吡唑、異噁唑衍生物及其製備方法和應用的製作方法
2023-06-09 13:11:11 2
專利名稱：吡唑、異噁唑衍生物及其製備方法和應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及藥物化合物，具體涉及吡唑、異噁唑衍生物及其製備方法和應用。尤其涉及5-(4-取代芳基醯胺)-IH-吡唑-3-甲酸乙酯類和5-(4-取代芳基醯胺)_異噁唑-3-甲酸乙酯類化合物及其合成和應用。
背景技術：
目前臨床上常用的避孕方法主要為甾體類避孕藥物、避孕器具、外科手術阻斷輸卵管或輸精管、外用避孕藥具等。多年來應用最多的是女性使用的激素類避孕藥，這類藥物會干擾婦女正常的生理機能，副作用較多，而目前男性可用的避孕方法除保險套和輸精管結紮術外幾乎沒有其他有效的避孕手段。因此需加快男性抗生育藥物的研發，以使男性、女性共同承擔避孕的責任。頂體酶是頂體反應後精子頂體釋放的關鍵酶之一，不但能間接影響精子活力，促進精子運動，還能水解透明帶，便於精卵結合受孕。頂體酶在受精過程中起到分散頂體基質以及作為次級配體維持精子結合在卵透明帶上進行頂體反應的作用，因而抑制頂體酶可以達到避孕的目的。人精子頂體酶是目前公認的男性抗生育藥物新作用靶點之一。2005年G. Gupta等在《人類生殖學雜誌》上報導了一種頂體酶抑制劑，但是，該文獻報導的技術，存在活性較低、特異性不強等缺陷。
發明內容
本發明的目的是公開一種吡唑、異噁唑衍生物及其製備方法和應用，以克服現有技術存在的上述缺陷，滿足臨床應用的需要。本發明人通過同源模建的方法首次構建了人頂體酶的三維蛋白結構，又採用多拷貝同時搜尋(MCSS)方法進一步深入分析人頂體酶活性位點的空間特徵、關鍵立場和關鍵功能殘基的分布，確定重要的藥物結合位點，在此基礎上，基於人頂體酶活性位點設計合成了吡唑、異噁唑衍生物，具體為5-(4-取代芳基醯胺)-IH-吡唑-3-甲酸乙酯類和5-(4-取代芳基醯胺)_異噁唑-3-甲酸乙酯類化合物。本發明提供的吡唑、異噁唑衍生物，為具有結構通式I所示化合物
X一 N
0⑶曙
H
I其中X 為 NH 或 0;R代表取代的或未取代的C"直鏈烷基、CV4支鏈烷基、CF3、C3_4羧酸基、苄基、苯基、取代苯基權利要求
1.吡唑、異噁唑衍生物，其特徵在於，為具有結構通式I所示化合物
2.根據權利要求1所述的吡唑、異噁唑衍生物，其特徵在於，優選的，R代表的取代苯基為4_氟苯基、2，6_ 二氟苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、2，4_ 二氯苯基、2，6_ 二氯苯基、2-溴苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯甲基苯基、苯乙基、4-甲基苯磺基、2-苯基正丁基， 3-氟苯基、2，5- 二硝基苯基、4-乙基苯基、3-三氟甲基苯基、4-溴苯基、3-氯苯基或3-甲基本基。
3.根據權利要求1所述的吡唑、異噁唑衍生物，其特徵在於，優選的，R代表的取代的CV4直鏈烷基為CF3。
4.根據權利要求2所述的吡唑、異噁唑衍生物，其特徵在於，優選的，R代表的取代的 CV4直鏈烷基為CF3。
5.一種吡唑衍生物，為具有結構通式II所示化合物
6.一種異噁唑衍生物，其特徵在於，為具有結構通式III所示化合物
7. 一種吡唑、異噁唑衍生物，其特徵在於，為 代號II-I :5-(4-乙醯胺苯基)-IH-吡唑-3"甲酸乙酯、 代號II-2 :5_(4-丙醯胺苯基)-IH-吡唑-3-甲酸乙酯、 代號II-3 5-(4- 丁醯胺苯基)-IH-吡唑-3-甲酸乙酯、 代號II-4 5-(4-戊醯胺苯基)-IH-吡唑-3-甲酸乙酯、 代號II-5 5-(4-三氟乙醯胺苯基)-IH-吡唑-3-甲酸乙酯、 代號II-6 5-(4-正丁酸基醯胺苯基)-IH-吡唑-3-甲酸乙酯、 代號II-7 :5_(4-戊酸基醯胺苯基)-IH-吡唑-3-甲酸乙酯、 代號11-8 :5_ (4-苯甲醯胺苯基)-IH-吡唑-3-甲酸乙酯、 代號II-9 :5_(4-(4-氟苯甲醯胺)苯基)-IH-吡唑-3-甲酸乙酯、 代號II-IO :5_(4-(2，6-二氟苯甲醯胺)苯基)-IH-吡唑-3-甲酸乙酯、 代號II-Il :5_(4-(2-氯苯甲醯胺)苯基)-1Η-吡唑-3-甲酸乙酯、 代號11-12 5-(4-(4-氯苯甲醯胺)苯基)-IH-吡唑-3-甲酸乙酯、 代號11-13 :5_ (4-(2，4-二氯苯甲醯胺)苯基)-IH-吡唑-3-甲酸乙酯、 代號11-14 :5_ (4-(2，6-二氯苯甲醯胺)苯基)-IH-吡唑-3-甲酸乙酯、 代號11-15 :5_ (4-(2-溴苯甲醯胺)苯基)-IH-吡唑-3-甲酸乙酯、 代號11-16 5-(4-(4-甲基苯甲醯胺)苯基)-IH-吡唑-3-甲酸乙酯、 代號11-17 5-(4-(4-甲氧基苯甲醯胺)苯基)-IH-吡唑-3-甲酸乙酯、 代號11-18 5- (4- (4-氯甲基苯甲醯胺)苯基)-IH-吡唑-3-甲酸乙酯、 代號11-19 :5-(4-(苯乙醯胺)苯基)-IH-吡唑-3-甲酸乙酯、 代號11-20 :5_ (4-(2-苯基丁醯胺)苯基)-IH-吡唑-3-甲酸乙酯、 代號11-21 5-(4-(4-甲基苯磺醯胺)苯基)-1Η-吡唑-3-甲酸乙酯、 代號III-I :5_(4-(3-氟苯甲醯胺)苯基)-異噁唑-3-甲酸乙酯、 代號III-2 5-(4-(4-氟苯甲醯胺)苯基)-異噁唑-3-甲酸乙酯、 代號III-3 5-(4-(2-氯苯甲醯胺)苯基)-異噁唑-3-甲酸乙酯、 代號111-4:5-(4-(2，4-二氯苯甲醯胺)苯基)-異噁唑-3-甲酸乙酯、代號III-5 5-(4-(4-甲氧基苯甲醯胺)苯基)-異噁唑-3-甲酸乙酯、 代號ΙΙΙ-6 :5-(4-(2，5_ 二硝基苯甲醯胺)苯基)-異噁唑-3-甲酸乙酯、 代號ΙΙΙ-7 5-(4-(4-乙基苯甲醯胺)苯基)-異噁唑-3-甲酸乙酯、 代號II1-8 5-(4-苯乙醯胺苯基)-異噁唑-3-甲酸乙酯、 代號ΙΙΙ-9 5-(4-甲醯胺苯基)_異噁唑-3-甲酸乙酯、 代號III-IO 5-(4-正丁醯胺苯基)_異噁唑-3-甲酸乙酯、 代號III-Il :5-(4_苯甲醯胺苯基)-異噁唑-3-甲酸乙酯、 代號111-12 5-(4-(4-氯苯甲醯胺)苯基)-異噁唑-3-甲酸乙酯、 代號111-13 :5_ (4-(4-氯甲基苯甲醯胺)苯基)-異噁唑-3-甲酸乙酯、 代號111-14 5-(4-(3-三氟甲基苯甲醯胺)苯基)-異噁唑-3-甲酸乙酯、 代號111-15 :5_ (4-(4-溴苯甲醯胺)苯基)-異噁唑-3-甲酸乙酯、 代號111-16 5-(4-(3-氯苯甲醯胺)苯基)-異噁唑-3-甲酸乙酯或代號111-17 5-(4-(3-甲基苯甲醯胺)苯基)-異噁唑-3-甲酸乙酯。
8.製備權利要求1 7任一項所述的吡唑、異噁唑衍生物的方法，其特徵在於，包括如下步驟以4-硝基苯乙酮為起始原料，與草酸二乙酯發生Claisn酯縮合反應得到2，再與水合胼發生關環反應得到3，經氯化亞錫還原得到4，最後與各類取代醯氯或酸酐反應得到吡唑類化合物II ；或將得到的中間體2與鹽酸羥胺發生關環反應得到3』，經氯化亞錫還原得到4』，最後與各類取代醯氯或酸酐反應得到異噁唑類化合物III。
9.根據權利要求8所述的方法，其特徵在於，包括如下步驟(1)4-(4-硝基)苯基_2，4-二氧-丁酸乙酯(中間體2)的製備在乙醇鈉溶液中，加入對硝基苯乙酮，溶解後，加入草酸二乙酯室溫反應5 7小時，力口入醋酸調ρΗ至5 7，抽濾，得中間體2 ；所述乙醇鈉溶液中，金屬鈉的含量為0. 5 0. 7g/100ml ；對硝基苯乙酮的含量為2 3g/100ml ；草酸二乙酯與對硝基苯乙酮的摩爾比1 1;(2)5-(4-硝基苯基)-IH-吡唑-3-甲酸乙酯(中間體3)的製備將等摩爾的中間體2和水合胼加入400 500ml無水乙醇中，回流反應4 5小時，過濾收集中間體3 ；無水乙醇中，中間體2的含量0. 008 0. 01摩爾/IOOml ；(3)5-(4-氨基苯基)-IH-吡唑-3-甲酸乙酯(中間體4)的製備將中間體3、SnCl2. 2H20和無水乙醇溶於乙酸乙酯中，回流反應5 6小時，在冰浴條件下，於上述反應液中加入碳酸鉀水溶液，反應1 2小時，靜置，倒出上清液，濃縮柱層析得中間體4 ；中間體3、SnCl2. 2H20和無水乙醇的摩爾比為1 4 6; 碳酸鉀水溶液30% -40%，碳酸鉀與SnCl2. 2H20的質量比為2 3 ；(4)目標化合物的製備將中間體4加入乙酸乙酯中，溶解，加入三乙胺，於冰浴條件下，滴加醯氯反應5 6小時，然後從反應產物中收集目標化合物；乙酸乙酯中，中間體4 的含量為0. 02 0. 04g/ml ； 三乙胺與中間體4的摩爾比為1.5 1 ； 醯氯與中間體的摩爾比為1 1;所述的醯氯包括正丁醯氯、正戊醯氯、苯甲醯氯、對氟苯甲醯氯、2，6_ 二氟苯甲醯氯、 2-氯苯甲醯氯、4-氯苯甲醯氯、2，4_ 二氯苯甲醯氯、2，6_ 二氯苯甲醯氯、2-溴苯甲醯氯、 4-甲基苯甲醯氯、4-甲氧基苯甲醯氯、4-氯甲基苯甲醯氯、苯乙醯氯、2-苯基丁醯氯或對甲苯磺醯氯；或包括如下步驟(1)4-(4-硝基)苯基_2，4-二氧-丁酸乙酯(中間體2)的製備在乙醇鈉溶液中加入，加入對硝基苯乙酮，溶解後，加入草酸二乙酯室溫反應5 7小時，加入醋酸調pH至5 7，抽濾，得中間體2 ；所述乙醇鈉溶液中，金屬鈉的含量為0. 5 0. 7g/100mL ；對硝基苯乙酮的含量為2 3g/100ml ；草酸二乙酯與對硝基苯乙酮的摩爾比1 1;(2)5-(4-硝基苯基)_異噁唑-3-甲酸乙酯(中間體3』 )的合成將等摩爾的中間體2和鹽酸羥胺加入無水乙醇中，回流反應6 7小時，過濾收集中間體3，；無水乙醇中，中間體2的含量0. 008 0. 01摩爾/IOOml ；(3)5-(4-氨基苯基)_異噁唑-3-甲酸乙酯(中間體4』 )的合成將中間體3』、SnCl2. 2H20和無水乙醇溶於乙酸乙酯中，回流反應6 8小時，在冰浴條件下，於上述反應液中加入碳酸鉀水溶液反應1 2小時，然後從反應產物中收集中間體 4，；中間體3』、SnCl2. 2H20和無水乙醇的摩爾比為1 4 6;碳酸鉀水溶液30% -40% g/mL，碳酸鉀與SnCl2. 2H20的質量比為2 3 ；(4)目標化合物5-(4_取代芳基醯胺)_異噁唑-3-甲酸乙酯類化合物的合成將化合物4』加入到乙酸乙酯溶液中，室溫溶解，加入三乙胺，於冰浴條件下，滴加醯氯反應5 6小時，然後從反應產物中收集目標化合物； 乙酸乙酯中，中間體4的含量0. 02 0. 04g/ml ； 三乙胺與中間體4的摩爾比為1.5 1 ； 醯氯與中間體的摩爾比為1 1;所述的醯氯包括正丁醯氯、正戊醯氯、苯甲醯氯、對氟苯甲醯氯、2，6_ 二氟苯甲醯氯、 2-氯苯甲醯氯、4-氯苯甲醯氯、2，4_ 二氯苯甲醯氯、2，6_ 二氯苯甲醯氯、2-溴苯甲醯氯、 4-甲基苯甲醯氯、4-甲氧基苯甲醯氯、4-氯甲基苯甲醯氯、苯乙醯氯、2-苯基丁醯氯或對甲苯磺醯氯。
10.權利要求1 7任一項所述的吡唑、異噁唑衍生物在製備抗生育藥物中的應用。
11.一種組合物，包括抗生育有效量的權利要求1 7任一項所述的吡唑、異噁唑衍生物和醫藥學上可接受的載體。
全文摘要
本發明公開了一種吡唑、異噁唑衍生物及其製備方法和應用，本發明公開的吡唑、異噁唑衍生物，存活性較高、特異性較強，為臨床提供新的男性避孕後選藥物，有較大的應用價值。所述吡唑、異噁唑衍生物，為具有結構通式I所示化合物。
文檔編號C07D261/18GK102382054SQ20111026295
公開日2012年3月21日 申請日期2011年9月7日 優先權日2011年9月7日
發明者丁莉莉, 劉雪飛, 呂加國, 周有駿, 宋雲龍, 朱駒, 田巍, 盛春泉, 祁晶晶, 章玲, 趙軍濤, 鄭燦輝, 陳倩倩, 韓廣乾 申請人:中國人民解放軍第二軍醫大學