 0.50.51大腸桿菌810.5 111銅綠假單胞菌410.5 112粘質沙雷菌20.250.25 0.250.250.5肺炎克雷伯氏菌20.50.25 0.50.50.5陰溝腸桿菌6482 444奇異變形桿菌0.1250.0320.063 0.0630扁0馬摩氏摩根菌20.250.25 0.250.250.5流感嗜血桿菌0.250.1250.125 0.50.50.125表l(續)本發明化合物的體外抗菌活性菌珠MIC90 (嗎/ml)化合物6化合物7化合物8 化合物9化合物10化合物llMSSA111 221MRSA844 8168表皮葡萄球菌112 112肺炎鏈球菌10.50.5 0.50.51大腸桿菌110.5 111銅綠假單胞菌210.5 112粘質沙雷菌0.50.250.25 0.250.250.5肺炎克雷伯氏菌0.250.50.25 0.50.50.5陰溝腸桿菌448 444奇異變形桿菌0.1250.0310扁 0.0630扁0.125摩氏摩根菌0.50.250.25 0.250.250.5流感嗜血桿菌0.1250.1250.125 0.50.50.125表l(續)本發明化合物的體外抗菌活性菌珠MIC卯((ig/ml)化合物12化合物13 化合物14 化合物15化合物16MSSA21122MRSA16816168表皮葡萄球菌10.5111肺炎鏈球菌0.50.50.510.5大腸桿菌110.511銅綠假單胞菌110.511粘質沙雷菌0.250.250.250.250.25肺炎克雷伯氏菌0.50.50.250.50,5陰溝腸桿菌48444奇異變形桿菌0.0630.0310扁0.0630.063摩氏摩根菌0.250.250.250.250,25流感嗜血桿菌0.50.1250.1250.250.5實驗結果及結論結果見表l。由表1可見，本發明化合物1 16對所有供試菌株均有很好的抑菌作用，表明本發明化 合物對抗革蘭氏陽性、陰性菌均具有較好的抗菌活性，對臨床分離MRSA也有較好的抗菌活 性，具有抗菌譜廣、抗菌活性高的優點，為具有很好的臨床應用潛力的抗生素。
具體實施方式
以下通過實施例形式的具體實施方式
，對本發明的上述內容作進一步的詳細說明。但不 應將此理解為本發明上述主題的範圍僅限於以下實施例。凡基於本發明上述內容所實現的技 術均屬於本發明的範圍。以下實施例中各劑型的輔料可以用藥學上可接受的輔料替換，或者 減少、增加。實施例1 f6R,7R)-7-2-(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基l乙醯胺基1-3-[5-(1-甲基吡 咯-1-基)-2樂1,4-噻嗪-2-基|硫甲基卜8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環4.2.01辛-2-烯-2-甲酸內鹽(化合 物l)的製備1、 5-(l-甲基吡咯-l-基)-2樂2-巰基-l，4-噻嗪碘化物的製備於乾燥的反應瓶中加入5-氯-2H-2-巰基-l， 4-噻嗪16.5g (O.lmol) ， 二甲基甲醯胺200ml， 碘化鈉23g。攪拌10min後加入l-甲基吡咯9.4g (O.llmol)，升溫至40。C攪拌反應24 h。然 後將反應液傾入400ml水中，用乙酸乙酯100mlx3萃取。合併有機相，先後用去離子水和飽 和的氯化鈉溶液洗滌。分出有機層，減壓濃縮至幹，得5-(1-甲基吡咯-1-基)-2^-2-巰基-1,4-噻嗪碘化物25.7g，收率75.2%。2、 (6R，7R)-7-苯乙醯氨基-3-[5-(l-甲基吡咯-l-基)-2好-l，4-噻嗪-2-基硫甲萄-8-氧代-5-硫 雜-1-氮雜二環4.2.01辛-2-烯-2-甲酸對甲氧苄酯碘化物的製備於乾燥反應瓶中將14.6g GOmmol) 7-苯乙醯胺基-3-氯甲基頭孢垸酸對甲氧苄酯(GCLE: 分子量487)溶於250ml乾燥丙酮中，冰鹽浴下加入Nall5g (lOOmmol)，然後加入5-(l-甲基 吡咯-1-基)-2//-2-巰基-1,4-噻嗪碘化物10Jg (3Ommo1)，於冰鹽浴下攪拌反應4h。加入乙酸 乙酯400ml和水300ml充分攪拌，水層用乙酸乙酯(150mlx2)提取，合併有機層，水洗， 飽和NaCl溶液洗，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮除去有機溶媒。剩餘物用無水乙醇重結晶， 得(611,711)-7-苯乙醯氨基-3-[[5-(1-甲基吡咯-1-基)-2//-1，4-噻嗪-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸對甲氧苄酯碘化物12.9g，收率54,4%。3、 (6R,7R)-7-氨基-3-[5-(l-甲基吡咯-l-基)"2/M，4-噻嗪-2-基l硫甲基l-8-氧代-5-硫雜-l-氮 雜二環14.2.0辛-2-烯-2-甲酸對甲氧苄酯碘化物的製備將(6R,7R)-7-苯乙醯氨基-3-[[5-(1-甲基吡咯-l-基)-2if-l,4-噻嗪-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸對甲氧苄酯10.3g (13mmol)加入100ml 二氯甲垸，冰鹽 浴降溫至-15'C左右，加入五氯化磷5.4g和吡啶1.8ml，保溫攪拌0.5h，室溫攪拌0.5h。於冰 鹽浴下緩慢加入甲醇50ml，在室溫攪拌0.5h，加入水30ml攪拌0.5小時，減壓回收溶劑。將 剩餘物溶解於20ml去離子水中，冰鹽浴下用5%NaHC03溶液調pH到6-7。用二氯甲垸提取 50mlx3次，合併有機相，水洗，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓回收溶劑，乙醚固化後， 千燥，得(6R,7R)-7-氨基-3-[[5-(1 -甲基吡咯-1 -基)-2//-1 ，4-噻嗪-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸對甲氧苄酯碘化物4.5g，收率51.2%。4、 (61^，711)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-2-甲氧肟基1乙醯胺基]-3-[5-(1-甲基吡咯-1-基)-2好-1，4-噻嗪-2-基硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸對甲氧苄酯碘 化物的製備在三頸瓶中加入上步中間體4.4g (6.5mmo1)及01-(2-氨基噻唑-4-基)一01-(甲氧亞氨基) 乙酸巰基苯異噻唑酯2.45g(7.0mmo1)，然後加入30ml 二氯甲垸及3滴DMA,滴加三乙胺調 pH至6 7左右，攪拌反應2h。反應完畢後加入蒸餾水30ml攪拌5min，靜置分層。有機相 用50ml水洗滌2次，合併水相，並用30ml 二氯甲烷洗滌水相2次。冷卻下用稀鹽酸調節水 相pH至4 5，析晶。過濾，濾餅用少量異丙醇和丙酮洗漆2次，得(611，711)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-2-甲氧肟蜀乙醯胺基]-3-[[5-(1 -甲基吡咯-1 -基)-2H-l ,4-噻嗪-2-基]硫甲基]l氧代 -5-硫雜小氮雜二環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸對甲氧苄酯碘化物5.0g，收率約90.2% 。5、 (61^，71^-7-[2-[(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-2-甲氧肟基1乙醯胺基1-3-5-(1-甲基吡咯-1-基)-2樂1,4-噻嗪-2-基1硫甲基1-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環[4.2.01辛-2-烯-2-甲酸內鹽的製備在500ml三口瓶內加入100ml乙腈，降低溫度至零攝氏度，在不斷攪拌下加入上步所得 中間體4.3g (5mmo1)。攪拌下緩慢加入20ml無水甲酸，在0。C下攪拌2h。然後在5min內滴 入10ml濃HCl，繼續0-C下攪拌反應3h。過濾，濾餅用乙睛洗漆兩次。將濾餅溶解於去離子 水中，冷卻攪拌下用5%NaHC03調節pH8，析出固體。得(611,711)-7-[2-[(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-2-甲氧肟基]乙醯胺基]-3-[[5-(1-甲基吡咯-1-基)-2樂1,4-噻嗪-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫雜 -1-氮雜二環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽1.90g,收率-.63.1%。 分子式C23H27N705S4 分子量609.76元素分析結果理論值C， 45.30%; H， 4.46%; N， 16.08°/。;S, 21.03% 實測值C， 45.07%; H， 3.57%; N， 15.94°/。;S， 20.84%實施例2 f6R,7RV7-12-0-氨基-U-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基l乙醯胺基l-3-lf5-f2-(5-氨基-lH-吡唑-l-基)乙醇)-2H-l ， 4-噻嗪-2-基l硫甲基l-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環4.2.01辛-2-烯-2-甲酸內鹽(化合物2)的製備1、 5-甲醯氨基-l-(2-甲醯氧乙基)吡唑的製備於乾燥反應瓶中，加入乙酐40ml和甲酸20ml，在室溫下攪拌10min。冷卻至0。C以下， 加入5-氨基-l-(2-羥乙基)吡唑12.8g (O.lmol)，升溫至40°C ,攪拌lh。反應完畢後在反應液 中加入100ml水，用飽和碳酸氫鈉溶液調至pH約為6，用乙酸乙酯萃取3次。合併有機層， 無水硫酸鎂乾燥。過濾，濾液真空蒸發至幹，得5-甲醯氨基-l-(2-甲醯氧乙基)吡唑10.6g，收 率57.9% 。2、 5-15-甲醯氨基-l-(2-甲醯氧乙基)吡唑-2-基-2H-2-巰基-l，4-噻嗪碘化物的製備 於乾燥的反應瓶中加入5-氯-2H-2-巰基-l， 4-噻嗪8.3g(0.05mo1)， 二甲基甲醯胺100ml，碘化鈉12g。攪拌10min後加入5-甲醯氨基4-(2-甲醯氧乙基)吡唑10-lg (0.055mol),升溫至 40'C攪拌反應24h。然後將反應液傾入200ml水中，用乙酸乙酯50mlx3萃取。合併有機相， 先後用去離子水和飽和的氯化鈉溶液洗滌。分出有機層,減壓濃縮至幹,得5-[5-甲醯氨基-1-(2-甲醯氧乙基)吡唑-2-基]-2H-2-巰基-l，4-噻嗪碘化物15.1g,收率68.7%。3、 (6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-l，3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基乙醯胺基卜3-[[5-(2-(5-氨基-l樂吡 唑-1-基)乙醇)-2樂1，4-噻嗪-2-基1硫甲基卜8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環[4.2.0辛-2-烯-2-甲酸內鹽 的製備參照實施例1之2， 3， 4, 5操作，投料7-苯乙醯胺基-3-氯甲基頭孢垸酸對甲氧苄酯14.6g (3Ommo1)， 5-[5-甲醯氨基-1-(2-甲醯氧乙基)吡唑-2-基]-2//-2-巰基-1,4-噻嗪碘化物13.2g (3Ommo1)，得目標化合物(6R,7R)-7-[2-[(2-氨基-1 ，3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙醯胺 基]-3-[[5-(2-(5-氨基-l/f-吡唑-l-基)乙醇)-2/M，4-噻嗪-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環 [4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽2.15g。 分子式C23H25N906S4 分子量651.76 元素分析結果理論值C: C， 42.38%; H, 3.87%; N, 19.34%; S， 19.68% 實測值C: C， 42.21%; H, 3.98%; N, 19.18%; S, 19.52%實施例3 (6R,7R、-7-2-f(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基l乙醯胺基l-3-[l5-f6,7-二氫 -5H-環戊基並bl吡啶-l-基)-2H-l ， 4-噻嗪-2-基l硫甲基卜8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環〖4.2.01辛-2-烯-2-甲酸內鹽(化合物3)的製備參考實施1操作，所用的季氨鹽為5-(6，7-二氫-511-環戊基並[1)]吡啶-1-基)-2^2-巰基-1，4-噻嗪碘化物。得目標化合物1.53g。 分子式C26H25N705S4 分子量643.78 元素分析結果-理論值:C， 48.51%; H, 3.91%; N, 15.43%; S， 19.92% 實測值C， 48.38%; H, 4.02%; N, 15.25%; S, 19.63%實施例4 (6R,7R)-7-f2-K2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基l乙醯胺基l-3-f5-(咪唑並 fl,2-bl噠嗪)-2H-l,4-噻嗪-2-基l硫甲基卜8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環f4.2.01辛-2-烯-2-甲酸內鹽 (化合物4)的製備參考實施l操作，所用的季氨鹽為5-(咪唑並[l，2-b]噠嗪)-2H-2-巰基-l,4-噻嗪碘化物。得 目標化合物1.68g。分子式C24H21N905S4 分子量643.74 元素分析結果理論值:C, 44.78%; H， 3.29%; N， 19.58%; S， 19.92% 實測值C, 44.63%; H， 3.51%; N， 19.27%; S, 19.78%實施例5 (6R,7RV7-2-(5-氨基-l,2,4-噻二唑-3-基、-Z-2-甲氧肟基l乙醯胺基1-3-5-(1-甲 基吡咯-1-基)-211-1，4-噻嗪-2-基1硫甲基卜8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環14.2.01辛-2-烯-2-甲酸內鹽 (化合物5)的製備參考實施l操作，所用的季氨鹽為5-(l-甲基吡咯-l-基)-2H-2-巰基-l，4-噻嗪碘化物，活性 酯為a-(5-氨基-l,2，4-噻二唑-3-基)-a-(甲氧亞氨基)乙酸巰基苯異噻唑酯。得目標化合物1.76g。 分子式C22H26N805S4 分子量610.75元素分析結果理論值C， 43.26%; H, 4.29%; N, 18.35%; S, 21.00% 實測值C, 43.14%; H， 4.42%; N, 18.18%: S，20.86%實施例6 (6議,71^)-7-12-。-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-2-甲氧肟基l乙醯胺基1-3-5-(2-(5-氨基-lH-吡唑-l-基)乙醇)-2H-l,4-噻嗪-2-基I硫甲基l-8-氧代-5-硫雜小氮雜二環f4，2.0I辛-2-烯 -2-甲酸內鹽(化合物6)的製備參考實施1操作，所用的季氨鹽為5-[5-甲醯氨基-l-(2-甲醯氧乙基)吡唑-2-基]-2H-2-巰基-1， 4-噻嗪碘化物，活性酯為a-(5-氨基-l,2,4-噻二唑-3-基)-oK甲氧亞氨基;)乙酸巰基苯異噻唑 酯。得目標化合物1.50g。分子式C22H24N10O6S4分子量652.75元素分析結果-理論值C, 40.48%; H, 3.71%; N， 21.46%; S， 19.65% 實測值C, 44.32%; H, 3.85%; N, 21.34%; S， 19.52%實施例7 (61^,710-7424(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-2-甲氧肟基1乙醯胺基卜3-5-(6,7-二氫-5ff-環戊基並fbl吡啶-l-基)-2好-l,4-噻嗪-2-基l硫甲基l-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環f4.2.01 辛-2-烯-2-甲酸內鹽(化合物7)的製備參考實施1操作，所用的季氨鹽為5-(6，7-二氫-5H-環戊基並[b]吡啶小基)-2H-2-巰基-l， 4-噻嗪碘化物，活性酯為a-(5-氨基-l，2,4-噻二唑-3-基)-a-(甲氧亞氨基)乙酸巰基苯異噻唑酯。 得目標化合物1.85g。分子式C25H24N805S4分子量644.77元素分析結果理論值C, 46.57%; H， 3.75%; N， 17.38%; S， 19.89% 實測值C, 44.41%; H， 3.93%; N， 17.20%; S， 19.75%實施例8 (6R,7R)-7-2-f(5-氨基-l， 2， 4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧躬基l乙醯胺基l-3-f5-(咪 唑並11,2-1)1噠嗪)-2開-1,4-噻嗪-2-基1硫甲基卜8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環4.2.01辛-2-烯-2-甲酸內鹽(化合物8)的製備參考實施1操作，所用的季氨鹽為5-(咪唑並[l，2-b]噠嗪)-2H-2-巰基-l，4-噻嗪碘化物，活 性酯為a-(5-氨基-l，2,4-噻二唑-3-基)-a-(甲氧亞氨基)乙酸巰基苯異噻唑酯。得目標化合物 1.76g。分子式C23H20N10O5S4 分子量644.73元素分析結果理論值:C， 42.85%; H, 3.13%; N, 21.72%; S, 19.89% 實測值C， 42.69%; H， 3.34%; N，21.61%; S， 19.71%實施例9 ^11,710-7-12-0-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-肟基乙醯胺基1-34[5-(1-甲基吡咯-1-基)-2界1,4-噻嗪-2-基1硫甲勘-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環4.2.01辛-2-烯-2-甲酸內鹽(化合物9) 的製備考實施1操作，所用的季氨鹽為5-(l-甲基吡咯-l-基)-2H-2-巰基-l,4-噻嗪碘化物，活性 酯為a-(2-氨基噻唑-4-基)-a-(肟基)乙酸巰基苯異噻唑酯。得目標化合物1.37g。 分子式C22H25N705S4 分子量595.74元素分析結果理論值C， 44.35%; H， 4.23%; N, 16.46%; S， 21.53% 實測值C, 44.18%; H, 4.45%; N, 16.33%; S，21.42% 實施例10 (6R,7R)-7-[2-[(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-2-肟基l乙醯胺基l-3-5-f2-f5-氨基-l樂吡 唑-1-基)乙醇)-2仏1,4-噻嗪-2-基1硫甲基1-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環[4.2.01辛-2-烯-2-甲酸內鹽 (化合物IO)的製備參考實施1操作，所用的季氨鹽為5-[5-甲醯氨基-l-(2-甲醯氧乙萄吡唑-2-基]-2H-2-巰基 -1， 4-噻嗪碘化物，活性酯為a-(2-氨基噻唑-4-基)-a-(肟基)乙酸巰基苯異噻唑酯。得目標化合 物1.24g。分子式C22H23N906S4分子量637.73元素分析結果理論值C, 41.43%; H， 3.64%; N， 19.77%; S， 20.11% 實測值C， 44.28%; H， 3.79%; N， 19.54%; S, 19.96%實施例11 (6R,7R)-7-2-C-氨基-l，3-噻唑-4-基)-2-肟基l乙醯胺基l-3-〖5-M， 7-二氫-5"-環戊基並回吡啶-1-基)-2樂1,4-噻嗪-2-基1硫甲基1-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環〖4.2.01辛-2-烯-2-甲酸內鹽(化合物ll)的製備參考實施1操作，所用的季氨鹽為5-(6，7-二氫-511-環戊基並問吡啶-卜基)-211-2-巰基-1,4-噻嗪碘化物，活性酯為a-(2-氨基噻唑-4-基)-a-(肟基)乙酸巰基苯異噻唑酯。得目標化合物 1.52g。分子式C25H23N705S4 分子量629.75 元素分析結果理論值C， 47.68%; H, 3.68%; N, 15.57%; S，20.37% 實測值C, 47.50%; H, 3.82%; N, 15.43%; S, 20.19%實施例12 f6R,7R)-7-2-(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-2-肟基1乙醯胺基l-3-f5-f咪唑並l,2-bl 噠嗪)-2樂1,4-噻嗪-2-基1硫甲基1-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環[4.2.01辛-2-烯-2-甲酸內鹽(化合物 12)的製備參考實施l操作，所用的季氨鹽為5-(咪唑並[l,2-b]噠嗪)-2H-2-巰基-l，4-噻嗪碘化物，活 性酯為a-(2-氨基噻唑-4-基)-a-(肟基)乙酸巰基苯異噻唑酯。得目標化合物L44g。 分子式C23H19N905S4 分子量629.71元素分析結果理論值C, 43.87%; H, 3.04%; N, 20.02%; S, 20.37% 實測值C, 43.66%; H， 3.18%; N, 19.87%; S， 20.21%實施例13 f6R.7RV7-12-K5-氨基-l,2,4-噻二啤-3-基)-2-肟基l乙醯胺基卜3-[〖541-甲基吡 咯-1-基、-2樂1,4-噻嗪-2-基1硫甲基1-8-氧代-5_硫雜-1-氮雜二環4.2.01辛-2-烯-2-甲酸內鹽(化合 物13)的製備參考實施l操作，所用的季氨鹽為5-(1-甲基吡咯-1-基)-2//-2-巰基-1,4-噻嗪碘化物，活性 酯為oK5-氨基-l，2，4-噻二唑-3-基)-cK肟基)乙酸巰基苯異噻唑酯。得目標化合物1.28g。 分子式C21H24N805S4 分子量596.73元素分析結果理論值C, 42.27%; H, 4.05%; N， 18.78%; S， 21.49% 實測值C, 42.13%; H， 4.25%; N,18.59%; S， 21.31%實施例14 f6R,7R)-7-2-lf5-氨基-l,2,4-噻二唑-3-基、-2-肟基l乙醯胺基1-3-fS-f2-f5-氨基 -1及-吡啤-1-基)乙醇、-2樂1,4-噻嗪-2-基1硫甲基1-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環4，2.01辛-2-烯-2-甲 酸內鹽(化合物14)的製備參考實施1操作，所用的季氨鹽為5-[5-甲醯氨基-l-(2-甲醯氧乙基)卩比唑-2-基]-2H-2-巰基 -1， 4-噻嗪碘化物，活性酯為a-(5-氨基-l,2,4-噻二唑-3-基)-a-(肟基)乙酸巰基苯異噻唑酯。得 目標化合物1.34g。 分子式C21H22N10O6S4 分子量638.72理論值C, 39.49%; H, 3.47%; N, 21.93%; S, 20.08% 實測值C, 39.24%; H, 3.57%; N, 21.84%; S， 19.95%實施例15 f6R,7R)-7-2-K5-氨基-l,2,4-噻二唑-3-基)-2-肟基l乙醯胺基卜3-f5-f6,7-二氫 -5界環戊基並》)1吡啶-1-基)-2樂1， 4-噻嗪-2-基1硫甲基卜8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環〖4.2.01辛-2-烯-2-甲酸內鹽(化合物15)的製備參考實施1操作，所用的季氨鹽為5-(6,7-二氫-5/f-環戊基並[b]吡啶-l-基)-2界2-巰基-l， 4-噻嗪碘化物，活性酯為a-(5-氨基-l,2，4-噻二唑-3-基)-cK肟基)乙酸巰基苯異噻唑酯。得目標 化合物1.12g。分子式C24H22N805S4分子量630.74理論值C, 45.70%; H， 3.52%; N>17.77%; S， 20.33% 實測值C,45.64°/。；H, 3.73%; N, 17.64%; S, 20.18%實施例16 WR,7R)-7-2-〖(5-氨基-l,2,4-噻二唑-3-基)-2-肟基l乙醯胺基l-3-[l5-(咪唑並1， 2-1 1噠嗪)-2仏1,4-噻嗪-2-基1硫甲基卜8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環4.2.01辛-2-烯-2-甲酸內鹽(化 合物16)的製備參考實施l操作，所用的季氨鹽為5-(咪唑並[1， 2-b]噠嗪)-2/f-2-巰基-l ， 4-噻嗪碘化物， 活性酯為a-(5-氨基-l,2，4-噻二唑-3-基)-a-(肟基)乙酸巰基苯異噻唑酯。得目標化合物0.95g。 分子式C2IHISN105S4 分子量630.7理論值C， 41.90%; H， 2.88%; N， 22.21°/。； S， 20.34% 實測值C, 44.63%; H, 3.51%; N, 19.27°/o; S， 19.78%實施例17本發明化合物無菌粉針的製備 1、處方處方l:化合物1-16或其衍生物的任意一種125g (以化合物計)共製備1000支化合物1-16或其衍生物的任意-一種250g (以化合物計)共製備1000支化合物1-16或其衍生物的任意-一種500g (以化合物計)共製備1000支化合物1-16或其衍生物的任意-一種1000g (以化合物計)共製備1000支處方5:化合物1-16或其衍生物的任意一種 2Q00g (以化合物計) 共製備 1000支2、製備工藝(1) 將製備所用的抗生素玻璃瓶、膠塞等進行無菌處理；(2) 按處方稱取原料(折算後投料)，將無菌粉末置於分裝機中分裝，隨時檢測裝量;(3) 加塞，壓蓋，成品全檢，包裝入庫。實施例8本發明化合物片劑的製備1、處方 處方1:化合物1-16或其衍生物的任意一種250g (以化合物計)處方2:預膠化澱粉50g低取代羥丙基纖維素40g微晶纖維素40g2%HPMC水溶液適量微粉矽膠4.0g硬脂酸鎂4.0g羧甲澱粉鈉2.0g共製備1000片化合物1-16或其衍生物的任意一種125g (以化合物計)預膠化澱粉30g低取代羥丙基纖維素20g微晶纖維素20g2%HPMC水溶液適量微粉矽膠4.0g硬脂酸鎂4.0g羧甲澱粉鈉2.0g共製備1000片2、製備工藝(1) 將原料粉碎過100目篩，其餘輔料分別過100目篩，備用。(2) 按照處方量稱取原料和輔料。(3) 將羥丙甲纖維素溶於水中製成2%的水溶液備用。(4) 將化合物1-16或其衍生物的任意一種、預膠化澱粉、低取代羥丙基纖維素、微晶纖 維素混合均勻，加入2e/。HPMC水溶液適量，攪拌均勻，製成適宜軟材。(5) 過20目篩制顆粒。(6) 顆粒在6(TC的條件下烘乾。(7) 乾燥好的顆粒加入硬脂酸鎂、微粉矽膠和羧甲澱粉鈉，過18目篩整粒，混合均勻。(8) 取樣，半成品化驗。(9) 按照化驗確定的片重壓片。(10) 成品全檢，包裝入庫。 實施例9本發明化合物膠囊的製備 1、處方處方1:化合物1-16或其衍生物的任意一種 預膠化澱粉 低取代羥丙基纖維素 微晶纖維素2%HPMC水溶液微粉矽膠 硬脂酸鎂250g (以化合物計)50g40g40g4.0g 4.0g共製備 處方2:化合物1-16或其衍生物的任意一種預膠化澱粉低取代羥丙基纖維素微晶纖維素2%HPMC水溶液微粉矽膠 硬脂酸鎂1000粒500g (以化合物計)80g50g50g8.0g 8.0g共製備 1000粒2、製備工藝(1) 將原料粉碎過IOO目篩，其餘輔料分別過100目篩，備用。(2) 按照處方量稱取原料和輔料。(3) 將羥丙甲纖維素溶於水中製成2%的水溶液備用。(4) 將化合物1-16或其衍生物的任意一種、預膠化澱粉、低取代羥丙基纖維素、微晶 纖維素混合均勻，加入2。/。HPMC水溶液適量，攪拌均勻，製成適宜軟材。(5) 過20目篩制顆粒。(6) 顆粒在6(TC的條件下烘乾。(7) 乾燥好的顆粒加入硬脂酸鎂、微粉矽膠，過18巨篩整粒，混合均勻。(8) 取樣，半成品化驗。(9) 按照化驗確定的裝量裝入膠囊。(10) 成品全檢，包裝入庫。
權利要求
1、通式(I)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構體、其水合物及其鹽或酯的水合物其中R1、R2分別獨立的代表氫原子或氨基保護基；R3代表氫原子，未被取代或被滷素原子、羥基、羧基、氨基取代的C1-6烷基，C3-7環烷基，未被取代或被滷素原子、羥基、羧基或氨基取代的苯基；R4代表未被取代或被R5取代的下列基團所述的R5代表未被取代或被羧基、羥基、滷素原子、氨基或硝基取代的C1-6烷基、C3-7環烷基或苯基；X表示CH或者N。
2、如權利要求l所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構體、其水合物及其鹽或酯的水合物其中R1、 W分別獨立的代表氫原子或氨基保護基，所述的氨基保護基選自重氮基、甲基、乙基、叔丁基、苄基、甲醯基、乙醯基、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基、對硝基苄氧基羰基、對甲氧基苄氧基羰基、苯甲醯甲基或3-乙醯氧 基丙基；W代表氫原子，未被取代或被滷素原子、羥基、羧基或氨基取代的C卜6垸基；R"代表未被取代或被RS取代的下列基團，formula see original document page 2formula see original document page 2formula see original document page 2所述的RS代表未被取代或被羧基、羥基或氨基取代的C卜6垸基;X代表CH或N。
3、如權利要求2所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構體、其水 合物及其鹽或酯的水合物其中R1、 112分別獨立的代表氫原子或氨基保護基，所述的氨基保護基，選自重氮基、甲基、乙基、叔丁基、甲醯基、叔丁氧基羰基、烯丙 氧基羰基、對硝基苄氧基羰基或對甲氧基苄氧基羰基；RM戈表氫原子或C卜4烷基；R"代表未被取代或被Rs取代的下列基團I-a I-b I-c I-d所述的RS代表未被取代或被羥基取代的C卜4垸基； X代表CH或N。
4、如權利要求3所述的化合物，選自(6R,7R)-7-[2-[(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙醯胺基]-3-[[5-(1-甲基吡咯小 基)-2H-l,4-噻嗪-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽，(611,711)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-2-甲氧肟基]乙醯胺基]-3-[[5-(2-(5-氨基-111-吡唑-1-基)乙醇)-2H-1,4-噻嗪-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽，(6R,7R)-7-[2-[(2-氨基-l，3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙醯胺基]-3-[[5-(6，7-二氫-5H-環戊基 並問吡啶-1-基)-211-1，4-噻嗪-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內 鹽，(6R,7R)-7-[2-[(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙醯胺基]-3-[[5-(咪唑並[1,2-b〗噠 嗪)-2H-l,4-噻嗪-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環[4.2,0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽，(611,711)-7-[2-[(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-2-甲氧肟基]乙醯胺基]-3-[[5-(1-甲基吡咯-1-基)-2//-1，4-噻嗪-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽，(6R，7R)-7-[2-[(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙醯胺基]-3-[[5-(2-(5-氨基-lH-吡 唑-l-基)乙醇)-2H-l，4-噻嗪-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽，(6R,7R)-7-[2-[(5-氨基-l，2,4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙醯胺基]-3-[[5-(6,7-二氫-5H-環 戊基並[b]吡啶-l-基)-2H-l,4-噻嗪-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲 酸內鹽，(6R，7R)-7-[2-[(5-氨基-l,2,4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙醯胺基]-3-[[5-(咪唑並[l，2-b]噠嗪)-2H-l ,4-噻嗪-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽，(611,711)-7-[2-[(2-氨基-1 ，3-噻唑鬥基)-2-肟基]乙醯胺基]-3-[[5-( 1 -甲基吡咯-1 -基)-211-1,4-噻 嗪-2-萄硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-1 -氮雜二環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽，(6R，7R)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-:肟基]乙醯胺基]-3-[[5-(2-(5-氨基-lH-吡唑-l-基)乙 醇)-2H-l,4-噻嗪-2-基]硫甲萄-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽，(6R,7R)-7-[2-[(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-2-肟基]乙醯胺基]-3-[[5-(6，7-二氫-5H-環戊基並[b]吡 啶-l-基)-2H-l,4-噻嗪-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽，(611，711)-7-[2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-肟基]乙醯胺基]-3-[[5-(咪唑並[1，2-1)]噠嗪)-211-1,4-噻嗉-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽，(6R，7R)-7-[2-[(5-氨基-l,2，4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙醯胺基]-3-[[5-(卜甲基吡咯-l-基)-2H-l， 4-噻嗪-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽，(6R，7R)-7-[2-[(5-氨基-l,2，4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙醯胺基]-3-[[5-(2-(5-氨基-lH-吡唑-I-基) 乙醇)-2& 1 ，4-噻嗪-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-1 -氮雜二環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽，6R,7R)-7-P-[(5-氨基-l,2,4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙醯胺基]-3-[[5-(6，7-二氫-5H-環戊基並[b] 吡啶-l-基)-2H-l,4-噻嗪-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽，或(6R,7R)-7-[2-[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙醯胺基]-3-[[5-(咪唑並[1,2-b]噠 嗪)-2H-l,4-噻嗪-2-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽及其藥學上 可接受的鹽、其易水解的酯、其異構體、其水合物及其鹽或酯的水合物。
5、 如權利要求1 4任一權利要求所述的化合物，其易水解的酯包括垸醯氧垸基酯，烷 氧羰氧基烷基酯，烷氧基甲酯，烷醯氨基甲酯，環烷醯氧烷基酯，環烷氧基醯氧烷基酯，(5-甲基-2-氧代-l,3-間二氧雜環戊烯-4-基)甲基酯，2-[(2-甲基丙氧基)羰基]-2-戊烯酯。
6、 如權利要求1 4任一權利要求所述的化合物，其藥學上可接受的鹽包括乙酸鹽、甲 磺酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽，鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸 鹽、硫酸鹽、磷酸鹽，鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽。
7、 包括權利要求1 4任一權利要求所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的 酯、其異構體、其水合物或其鹽或酯的水合物與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合 物。
8、 如權利要求7所述的藥物組合物，其中含有權利要求1 4任一權利要求所述的化合 物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構體、其水合物或其鹽或酯的水合物0.01g 5g的活性組分。
9、 如權利要求7所述的藥物組合物為臨床上或藥學上可接受的任一劑型。
10、權利要求1 4任一權利要求所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、 其異構體、其水合物及其鹽或酯的水合物在製備用於治療和/或預防感染性疾病的藥物中的應 用。
全文摘要
本發明涉及通式(I)所示的新的頭孢菌素衍生物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構體、其水合物及其鹽或酯的水合物，其中R1、R2、R3、R4、X如說明書中所定義；這些化合物的製備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物在製備用於治療和/或預防感染性疾病的藥物中的用途，屬於醫藥技術領域。
文檔編號C07D501/36GK101230069SQ20071019689
公開日2008年7月30日 申請日期2007年12月9日 優先權日2006年12月31日
發明者黃振華 申請人:黃振華