酪氨酸蛋白激酶syk的嘌呤衍生物抑制劑的製作方法

2023-06-09 21:21:16

專利名稱：酪氨酸蛋白激酶syk的嘌呤衍生物抑制劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及有機化合物、其製備方法及其用作藥物的用途。
更具體地說，本發明涉及(a)游離或鹽形式的通式I的化合物、特別涉及用作藥物的游離或藥物上可接受的鹽形式的通式I化合物 其中X是氧或硫原子或基團NR5；R1是可以被羥基、烷氧基、羧基或烷氧基羰基所取代或不被它們取代的烷基、鏈烯基、環烷基、苯並環烷基、環烷基烷基或芳烷基；或當X是NR5時，R1可以是雜環基或通式II的基團 R2、R3、R4、R6、R7和R8各自獨立為氫、滷素、烷基、滷代烷基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、-N(R9)R10、-SO2N(R11)R12、C1-C4亞烷基-SO2N(R11)R12或-CON(R13)R14；或當R2、R3和R4中的兩個或R6、R7和R8中的兩個與所示苯環上的相鄰碳原子連接時，它們和它們所連接的碳原子一起表示帶有5-10個環原子的碳環基或帶有5-10個環原子的雜環基，其中在所述雜環基的環原子中有1、2或3個雜原子，它們選自氮、氧或硫；R5是氫或烷基；R9是氫或烷基且R10是氫、烷基或-COR15，其中R15是烷基、滷代烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、羧基烷基或烷氧基羰基烷基；或R9和R10與它們所連接的氮原子一起表示帶有5或6個環原子的雜環基，其中在所述的環原子中有1或2個是雜原子，它們選自氮、氧和硫；R11是氫或烷基且R12是氫、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、羧基烷基或烷氧基羰基烷基； 或R11和R12與它們所連接的氮原子一起表示帶有5或6個環原子的雜環基，其中在所述的環原子中有1或2個是雜原子，它們選自氮、氧和硫；且R13和R14各自獨立為氫或烷基；和(b)如上文所定義用於製備治療由syk激酶介導的疾病的藥物的游離或藥物上可接受的鹽形式的通式I化合物。
在通式I中，在R2，R3或R4中的R9、R10、R11、R12、R13或R14可以與相應的R6、R7或R8中的基團相同或可以與它們不同。
在另一個方面中，本發明提供了如上文所定義的游離或鹽形式的通式I的化合物，但不包括2-(對正丁基苯胺基)-6-甲氧基嘌呤、2-(對正丁基苯胺基)-6-(甲硫基)嘌呤、2，6-二(苯基氨基)嘌呤、2，6-二(對甲苯基氨基)嘌呤和2-(對甲苯基氨基)-6-(苯基氨基)嘌呤。
在另一個方面中，本發明提供了如上文所定義的游離或鹽形式的通式I的化合物，但不包括下列通式I化合物其中(i)X是氧或硫，R1是烷基，R2、R3和R4中的2個是氫且R2、R3和R4中的1個是烷基；和(ii)X是NH，R1通式II的基團，其中R6，R7和R8中的2個是氫且剩餘的1個是氫或烷基，R2、R3和R4中的1個是氫且剩餘的2個各自是氫或烷基。
在另一個方面中，本發明提供了如上文所定義的游離或鹽形式的通式I的化合物，其中(a)X是NR5且R1、R2、R3、R4和R5如上文所定義，條件是當R1是通式II的基團時，R6，R7和R8各自獨立為滷素、滷代烷基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、-N(R9)R10、-SO2N(R11)R12、C1-C4-亞烷基-SO2N(R11)R12或-CON(R13)R14或，當R6，R7和R8中的2個與所示苯環上相鄰的碳原子連接時，它們與它們所連接的碳原子一起表示帶有5-10個環原子的碳環基或帶有5-10個環原子的雜環基，其中在所述雜環基的環原子中有1個，2個或3個雜原子，它們選自氮，氧和硫；或R6，R7和R8中的1個或2個是氫；或(b)X是氧或硫且R1、R2、R3和R4如上文所定義，條件是當R1是烷基時，R2、R3和R4各自獨立為氫、滷素、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、-N(R9)R10、-SO2N(R11)R12、C1-C4-亞烷基-SO2N(R11)R12或-CON(R13)R14或，當R2、R3和R4中的2個與所示苯環上相鄰的碳原子連接時，它們與它們所連接的碳原子一起表示帶有5-10個環原子的碳環基或帶有5-10個環原子的雜環基，其中在所述雜環基的環原子中有1個、2個或3個雜原子，它們選自氮，氧和硫。
本說明書中所用的術語具有下列含義″烷基″表示直鏈或支鏈烷基，例如它們可以是C1-C10烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基，正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基；直鏈或支鏈戊基；直鏈或支鏈己基；直鏈或支鏈庚基；直鏈或支鏈壬基或直鏈或支鏈癸基。優選的烷基是C1-C4烷基。
″烷氧基″表示直鏈或支鏈烷氧基且可以是例如C1-C10烷氧基，諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基或直鏈或支鏈戊氧基、己氧基、庚氧基、壬氧基或癸氧基。優選的烷氧基是C1-C4烷氧基。
″鏈烯基″指的是直鏈或支鏈鏈烯基，例如，它們可以是C2-C10-鏈烯基，諸如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、異丁烯基；或直鏈或支鏈戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基或癸烯基。優選的鏈烯基是C2-C4-鏈烯基。
″環烷基″指的是帶有3-8個環碳原子的C3-C10-環烷基且可以是例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環戊基，它們中的任意一個可以被一個、兩個或多個C1-C4烷基、特別是甲基所取代。優選的環烷基是C3-C6-環烷基。
″苯並環烷基″指的是環烷基，例如上文所述的在苯環的兩個相鄰碳原子上連接的C3-C10-環烷基。優選苯並環烷基是苯並C5-C6-環烷基、特別是苯並環己基(四氫化萘基)。
″環烷基烷基″指的C3-C10-環烷基-C1-C10烷基，其中C3-C10-環烷基帶有3-8個環碳原子且可以是例如上文所述的C1-C10-烷基之一、特別是C1-C4-烷基之一，它們可以被上文所述的C3-C10-環烷基之一所取代。優選的環烷基烷基是C3-C6-環烷基-C1-C4-烷基。
″芳烷基″指的是C6-C10-芳基-C1-C10烷基且可以是例如上文所述的C1-C10-烷基之一、特別是C1-C4-烷基之一，它們可以被苯基、甲苯基、二甲苯基或萘基所取代。優選的芳烷基是苯基-C1-C4-烷基、特別是苄基或2-苯乙基。
″雜環基″指的是帶有達20個碳原子和選自氮、氧和硫的1個、2個、3個或4個雜原子的單價雜環基；可以帶有與環碳或氮原子連接的烷基、烷基羰基、羥基烷基、烷氧基烷基或芳烷基或不帶有這些基團並通過環碳原子與該分子的剩餘部分連接的基團；且所述的雜環基可以是例如含有1個氮、氧或硫原子的基團，優選單環基團，諸如吡咯基、吡啶基、哌啶基、呋喃基、四氫呋喃基或噻吩基；或含有選自氮、氧或硫中的2個雜原子的基團，優選單環基團，諸如咪唑基、嘧啶基、哌嗪基，噁唑基、異噁唑基、噻唑基、嗎啉基或硫代嗎啉基。優選雜環基是在環上帶有5或6個環原子和1個或2個氮原子或1個氮原子和1個氧原子的單環基團且在環氮原子上可以被C1-C4-烷基、羥基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基羰基或苯基-C1-C4-烷基所取代。
″烷氧基烷基″指的是可以被一個或多個烷氧基取代的直鏈或支鏈烷基且可以是例如C1-C10-烷氧基-C1-C10-烷基，諸如上文所述的C1-C10-烷基之一、特別是C1-C4-烷基之一，它們可以被上文所述的C1-C10-烷氧基之一、特別是C1-C4-烷氧基之一所取代。優選烷氧基烷基是C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基。
″羧基烷基″指的是直鏈或支鏈烷基，例如C1-C10-烷基，諸如上文所述的C1-C10-烷基之一，它優選在伯碳原子上被羧基所取代。優選羧基烷基是羧基-C1-C4-烷基。
″烷基羰基″指的是R16CO，其中R16是烷基，例如C1-C10-烷基，諸如上文所述的C1-C10-烷基、優選C1-C4-烷基之一。優選烷基羰基是C1-C4-烷基羰基，即R16CO，其中R16是C1-C4-烷基。
″烷氧基羰基″指的是R17CO，其中R17是烷氧基，例如C1-C10-烷氧基，諸如上文所述的C1-C10-烷氧基、優選C1-C4-烷氧基之一。優選烷氧基羰基是C1-C4-烷氧基羰基，即R17CO，其中R17是C1-C4-烷氧基。
″烷氧基羰基烷基″指的是直鏈或支鏈烷基，例如C1-C10-烷基，例如C1-C10-烷基，諸如上文所述的C1-C10-烷基、優選C1-C4-烷基之一，它可以被如上文所帶有的烷氧基羰基所取代。優選烷氧基羰基烷基是C1-C4-烷氧基-羰基-C1-C4-烷基。
″滷代烷基″指的是直鏈或支鏈烷基，例如C1-C10-烷基，諸如上文所述的C1-C10-烷基之一，它被一個或多個、例如1個、2個或3個滷原子、優選氟或氯原子所取代。優選滷代烷基是被1個、2個或3個氟或氯原子取代的C1-C4-烷基。
″羥基烷基″指的是直鏈或支鏈烷基，例如C1-C10-烷基，諸如上文所述的C1-C10-烷基之一，它被1個、2個或3個羥基所取代。優選羥基烷基是被1個羥基所取代的C1-C4-烷基。
如果R2、R3和R4之一或R6、R7和R8之一是氫且R2、R3和R4中的第2個和第3個或R6、R7和R8中第2個和第3個與相應苯環上的相鄰碳原子連接且與所述相鄰碳原子一起表示碳環基或雜環基，那麼R2、R3和R4中的第2個和第3個或R6、R7和R8中第2個和第3個可以與它們所連接的苯環一起表示可以被一個或多個C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基、二氫化萘基、四氫化萘基、芴基、蒽基或菲基所取代或不被它們取代的C9-C15-碳環基，諸如茚基或萘基，優選C10-C15-碳環芳香基或四氫化萘基；或R2、R3和R4中的第2個和第3個或R6、R7和R8中第2個和第3個可以與它們所連接的苯環一起表示帶有9-14個環原子的雜環基，在所述的環原子中有1個、2個或3個雜原子，它們選自氮、氧和硫，例如吲哚基、苯並咪唑基、吲唑基或咔唑基(可以在氮原子上被C1-C4-烷基、羥基-C1-C4-烷基或苯基-C1-C4-烷基所取代或不被它們取代)、或苯並呋喃基、苯並苯硫基、喹啉基、異喹啉基、二氮雜萘基、二噁烷萘基(苯並二噁烷基)、苯並噁唑基、苯並噻唑基、苯並呋喃酮基或苯並呋咱基，優選帶有9-13個環原子的雜環基，在所述的環原子中有1個或2個雜原子，它們選自氮、氧和硫。
如果R9和R10或R11和R12與它們所連接的氮原子一起表示雜環基，那麼該雜環基可以是例如在所述環上帶有1個或2個氮原子的基團，諸如吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、哌啶基或哌嗪基；在所述環上帶有2個氮原子的基團，在該環的第2個氮原子上可以被C1-C4-烷基、羥基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧基羰基或苯基-C1-C4-烷基所取代或不被這些基團所取代；或該雜環基可以是在所述環上帶有1個氮原子和1個氧原子的雜環基，諸如四氫噁唑基、四氫異噁唑基或嗎啉代，它們可以在一個或多個環原子上被C1-C4-烷基。
通式I及其鹽的優選化合物是通式III的游離或鹽形式的化合物 其中R1如上文所述且當它是通式II的基團時，它是通式IV的基團 且R2、R3、R4、R6、R7和R8如上文所定義。
優選在通式I和通式III中，R1是C1-C10-烷基、尤其是C1-C4-烷基、C2-C10-鏈烯基、尤其是C2-C4-鏈烯基、C3-C10-環烷基、尤其是C3-C6-環烷基、苯並-C3-C10-環烷基、尤其是苯並-C5-C6-環烷基、苯基-C1-C10-烷基、尤其是苯基-C1-C4-烷基、或C3-C10-環烷基-C1-C4-烷基、尤其是C3-C6-環烷基-C1-C4-烷基，它們可以被羥基、羧基或C1-C4-烷氧基羰基所取代或不被它們取代；或R1是在環上帶有5或6個環原子和1或2個氮原子或1個氮原子和1個氧原子的雜環基且在環氮原子上可以被C1-C4-烷基、羥基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基羰基或苯基-C1-C4-烷基所取代或不被它們取代；或R1分別是通式II或通式IV的基團，其中R6、R7和R8中的一個是氫、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基，且(i)R6、R7和R8中的第2個和第3個各自獨立為氫、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基或(ii)R6、R7和R8中的第2個是氫且R6、R7和R8中的第3個是羧基、C1-C10-烷氧基羰基、優選C1-C4-烷氧基羰基、羧基C1-C10-烷基、優選羧基C1-C4-烷基、C1-C10-烷氧基羰基-C1-C10-烷基、優選C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4-烷基、-N(R9)R10、-SO2N(R11)R12、C1-C4-亞-烷基-SO2N(R11)R12或-CON(R13)R14；或(iii)R6、R7和R8中的第2個和第3個與所示苯環上的相鄰碳原子連接且與所述相鄰碳原子一起表示在環上帶有5或6個環原子的碳環基或在環上帶有5或6個環原子和1或2個氮原子的單環雜環基；R2、R3和R4之一是氫、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基；且(a)R2、R3和R4中的第2個和第3個各自獨立為氫、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基；或(b)R2、R3和R4中的第2個是氫且R2、R3和R4中的第3個是羧基、C1-C10烷氧基羰基、優選C1-C4烷氧基羰基、羧基-C1-C10-烷基、優選羧基-C1-C4-烷基、C1-C10-烷氧基羰基-C1-C10-烷基、優選C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4-烷基、-N(R9)R10、-SO2N(R11)R12、C1-C4-亞烷基-SO2N(R11)R12或-CON(R13)R14；或(c)R2、R3和R4中的第2個和第3個與所示苯環上的相鄰碳原子連接且與所述相鄰碳原子一起表示帶有5或6個環原子的碳環基或帶有5或10個環原子的雜環基，其中在所述雜環基的環原子中有1或2個雜原子，它們選自氮、氧和硫；R9是氫或C1-C10-烷基、優選C1-C4-烷基且R10是氫、C1-C10-烷基、優選C1-C4-烷基或-COR15，其中R15是C1-C10-烷基、優選C1-C4-烷基、C1-C10-滷代烷基、優選C1-C4-滷代烷基、C1-C10-烷氧基-C1-C10-烷基、優選C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C10-烷氧基羰基、優選C1-C4-烷氧基羰基、羧基-C1-C10-烷基、優選羧基-C1-C4-烷基或C1-C10-烷氧基羰基-C1-C10-烷基、優選C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4-烷基；或R9和R10與它們所連接的氮原子一起表示在環上帶有5或6個環原子和1或2個氮原子或1個氮原子和1個氧原子的雜環基；R11是氫或C1-C10-，優選C1-C4-烷基且R12是氫、C1-C10-烷基、優選C1-C4-烷基、羥基-C1-C10-烷基、優選羥基-C1-C4-烷基、C1-C10-烷氧基-C1-C10-烷基、優選C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、羧基-C1-C10-烷基、優選羧基-C1-C4-烷基或C1-C10-烷氧基羰基-C1-C10-烷基、優選C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4-烷基；或R11和R12與它們所連接的氮原子一起表示在環上帶有5或6個環原子和1或2個氮原子或1個氮原子和1個氧原子的雜環基；且R13和R14各自獨立為氫或C1-C10-烷基、優選C1-C4-烷基。
優選的通式I或III的化合物及其鹽包括下列化合物，其中X是基團NR5；R1是可以被羥基，羧基或C1-C4-烷氧基羰基所取代或不被它們取代的C1-C4-烷基、C2-C4-鏈烯基、C3-C5-環烷基、苯並-C5-C6-環烷基、苯基-C1-C4-烷基或C3-C5環烷基-C1-C4-烷基；或R1是在所述環上帶有5或6個環原子和1個或2個氮原子或1個氮原子和1個氧原子的雜環基且在環氮原子上可以被C1-C4-烷基、C1-C4-羥基烷基、C1-C4-烷基羰基或苯基-C1-C4-烷基取代或不被它取代；或R1是通式IV的基團，其中R6、R7和R8中的1個是氫、C1-C4-烷基或烷氧基；且(i)R6、R7和R8中的第2個和第3個各自為氫、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基；或(ii)R6、R7和R8中的第2個是氫且R6、R7和R8中的第3個是-N(R9)R10、-SO2N(R11)R12或-CON(R13)R14；或(iii)R6、R7和R8中的第2個和第3個與所示苯環上的相鄰碳原子連接且與所述相鄰碳原子一起表示帶有5或6個環原子碳環基或帶有5或6個環原子的雜環基、其中在所述雜環基的環原子中有1或2個氮原子；R2、R3和R4之一是氫、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基；且(a)R2、R3和R4中的第2個和第3個各自獨立為氫，C1-C4烷基或C1-C4-烷氧基；或(b)R2、R3和R4中的第2個是氫且R2、R3和R4中的第3個是羧基、C1-C4-烷氧基羰基、羧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4-烷基、-N(R9)R10、-SO2N(R11)R12、C1-C4-亞烷基-SO2N(R11)R12或-CON(R13)R14，或(c)R2、R3和R4中的第2個和第3個與所示苯環上的相鄰碳原子連接且與所述相鄰碳原子一起表示帶有5-10個環原子的雜環基，其中在所述環原子中有1或2個雜原子，它們選自氮、氧和硫；R5是氫或C1-C4-烷基；R9是氫或C1-C4-烷基且R10是氫、C1-C4-烷基或-COR15，其中R15是C1-C4烷基、C1-C4-滷代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基羰基或C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4-烷基；或R9和R10與它們所連接的氮原子一起表示帶有包括1個或2個環氮原子或1個環氮原子和1個環氧原子在內的5或6個環原子的雜環基，R11是氫或C1-C4-烷基且R12是氫、C1-C4-烷基、羥基-C1-C4-烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基羰基；或R11和R12與它們所連接的氮原子一起表示帶有包括1個或2個環氮原子或1個環氮原子和1個環氧原子在內的5或6個環原子的雜環基；且R13和R14各自獨立為氫或C1-C4-烷基。
在上述其中X是基團NR5的化合物中的進一步優選化合物是下列化合物，其中
R1是可以被羥基取代或不被它取代的C1-C4-烷基、C2-C4-鏈烯基、可以被羧基或C1-C4-烷氧羰基取代或不被它取代的C3-C5-環烷基、苯並-C5-C6-環烷基、可以被羥基取代或不被它取代的苯基-C1-C4-烷基、C3-C5環烷基-C1-C4-烷基，在所述環上帶有6個環原子和1個或2個氮原子的雜環基且在環氮原子上任選地被苯基-C1-C4-烷基所取代，或通式IV的基團，其中R6、R7和R8中的1個是氫、C1-C4-烷基或烷氧基；且(i)R6、R7和R8中的第2個和第3個各自為氫；或(ii)R6、R7和R8中的第2個是氫且R6、R7和R8中的第3個是-N(R9)R10，其中R9是氫或C1-C4-烷基且R10是-COR15，其中R15是C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、-SO2N(R11)R12，其中R11和R12各自為氫、C1-C4-烷基或-CON(R13)R14，其中R13和R14各自為氫；或(iii)R6、R7和R8中的第2個和第3個與所示苯環上的相鄰碳原子連接且與所述相鄰碳原子一起表示帶有6個環原子的碳環基或帶有5個環原子的雜環基、其中在所述雜環基的環原子中有2個氮原子；R2、R3和R4之一是氫、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基；且(a)R2、R3和R4中的第2個和第3個各自獨立為氫或C1-C4-烷氧基；或(b)R2、R3和R4中的第2個是氫且R2、R3和R4中的第3個是羧基、C1-C4-烷氧基羰基、羧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4-烷基、-N(R9)R10，其中R9是氫或C1-C4-烷基且R10是氫、C1-C4-烷基、-COR15，其中R15是C1-C4-烷基、C1-C4-滷代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基羰基或C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4-烷基；或R9和R10與它們所連接的氮原子一起表示帶有包括1個或2個環氮原子在內的5或6個環原子的雜環基，優選哌嗪基、哌啶並、吡咯烷酮基，或表示帶有包括1個環氮原子和1個環氧原子在內的5或6個環原子的雜環基，優選嗎啉代，所述帶有2個環氮原子的雜環基任選地帶有與-R9-R10-基團上的氮原子連接的C1-C4-烷基、羥基C1-C4-烷基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧基羰基或C1-C4-烷氧基羰基烷基；且所述帶有1個環氮原子和1個環氧原子的雜環基任選地帶有1個或2個與環碳原子連接的C1-C4-烷基；或R2、R3和R4中的第3個是-SO2N(R11)R12，其中R11是氫或C1-C4-烷基且R12是氫、C1-C4-烷基、羥基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4-烷基；或R11和R12與它們所連接的氮原子一起表示帶有包括1個或2個氮原子在內的6個環原子的雜環基，例如哌啶並或哌嗪基；或帶有包括1個環氮原子和1個環氧原子在內的6個環原子的雜環基，例如嗎啉代，該帶有2個環氮原子的雜環基任選地帶有與-R11-R12-基團上的氮原子連接的C1-C4-烷基；或R2、R3和R4中的第3個是C1-C4-亞烷基-SO2N(R11)R12，其中R11和R12各自獨立為氫或C1-C4-烷基；或R2、R3和R4中的第3個是-CON(R13)R14，其中R13和R14各自獨立為氫或C1-C4-烷基；或(c)R2、R3和R4中的第2個和第3個與所示苯環上的相鄰碳原子連接且與所述相鄰碳原子一起表示帶有5-9個環原子的雜環基，其中在所述環原子中有1或2個雜原子，它們選自氮、氧和硫，尤其是吲唑基、苯並噻唑基、喹啉基、吲哚基、苯並呋喃酮基或二噁萘基；且R5是氫或C1-C4-烷基。
通式I或III的其它優選化合物及其鹽是下列化合物，其中X是氧原子；R1是C1-C4-烷基或C3-C10環烷基；R2、R3和R4之一是氫，且(i)R2、R3和R4中的第2個是氫且R2、R3和R4中的第3個是羧基、C1-C4-烷氧基羰基或-N(R9)R10，其中R9和R10與連接的氮原子一起表示帶有包括2個環氮原子或1個環氮原子和1個環氧原子在內的5或6個環原子的雜環基；或(ii)R2、R3和R4中的第2個和第3個與所示苯環上的相鄰碳原子連接且與它們所連接的碳原子一起表示帶有5或6個環原子的雜環基，在所述環原子中有1或2個氮原子。
其中X是氧原子的通式I或III的進一步優選化合物及其鹽是下列化合物，其中R1是C1-C4-烷基或C3-C5環烷基；R2、R3和R4之一是氫，且(a)R2、R3和R4中的第2個是氫且R2、R3和R4中的第3個是羧基、C1-C4-烷氧基羰基或-N(R9)R10，其中R9和R10與所連接的氮原子一起表示帶有包括1個環氮原子和1個環氧原子在內的6個環原子的雜環基；或(b)R2、R3和R4中的第2個和第3個與所示苯環上的相鄰碳原子連接且與它們所連接的所述碳原子一起表示帶有5個環原子的雜環基，在所述環原子中有2個氮原子。
通式I或III的另一組優選化合物及其鹽是下列化合物，其中X是硫原子；R1是C1-C4-烷基；R2、R3和R4中的2個是氫且R2、R3和R4中的第3個是羧基、C1-C4-烷氧基羰基或-N(R9)R10，其中R9是氫或C1-C4-烷基且R10是-COR15，其中R15是C1-C4-烷基；或R9和R10與所連接的氮原子一起表示帶有包括1個或2個環氮原子或1個環氮原子和1個環氧原子在內的5或6個環原子的雜環基，優選帶有包括1個環氮原子和1個環氧原子在內的6個環原子的雜環基。
通式I所代表的化合物能夠形成酸加成的鹽、特別是藥物上可接受的酸加成的鹽。通式I化合物的藥物上可接受的酸加成的鹽包括那些無機酸的鹽，例如所述的無機酸是氫滷酸，諸如氫氟酸、氫氯酸、氫溴酸、或氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸；和有機酸，例如脂族一元羧酸，諸如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸和丁酸；脂族羥酸，諸如乳酸、檸檬酸、酒石酸或蘋果酸；芳香羧酸，諸如苯甲酸、對氯苯甲酸、二苯基乙酸或三苯基乙酸；芳香羥酸，諸如鄰羥基苯甲酸、對羥基苯甲酸、1-羥基萘-2-羧酸或3-羥基萘-2-羧酸；以及磺酸，諸如甲磺酸或苯磺酸。可以通過已知的成鹽步驟由通式I的化合物製備這些鹽。
含有例如羧基這樣的酸性基團的通式I化合物還能夠與鹼、特別是諸如那些本領域中眾所周知的藥物上可接受的鹼成鹽；合適的這類鹽包括金屬鹽、特別是鹼金屬或鹼土金屬鹽，諸如鈉、鉀、鎂或鈣鹽；或與氨或藥物上可接受的有機胺類形成的鹽或諸如乙胺類、苄胺類或吡啶這樣的雜環鹼類。可以通過已知的成鹽步驟由通式I的化合物製備這些鹽。
本發明特殊的特別優選的化合物是那些下文實施例中所述的化合物。在它們中，最優選的化合物包括那些通式III的化合物，其中(i)X是NH，R1是環丙基，R2和R4各自為氫且R3是NHCOOC(CH3)3；或(ii)X是NH，R1是環丙基，R2和R4各自為氫且R3是嗎啉代；或(iii)X是NH，R1是環丁基，R2和R4各自為氫且R3是4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基；或(iv)X是NH，R1是環丁基，R2和R4各自為氫且R3是-N(CH3)COCH3；或(v)X是NH，R1是異丙基，R2和R4各自為氫且R3是-SO2N(CH3)2；或(vi)X是NH，R1是環丙基，R2和R4各自為氫且R3是4-乙醯基-1-哌嗪基；或(vii)X是NH，R1是叔丁基，R2是氫且R3和R4一起表示-CH2-O-CO-或(viii)X是O，R1是環丁基，R2和，各自為氫且R3是-N(CH3)COCH3；或(ix)X是NH，R1是環丙基，R2和R4各自為氫且R3是4-甲基-1-哌嗪基；或(x)X是NH，R1是叔丁基，R2和R4各自為氫且R3是-N(CH3)COCH3；或(xi)X是NH，R1是異丙基，R2和R4各自為氫且R3是-N(CH2CH3)COCH3；或(xii)X是NH，R1是環丙基，R2和R4各自為氫且R3是-N(CH3)COCH2CH3；這些化合物是游離形式或藥物上可接受的鹽的形式，特別是氫氯酸鹽或三氟乙酸鹽。
本發明還提供了通式I化合物及其鹽的製備方法，該方法包括下列步驟(A)使通式V的化合物與通式VI的化合物反應 其中X、R1、R2、R3和R4如上述所定義且Y是離去基團，優選滷素如溴，碘或，尤其是氯，通式V和VI化合物中的除該反應所涉及的外的游離官能基是被保護的，必要時，被可除去的保護基所保護；或(B)為了製備通式I的化合物，其中R2、R3或R4是羧基或羧基烷基，裂解通式I的相應化合物，其中R2、R3或R4分別是烷氧基羰基或烷氧基羰基烷基；或(C)為了製備通式I的化合物，其中R2、R3或R4是烷氧基羰基或烷氧基羰基烷基，適當酯化通式I的相應化合物，其中R2、R3或R4是羧基或羧基烷基；或(D)為了製備通式I的化合物，其中R2、R3或R4是如上述所定義的通式-SO2N(R11)R12基團，適當胺化通式VII的相應化合物 其中R1如上文所定義且R2a、R3a和R4a分別與如上文所定義的R2、R3和R4相同，除了它們中的至少一個是通式-SO2-Hal的情況，其中Hal是滷素，優選氯或溴；或(E)為了製備通式I的化合物，其中R2、R3或R4是如上定義的通式-CON(R13)R14的基團，適當胺化通式I的相應化合物，其中R2、R3和R4是羧基；且任選地將所得的被保護形式的通式I的化合物轉化成相應的非被保護形式的化合物；
並回收所得的游離或鹽形式的通式I的化合物。
例如在《有機合成中的保護基》(″Protective Groups in OrganicSynthesis″)，T.W.Greene等，John Wiley Sons Inc，第2版，1991中描述了保護基、其引入及其除去方法。
可以使用常規方法實施方法的變化形式(A)。便利的是在惰性有機溶劑、優選諸如二噁烷或N-甲基吡咯烷酮這樣的極性溶劑中進行。反應溫度便利的是50-250℃、優選100-150℃。該反應可以用強酸、叔鹼或優選諸如Ag、Cu、Li、Ni、Zn、La、Yb或Sn這樣的金屬離子催化。便利的是每當量的通式V化合物使用1-5個當量、例如1-3個當量的通式VI化合物來進行該反應。
通式V和VI化合物是公知的或可以提供與製備已知化合物所用的那些方法類似的方法來製備。因此，例如，可以如WO97/16452或下文實施例中所述的方法來製備通式V的化合物。
可以通過常規的酯裂解方法、例如使用常規的酸或鹼催化的水解或與下文實施例中所述類似的方法來實施方法的變化形式(B)。
可以使用常規的酯化方法或與下文實施例中所述類似的方法完成方法的變化形式(C)。
通過常規方法、例如可以在已知條件下或與下文實施例中所述類似的條件下通過使通式VII的滷代磺醯基化合物與通式HN(R11)R12的化合物反應來完成方法的變化形式(D)，其中R11和R12如上文所定義。通式VII的化合物是公知的或可以通過與製備已知化合物所用類似的方法來製備，例如通過下列方法製備例如如下文實施例中所述使在引入滷代磺醯基的苯環上的所述位置上不被取代的相應化合物與諸如氯磺酸這樣的滷代磺化劑反應。
可以通過常規方法、例如在已知條件或與如下文實施例中所述類似的條件下通過將相應的羧基化合物轉化成醯基滷並使該醯基滷與通式HN(R13)R14反應來完成方法的變化形式(E)，其中R13和R14如上文所定義。
可以按照常規方式將游離形式的通式I的化合物轉化成鹽形式且反之亦然。可以獲得游離或鹽形式的化合物，所述的鹽形式的化合物是水合物或含有用於結晶的溶劑的溶劑合物的形式。
可以從反應混合物中回收通式I的化合物且可以按照常規方式純化它。例如，可以按照常規方式、例如通過分級結晶將異構體混合物分離成各個異構體、例如對映體。
游離或鹽形式的通式I的化合物用作藥物。因此，本發明還提供了用作藥物的游離或藥物上可接受的鹽形式的通式I的化合物。下文也稱作「本發明的活性劑」的游離或藥物上可接受的鹽形式的通式I的化合物抑制酪氨酸蛋白激酶syk的活性，酪氨酸蛋白激酶syk是引發過敏反應的促炎細胞的激活物。本發明活性劑的這種抑制特性可以在下列試驗中得到證明在本試驗中，測定了本發明活性劑對通過syk激酶使肽磷酸化的作用。將所述磷酸由腺苷三磷酸(ATP)末端磷酸轉化成生物素修飾的肽生物素-EDPDYEWPSA(獲自Genosys)，它是一種已知對syk具有特異性的底物。當33P-磷酸化肽與鏈黴抗生物素-聚甲基苯乙烯(PVT)閃爍親近測定(SPA)珠(商購自Amersham)結合時，發射的β-粒子刺激所述珠中的螢光團並產生光。溶液中的游離33P-ATP不會刺激所述螢光團，因為通過飄浮法從溶液中分離所述珠且由此不與所述珠鄰近。閃爍計數由此是測試化合物通過syk激酶抑制磷酸化到一定程度的測定值。
向Optiplate(Canberra Packard)的各孔中加入(i)試驗中所述化合物的DMSO/蒸餾水(10μl)溶液；(ii)通過下列步驟製成的20μl組合物混合1mM生物素EDPDYEWPSA(5.5μl)、300μM ATP(18.3μl)和向各孔中足量添加0.1μCi33P-ATP的33P-ATP(生產的當天為1.1μl)並用通過將tris-鹼(36mg)溶於蒸餾水(80ml)、用1M鹽酸調節pH至7.5、添加1M MgCl2(1.5ml)、50mM原釩酸鈉水溶液(30μl)和1M二硫蘇糖醇水溶液(150μl)並用蒸餾水製成120ml體積而製成的緩衝液(緩衝液A)製成2.2ml體積；(iii)0.5％w/v syk激酶的緩衝液A的溶液(20μl)。在室溫下將平板保溫30分鐘、同時振搖，然後通過向全部孔中添加150μl混合物來終止反應，所述的混合物通過將500mg鏈黴抗生物素-PVT SPA珠在每升含有673.6g氯化銫、20ml 0.5M EDTA和27.5mg ATP(二鈉鹽)的373ml Tris-緩衝鹽水中再溶解來製備。在室溫下將該平板再保溫30分鐘、同時振搖，然後使用Top Seal-S(Canberra Packard)、按照製造商的說明密封並在室溫下保持穩定1小時。使用Packard TopCount對產生的閃爍進行計數，對各孔來說均計數1分鐘。
對所選擇的不同濃度的測試化合物重複所述步驟以便覆蓋0％-100％範圍的抑制率且從按照常規方式根據濃度-抑制率曲線測定各化合物產生對syk激酶磷酸化50％抑制率下的濃度(IC50)。
在上述試驗中下文實施例化合物具有的IC50值數量級約為1μM或1μM以下。例如，下文實施例1-7的化合物具有的IC50值分別為3nM、4nM、5nM、5nM、9nM、10nM和10nM；實施例102-104的化合物具有的IC50值分別為5nM、2nM和3.6nM；且實施例138、141、170、172、188和201的化合物具有的IC50值分別為14nM、4.5nM、10nM、6nM、5nM和5nM。
鑑於對syk激酶的抑制作用及其對IgE-介導的肥大細胞的脫粒作用的抑制，本發明的活性劑用於治療由syk激酶介導的疾病，特別是用於治療炎症或過敏性疾病。本發明的治療方法可以根據症狀進行或是預防性的。
因此，本發明的活性劑用於治療炎症或氣道阻塞性疾病。本發明所適用的炎症或氣道阻塞性疾病包括任意類型或原因的哮喘，包括內源性(非過敏性)哮喘和外源性(過敏性)哮喘。還可以將對哮喘的治療理解為包括治療例如年齡低於4或5歲的受治療者，他們表現出喘鳴症狀並且被診斷為或可診斷為″喘鳴嬰兒″；確立的主要醫學相關類別且目前通常鑑定為哮喘初期或早期的患者。(為了便利，將這種特定的哮喘疾病稱作″喘鳴嬰兒症候群″。)哮喘治療中的預防功效通過下列情況證明症狀發作、例如急性哮喘或支氣管收縮發作的頻率或嚴重程度降低；肺功能改善或氣道的過度反應性得到改善。通過對其它哮喘療法、即對用於限制或終止哮喘出現時症狀發作的療法、例如抗炎(例如皮質類固醇)或支氣管舒張的需求減少而進一步得到證明。哮喘中的預防性有益作用在易於″早晨發作(morning dipping)″的受治療者中特別顯著。″早晨發作(morningdipping)″是一種可辨別的哮喘症候群，它常見於主要比例的哮喘中且特徵在於例如在早晨約4-6之間哮喘發作、即通常基本上在任何預先根據症狀給予的哮喘療法間隔時發作。
本發明所適用的其它炎症或氣道阻塞性疾病和情況包括成人呼吸窘迫症候群(ARDS)、慢性阻塞性肺或氣道疾病(COPD或COAD)，包括慢性支氣管炎或與之相關的呼吸困難；肺氣腫；以及隨其它藥物療法、特別是其它吸入藥物療法發生的氣道反應過度加劇。本發明還涉及任意類型或原因的支氣管炎的治療方法，所述的支氣管炎包括例如急性支氣管炎、花生仁吸入性支氣管炎、卡他性支氣管炎、格魯布性支氣管炎、慢性支氣管炎或結核性支氣管炎。本發明所涉及的其它炎症或氣道阻塞性疾病包括任意類型或原因的肺塵埃沉著病(一種肺的炎症、通常是職業性疾病，通常伴隨氣道阻塞、慢性或急性且原因是反覆吸入塵埃)，包括例如鋁質沉著病、碳末沉著病、石棉肺、石末肺、駝鳥毛塵肺、肺鐵末沉著病、石末沉著病、煙塵肺和棉塵肺。
鑑於抗炎活性、特別是涉及對嗜酸細胞活化的抑制作用，本發明的活性劑還用於治療與嗜酸細胞相關的疾病，例如嗜酸粒細胞增多、特別是與嗜酸細胞相關的氣道疾病(例如包括肺組織的病態嗜酸細胞浸潤)，包括嗜酸細胞增多症，此時所述活性劑作用於氣道和/或肺；以及例如與嗜酸細胞相關的因Lffler’s症候群而發生或伴隨Lffler’s症候群的氣道疾病、嗜酸細胞性肺炎、寄生蟲(特別是後生動物)感染(包括熱帶嗜酸粒細胞增多)、支氣管肺麴黴病、結節性多動脈炎(包括Churg Strauss症候群)、嗜酸性肉芽腫病和與嗜酸細胞相關的因藥物反應而影響氣道的疾病。
本發明的活性劑還用於治療皮膚炎症或過敏性疾病，例如銀屑病、接觸性皮炎、異位性皮炎、斑禿、多形紅斑、皰疹樣皮炎、硬皮病、白癜風、過敏性脈管炎、蕁麻疹、大皰性類天皰瘡、紅斑狼瘡、天皰瘡(pemphisus)、後天性大皰表皮鬆解和其它皮膚炎症或過敏性疾病。
本發明的活性劑還用於治療其它疾病或情況，特別是治療帶有炎症成分的疾病或情況，例如治療眼部疾病和疾患，諸如結膜炎、乾性角膜結膜炎和春季結膜炎；侵害鼻部的疾病，包括過敏性鼻炎；和腸炎疾病，諸如潰瘍性結腸炎和局限性迴腸炎。
例如，如下列文獻中所述，本發明的活性劑在抑制炎症疾病、例如氣道炎症疾病中的功效可以在氣道炎症或其它炎症疾病的動物模型、例如小鼠或大鼠模型中得到證明Szarka等《免疫學方法雜誌》(J.Immunol.Methods)(1997)20249-57；Renzi等《美國呼吸疾病綜述》(Am.Rev.Respir.Dis.)(1993)148932-939；Tsuyuki等《臨床研究雜誌》(J.Clin.Invest.)(1995)9629242931；和Cernadas等(1999)《美國呼吸細胞分子生物學雜誌》(Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.)201-8。
本發明的活性劑還用作與消炎藥或支氣管舒張藥物質聯用的特別是用於治療諸如上文所述的那些疾病這樣的阻塞性或炎症疾病的共同治療劑，例如作為這類藥物的治療活性的增效劑或作為降低這類藥物給藥劑量或潛在副作用所需的裝置。可以將本發明的活性劑與消炎藥或支氣管舒張藥混合成固定的藥物組合物或可以將它單獨給藥、在給予消炎藥或支氣管舒張藥之前、與之同時或之後給藥。這類消炎藥包括類固醇，特別是糖皮質類固醇，諸如布地萘德、beclamethasone、氟地松或毛他松；和多巴胺受體興奮劑，諸如卡麥角林、溴隱亭或羅匹尼羅。這類支氣管舒張藥包括抗膽鹼能藥或抗毒蕈鹼藥，特別是異丙託溴銨、氧託溴銨和噻託溴銨。本發明活性劑與類固醇的聯合用藥物例如可以用於治療COPD或特別是用於治療哮喘。本發明活性劑與抗膽鹼能藥或多巴胺受體興奮劑的聯合用藥物例如可以用於治療哮喘或特別是用於治療COPD。
根據上述描述，本發明還提供了一種由syk激酶介導的疾病、例如炎症或過敏性疾病、特別是炎症或氣道阻塞性疾病的治療方法，該方法包括下列步驟根據受治療者、特別是人體受治療者的需要對其給予有效量的上文所述的游離或藥物上可接受的鹽形式的通式I化合物。在另一個方面中，本發明提供了上文所述的用於製備治療由syk激酶介導的疾病的藥劑的游離或藥物上可接受的鹽形式的通式I的化合物。
可以通過任意合適的途徑給予本發明的活性劑例如通過口服途徑、例如以片劑或膠囊劑的形式；通過非腸道途徑、例如通過靜脈內方式；通過吸入途徑、例如用於治療炎症或氣道阻塞性疾病；通過鼻內途徑、例如用於治療過敏性鼻炎；通過局部途徑施用於皮膚、例如用於治療異位性皮炎；或通過直腸途徑、例如用於治療腸炎疾病。
在另一個方面中，本發明還提供了一種藥物組合物，它包括游離或藥物上接受的鹽形式的通式I的化合物及其藥物上可接受的稀釋劑或載體。該組合物可以含有如上文所述的諸如消炎藥或支氣管舒張藥這樣的共同治療劑。可以使用常用稀釋劑或賦形劑和醫學領域中所公知的技術來製備這類組合物。因此，口服劑型可以包括片劑和膠囊劑。局部給藥用製劑可以採用霜劑、軟膏、凝膠或例如貼劑這樣的經皮轉運系統的劑型。吸入用組合物可以包括氣溶膠或其它可噴霧製劑或乾粉製劑。
本發明包括(A)可吸入形式的本發明活性劑，例如氣溶膠或其它可噴霧組合物或吸入顆粒形式、例如微粉化劑型；(B)包括可吸入形式的本發明活性劑的可吸入藥物；(C)包括這類可吸入形式的本發明活性劑與吸入裝置的藥物產品；和(D)含有可吸入形式的本發明活性劑的吸入裝置。
用於實施本發明的本發明活性劑的劑量當然可以隨例如所治療的特定疾病、所需的作用和給藥方式的不同而改變。一般來說，通過吸入給藥的合適每日劑量約為0.1-100mg/kg數量級，而口服給藥的合適每日劑量約為1-1000mg/kg數量級。
通過下列實施例來解釋本發明。實施例如下製備實施例中所用的中間體1.間-(3，5-二甲基嗎啉代)苯胺a.間-(3，5-二甲基嗎啉代)硝基苯在100℃下將1-氟-3-硝基苯(2.8g，0.02M)和2，6-二甲基嗎啉(12.5g，0.12M)在DMSO(33ml)中加熱66小時。將冷卻的混合物傾入水(300ml)中。通過過濾收集沉澱、用水洗滌並在真空中乾燥；ES+(M+Na)258.96；mp 126.6-127.8℃。
b.間-(3，5-二甲基嗎啉代)苯胺用10％Pd/碳(200mg)作催化劑使間-(3，5-二甲基嗎啉代)硝基苯(1a)(2g，8.5mmol)在乙醇(50ml)中氫化1.5小時。通過過濾除去催化劑並蒸發溶劑而得到一種油狀物。可以通過矽膠柱層析分離對映體。ES+(M+1)207.36。
2.間-嗎啉代苯胺a.間-嗎啉代硝基苯使用Brown G.R.等在《四面體通訊》(Tet.Lett.)40(1999)1219-1222中所述的方法製備使用1-氟-3-硝基苯(10g，0.07M)和嗎啉(33.5g，0.38M)的DMSO(116ml)溶液。過濾沉澱的產物而得到所述產物；mp 113.8-115.5℃。
b.間-嗎啉代苯胺用10％Pd/碳(200mg)作催化劑使間-嗎啉代硝基苯(2a)(2g，9.6mmol)在乙醇和乙酸乙酯的混合物(50ml/10ml)中氫化1小時。通過過濾除去催化劑並通過蒸發除去溶劑而得到一種固體，將其在真空中乾燥；ES+(M+1)179.35；mp 125.4-127.6℃。
3.間-(1-甲基哌嗪)苯胺a.間-(1-甲基哌嗪)硝基苯在100℃下將1-氟-3-硝基苯(8.5ml，0.08M)和1-甲基哌嗪(22.5ml，0.247M)在DMSO(100ml)中加熱48小時。將冷卻的混合物傾入(500ml)。在0℃下冷卻該含水混合物並在48小時後通過過濾收集沉澱、用冷水洗滌並在真空中乾燥；ES+(M+1)222，mp 107.5-108.2℃。
b.間-(1-甲基哌嗪)苯胺用10％Pd/碳(100mg)作催化劑使間-(1-甲基哌嗪)硝基苯(3a)(2g，0.009M)在乙醇(50ml)中氫化0.5小時。通過過濾除去催化劑並通過蒸發除去溶劑而得到一種油狀物；ES+(M+1)191.5；mp.87.6-89.0℃。
4.對-(1-甲基哌嗪)苯胺a.對-(1-甲基哌嗪)硝基苯在100℃下將1-氟-4-硝基苯(8.5ml，0.08M)和1-甲基哌嗪(22.5ml，0.247M)在DMSO(100ml)中加熱60小時。將冷卻的混合物傾入(500ml)並通過過濾收集沉澱、用冷水洗滌並在真空中乾燥；ES+(M+1)222；mp 57.4-58.9℃。
b.對-(1-甲基哌嗪)苯胺用10％Pd/碳(250mg)作催化劑使對-(1-甲基哌嗪)硝基苯(4a)(2g，0.009M)在乙醇(50ml)中氫化5小時。通過過濾除去催化劑並通過蒸發除去溶劑而得到一種固體。ES+(M+1)191.8；mp 101.5-103.4℃。
按照與上述類似的方式製備通式VIII的中間體5a-8b 其中Z是NO2或NH2且取代的哌嗪基與Z是間位或對位。它們與類似的製備方法如下表中所示
號 Z間位/ R 方法 ES+(M+1)mp(℃)對位5aNO2m- COCH33(a) 151.3-153.65bNH2m- COCH33(b)220127.8-129.46aNO2p- COCH34(a)25098.2-101.36bNH2p- COCH34(b)220138.8-140.77aNO2m- COC(CH3)33(a) 146.1-147.07bNH2m- COC(CH3)33(b)8aNO2p- COC(CH3)34(a) 88.4-90.18bNH2p- COC(CH3)34(b)2789.N-乙醯基-N-乙基-4-氨基苯胺a.N-乙醯基-N-乙基-4-硝基苯胺向N-乙基4-硝基苯胺(1.5g，9.026mmol)溶於苯(15ml)所得到的混懸液中加入乙醯基氯(10ml)並將該混合物回流40分鐘。通過蒸發除去溶劑。將殘餘物溶於乙酸乙酯，此後用2N碳酸氫鈉和水洗滌、乾燥(MgSO4)並蒸發。將產物在真空中乾燥；ES+(M+1)208.57。
b.N-乙醯基-N-乙基-4-氨基苯胺用10％Pd/碳(100mg)作催化劑使N-乙醯基-N-乙基-4-硝基苯胺(9a)(1.8g，8.64mmol)在THF(30ml)中氫化1.5小時。通過過濾除去催化劑並通過蒸發除去溶劑。在穩定時產物在己烷中結晶且在過濾後將其在真空中乾燥；ES+(M+1)178.88。
10.N-丙醯基-N-甲基-4-氨基苯胺a.N-丙醯基-N-甲基-4-硝基苯胺使用與(9a)類似的方法、使用用丙醯基氯(15ml)處理的N-甲基-4-硝基苯胺(5g，32.86mmol)在苯(30ml)中進行該反應。氫化得到一種油狀物。ES+(M+1)208.88。
b.N-丙醯基-N-甲基-4-氨基苯胺使用與(9b)類似的方法、用10％Pd/碳(447mg)作催化劑、用N-丙醯基-N-甲基-4-硝基苯胺(10a)(6.8g，32.86mmol)在THF(75ml)中進行該反應。氫化得到一種油狀物。ES+(M+1)178.87。
11.4-(乙基草醯氨基)苯胺a.4-(乙基草醯氨基)-1-叔丁基羧酸酯苯胺在10℃下向N-叔丁基羧酸酯-1，4-苯二胺(1g，4.8mmol)和三乙胺(1.34ml)溶於二氯甲烷(15ml)所得到的溶液中加入乙基草醯氯(0.655g，4.8mmol)。在環境溫度下將該混合物攪拌10分鐘。使該混合物分配在二氯甲烷和水之間。分離有機層並用水洗滌、乾燥(MgSO4)並蒸發。將殘餘物懸浮於乙醚和己烷中。在過濾並進一步用乙醚/己烷洗滌後，在真空中乾燥產物。
b.4-(乙基草醯氨基)苯胺在10℃下向4-(乙基草醯氨基)-1-叔丁基羧酸苯胺(11a)(1.3g，4.2mmol)溶於二氯甲烷(25ml)所得到的溶液中加入三氟乙酸(5ml)並在5℃下攪拌48小時。通過添加濃氫氧化銨將該混合物鹼化並用乙酸乙酯(200ml)稀釋。將其用水/冰和鹽水洗滌、乾燥(MgSO4)並蒸發，隨後通過矽膠柱層析純化。獲得橙色結晶產物；mp 110-113℃。
12.4-(甲基丙二醯氨基)苯胺a.4-(甲基丙二醯氨基)-1-叔丁基羧酸酯苯胺在10℃下向N-叔丁基羧酸酯-1，4-苯二胺(1g，4.8mmol)和三乙胺(2ml)溶於二氯甲烷(15ml)所得到的溶液中加入甲基丙二醯氯(1ml，9.6mmol)。在環境溫度下將該混合物攪拌1小時且然後在40℃下攪拌30分鐘。使該混懸液分配在二氯甲烷和水之間。分離有機層並用水洗滌、乾燥(MgSO4)並蒸發。將產物通過矽膠柱層析純化。
b.4-(甲基丙二醯氨基)苯胺在10℃下向4-(甲基丙二醯氨基)-1-叔丁基羧酸苯胺(12a)(1.3g，4.2mmol)溶於二氯甲烷(25ml)所得到的溶液中加入三氟乙酸(5ml)並在5℃下攪拌48小時。在0℃下攪拌該雙相混合物並通過添加濃氫氧化銨使其鹼化並用乙酸乙酯(200ml)稀釋。將其用水/冰和鹽水洗滌、乾燥(MgSO4)並蒸發，隨後通過矽膠柱層析純化。獲得黃色結晶產物；mp 103-105℃。
13.4-丁醯氨基苯胺a.4-(丁醯氨基)-1-叔丁基羧酸酯苯胺在10℃下向N-叔丁基羧酸-1，4-苯二胺(0.6g，2.88mmol)和三乙胺(0.803ml)溶於二氯甲烷(10ml)所得到的溶液中加入丁醯氯(0.299ml，2.88mmol)。在環境溫度下將該混合物攪拌1小時。使該混懸液分配在二氯甲烷和水之間。分離有機層並用水洗滌、乾燥(MgSO4)並蒸發而得到一種結晶產物；ES+(M+Na)301.23。
b.4-(丁醯氨基)苯胺在10℃下向4-(丁醯氨基)-1-叔丁基羧酸苯胺(13a)(0.77g，2.77mmol)溶於二氯甲烷(75ml)所得到的溶液中加入三氟乙酸(2ml)並在環境溫度下攪拌18小時。在0℃下攪拌該雙相混合物並通過添加濃氫氧化銨使其鹼化將其用水洗滌、乾燥(MgSO4)並蒸發，此後通過矽膠柱層析純化。獲得結晶形式的產物。
14.N-甲基環丙基胺a.N-苄酯基環丙基胺按照《雜環化學雜誌》(J.Heterocycl.Chem)(1983)，1035中概括的方法，使用苄酯基氯(56.3g，0.33M)、環丙基胺(19.6g，0.344M)、碳酸鈉(36.1g，0.34M)在甲苯(400ml)和水(400ml)中合成N-苄酯基環丙基胺。獲得無色結晶產物；ES+(M+1)192.6。
b.N-甲基-N-苄酯基環丙基胺按照《雜環化學雜誌》(J.Heterocycl.Chem)(1983)，1035中概括的方法，使用苄酯基環丙基胺(14a)(10.5g，0.055M)的DMF(80ml)溶液、氫化鈉(1.4g)和甲基碘(4ml)合成N-苄酯基環丙基胺。將產物通過真空蒸餾進行純化。Bp 86-92℃，0.02託。
c.N-甲基環丙基胺按照《雜環化學雜誌》(J.Heterocycl.Chem)(1983)，1035中概括的方法，使用N-甲基-N-苄酯基環丙基胺(14b)(11.45g，0.055M)、濃鹽酸(4.32ml)、10％Pd/碳(700mg)在乙醇(135ml)中合成N-甲基環丙基胺。獲得產物並作為醚溶液使用。
15.對-(1-乙基哌嗪)苯胺a.對-(1-乙基哌嗪)硝基苯在85℃下和N2環境中將1-氟-4-硝基苯(0.54ml，0.005M)，1-乙基哌嗪(1.9ml，0.015M)和碳酸鉀(0.69g，0.005M)在乙腈(7ml)中加熱24小時。使冷卻的混合物分配在二氯甲烷和水之間。分離有機層並用二氯甲烷提取水層。將合併的有機層用鹽水洗滌、乾燥(MgSO4)、過濾並蒸發而得到一種固體，如果需要，可以將其通過柱層析純化。ES+(M+1)236；mp.79-81。
b.對-(1-乙基哌嗪)苯胺使用10％Pd/碳(50mg)作催化劑、使對-(1-乙基哌嗪)硝基苯(0.5g，0.002M)在乙醇/乙酸乙酯混合物(12.5ml/2.5ml)中氫化24小時。通過過濾除去催化劑並通過蒸發除去溶劑而得到一種固體，將其在真空中乾燥。ES+(M+1)206；mp.77-78℃。
按照與15a和15b類似的方式製備通式VIII的中間體16a-18b。它們如下表中所示。號 Z 間位/R 方法 ES+(M+1)mp(℃)對位16a NO2p-CH2CH2OH 15(a)252 98-100.516b NH2p-CH2CH2OH 15(b)222 -17a NO2p-CH2COOCH2CH315(a) --17b NH2p-CH2COOCH2CH315(b)264 -18a NO2p-COOCH2CH315(a) - 114-11718b NH2p-COOCH2CH315(b) --
按照與15(a)類似的方式由1-氟-4-硝基苯和4-羥基哌啶製備對-(1-羥基哌啶)硝基苯(19(a))；ES+(M+1)223。
按照與15(b)類似的方式由19(a)製備對-(1-羥基哌啶)苯胺(19(b))；TOF ES+(M+1)193。
20.1-(4-苯胺基)-2-吡咯烷酮使用10％Pd/碳(160mg)作催化劑、使1-(4-硝基苯基)-2-吡咯烷酮(1g，0.004M)在乙酸乙酯(75ml)中氫化18小時。通過過濾除去催化劑並通過蒸發除去溶劑而得到一種固體。ES+(M+1)177；mp.129-130℃。
21.3，3-二甲基-1-(4-苯胺基)-2-β-丙內醯胺使用10％Pd/碳(160mg)作催化劑、使3，3-二甲基-1-(4-硝基苯基)-2-β-丙內醯胺(985mg，0.004M)在乙酸乙酯(100ml)中氫化1小時。通過過濾除去催化劑並通過蒸發除去溶劑而得到一種固體。ES+(M+1)191；mp.113-114℃。
通過下列一般方法之一製備通式III的化合物方法A在90-190℃的溫度下，將通式V相應的2-氯-6-取代的嘌呤與1.5-3個當量的通式VI合適的苯胺一起加熱3-78小時。通過下列方式分離所需的產物(i)從反應混合物中沉澱；用甲醇、乙醇、水或二噁烷洗滌且可以通過用HCl的二噁烷溶液處理而分離鹽酸鹽；或(ii)從甲醇或乙醇中濃縮；或(iii)濃縮、隨後進行閃蒸矽膠層析或通過製備型HPLC直接純化。
方法B如方法A所述，但區別在於在130℃下將通式V的嘌呤與1.5個當量的通式VI的苯胺和1.5個當量的二異丙基乙胺一起加熱16-96小時並通過在乙酸乙酯和水之間分配來分離產物，隨後用乙酸乙酯提取、濃縮並通過閃蒸矽膠層析法純化。
方法C如方法A所述，區別在於使反應混合物在乙酸乙酯和水之間分配、用1N NaOH或飽和NaHCO3鹼化、用乙酸乙酯提取、濃縮並通過閃蒸矽膠層析法純化。
方法D在室溫下用2.5-13個當量的1N NaOH或LiOH處理相應酯的乙醇、THF/含水甲醇或THF/水的溶液。用1N鹽酸中和該混合物並除去溶劑。通過在乙醇中溶解、過濾並蒸發濾液來分離產物。
方法E如方法A所述，其中向加熱的反應混合物中添加濃鹽酸或三氟乙酸。
方法F如方法A所述，隨後用氯磺酸處理產物。將400μL的所得磺醯氯溶液加入到通式HN(R11)R12的適宜胺的1M溶液中且在2小時後除去溶劑並通過製備型HPLC純化產物。
方法G如方法A所述，其中向加熱的反應混合物中添加三氟乙酸銀(1當量)。
方法H在20℃下和DMF中將相應的羧酸與1當量溶於THF的通式HN(R13)R14的適宜胺和等當量的N-二甲氨基吡啶和苯並三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷並-六氟磷酸鏻一起攪拌16小時。通過在用1N鹽酸處理時從反應混合物中沉澱來分離產物，隨後通過閃蒸矽膠層析法純化。
方法I使相應的羧酸與過量的亞硫醯氯反應而得到相應的醯基氯，將其用通式HN(R13)R14)的適宜的胺或適宜的醇的苯溶液處理。將該產物通過蒸發分離並通過製備型HPLC純化。
方法J在140℃、50％能量下使相應通式V的2-氯-6-取代的嘌呤和適宜的通式VI的苯胺(2.2當量)進行微波處理10分鐘，隨後用甲醇研磨。通過過濾分離產物。
實施例1-221中所述製備的通式III的化合物與所用的一般方法如下表中所示。在該表中，CyPr表示環丙基，CyBu表示環丁基，CyPe表示環戊基且BnPp表示N-苄基哌啶基。
某些上述實施例中的製備方法如下更具體地描述所用的縮寫如下NMPN-甲基吡咯烷酮DCM二氯甲烷THF四氫呋喃PyBOP苯並三唑-1-基氧基-三-吡咯烷並-六氟磷酸鏻DMAPN，N-二-甲基-4-氨基吡啶DMF二甲基甲醯胺HPLC高效液相層析TLC薄層層析實施例5a.將環丙基胺(6.65g，0.116M)和N，N-二異丙基乙胺(20.8ml，0.116M)加入到2，6-二氯嘌呤(20g，0.106M)溶於正丁醇(200ml)所得到的混懸液中。在60℃下將該混合物攪拌20小時。將該混合物冷卻並通過過濾分離沉澱、用正丁醇洗滌並在真空中乾燥而得到6-環丙基氨基-2-氯嘌呤；ES+(M+1)209.5；mp 249.7℃、分解。
b.在130℃下攪拌6-環丁基氨基-2-氯嘌呤(0.535g，2.5mmol)和4-嗎啉代苯胺(0.683g，3.8mmol)溶於NMP(2.5ml)所得到的溶液。在將所述固體溶解後，加入N，N-二異丙基乙胺(0.65ml，3.8mmol)並在130℃下將該混合物攪拌48小時。將該混合物冷卻並在乙酸乙酯和水之間分配。分離各層並乙酸乙酯(2×100ml)提取水層。蒸發合併的有機層並通過矽膠柱層析純化殘餘物(4％甲醇DCM)。分離產物得到棕色固體，將其在真空中乾燥；ES+(M+1)352；mp 201.9-203.7℃。實施例6a.將環丙基胺(20g，0.28M)和N，N-二異丙基乙胺(50.4ml，0.28M)加入到2，6-二氯嘌呤(48.4g，0.25M)溶於正丁醇(480ml)所得到的混懸液中。在60℃下將該混合物攪拌20小時。將該混合物冷卻並通過過濾分離沉澱、用正丁醇洗滌並在真空中乾燥而得到6-環丙基氨基-2-氯嘌呤；ES+(M-1)222.5；mp 237.8℃、分解(dec)。
b.在145℃下和氬氣環境中攪拌6-環丁基氨基-2-氯嘌呤(100mg，0.447 mmol)、4-氨基-N-甲基乙醯苯胺(220mg，1.34mmol)溶於NMP(1ml)所得到的溶液。7小時後通過蒸發除去溶劑、將殘餘物懸浮於甲醇中且將該混懸液超聲處理3分鐘。通過過濾分離固體、用冷甲醇洗滌並在真空中乾燥；ES-(M-1)350；mp 314-318℃。實施例19a.在130℃下將6-環丙基氨基-2-氯嘌呤(5a)(0.209g，1mmol)和4-氨基苯甲酸甲酯(0.377g，2.5mmol)溶於NMP(2ml)所得到的溶液攪拌16小時。將該混合物用水稀釋並用4N氫氧化鈉處理以使pH為14。將該溶液用乙酸乙酯(4×100ml)提取。將合併的有機層用水洗滌、乾燥(MgSO4)、過濾並蒸發。通過矽膠柱層析進一步純化殘餘物而得到無色油狀物；ES+(M+1)325.3。實施例34a.向攪拌的N-甲基環丙基胺的醚溶液(50ml)中加入2，6-二氯嘌呤(1.3g，6.8mmol)。15分鐘後，加入正丁醇(3ml)並在40℃下將該混懸液超聲處理1小時。再加入等份的正丁醇並繼續超聲處理2.5小時。在環境溫度下將該混合物攪拌16小時。通過過濾分離沉澱、用乙醚/甲醇洗滌並在115℃的真空中乾燥而得到6-N-甲基環丙基氨基-2-氯嘌呤；ES+(M+1)223.5；mp 234-235℃、分解。
b.向6-N-甲基環丙基氨基-2-氯嘌呤(0.2g，0.89mmol)溶於NMP(1.7ml)所得到的熱溶液中加入N-氨基吲唑(0.26g，1.96mmol)和濃鹽酸(7.7ml)。在107℃下將該混合物攪拌20小時並在環境溫度下攪拌48小時。通過蒸發除去溶劑並用甲醇研磨殘餘物。通過過濾分離固體、用甲醇洗滌並在100℃下的真空中乾燥。通過矽膠層析進一步純化所述固體並使其從甲醇中結晶；ES+(M+1)321.3；mp 289-292℃。實施例75a.在150℃下將6-環丁基氨基-2-氯嘌呤(6a)(5g，22.35mmol)和苯胺(6.1ml，67mmol)溶於NMP(25ml)所得到的溶液加熱6小時並使之冷卻。在環境溫度下穩定16小時時，通過過濾分離所得的結晶、用二噁烷(50ml)洗滌並乾燥而得到6-環丁基氨基-2-苯胺基嘌呤；ES+(M+1)280.86；mp 312-314℃。
b.謹慎地將6-環丁基氨基-2-苯胺基嘌呤(200mg，0.631mmol)加入到氯磺酸(2ml)中。在50℃下將該溶液攪拌2小時。在冷卻至環境溫度後，將該混合物逐滴加入到冰/水(20ml)中。過濾沉澱並用冷水(5ml)洗滌。將固體6-環丁基氨基-2-(4-氯磺醯基苯胺基)嘌呤溶於NMP(2ml)。
c.向1M甲胺溶於乙醇(1ml)所得到的溶液中加入400μl 6-環丁基氨基-2-(4-氯磺醯基苯胺基)嘌呤溶於NMP所得到的溶液。2小時後，除去溶劑並使用製備型HPLC純化殘餘物；ES+(M+1)374.4。實施例79a.向2，6-二氯嘌呤(2g，10.6mmol)溶於正丁醇(3ml)所得到的混懸液中加入乙胺(2M的THF溶液)(15ml)。在84℃下將該溶液攪拌2.5小時且然後冷卻至環境溫度並進一步攪拌2小時。通過過濾分離所得的沉澱、用正丁醇、甲醇和乙酸乙酯洗滌。將該固體在70℃下的真空中乾燥16小時而得到6-乙氨基-2-氯嘌呤；ES+(M+1)197.5，198.2；mp 237-239℃。
b.在123℃下和氬氣環境中攪拌6-乙氨基-2-氯嘌呤(200mg，1mmol)、甲基-4-氨基苯甲酸酯(382mg，2.5mmol)溶於NMP(0.77ml)中所得到的溶液。22小時後，通過蒸發除去溶劑、將殘餘物懸浮於甲醇中並將該混懸液超聲處理3分鐘。在進一步用矽膠柱層析純化前，通過過濾分離固體、用冷甲醇洗滌並在真空中乾燥。使產物從甲醇中結晶而得到6-乙氨基-2-(甲基-4-氨基苯甲酸酯)嘌呤；ES+(M+」312.84；mp 229-230℃c.向6-乙氨基-2-(甲基-4-氨基苯甲酸酯)嘌呤(0.7g，2mmol)溶於THF/水(1∶1)(55ml)所得到的混懸液中加入氫氧化鋰一水合物(1.1g，26mmol)溶於水(17ml)所得到的溶液。在55℃下將該混合物攪拌48小時。通過蒸發除去溶劑並在水中超聲處理殘餘物。通過過濾除去固體並用濃鹽酸中和濾液。通過過濾分離沉澱、用水洗滌並在75℃的真空中乾燥；ES+(M+1)398.71；mp 301-303℃、分解。實施例80在45℃下，向6-乙氨基-2-(甲基-4-氨基苯甲酸)嘌呤(79c)(50mg，0.1493mmol)溶於DMF(1ml)所得到的溶液中加入DMAP(20mg)和2M乙胺的THF(0.5ml)溶液，同時攪拌。將該混合物冷卻至25℃並加入PyBOP(78mg)。在除去溶劑前將該混合物在環境溫度下攪拌20小時。將殘餘物懸浮於水中並超聲處理2分鐘。通過添加1N的鹽酸將該混合物酸化至pH4。通過過濾分離產物、用水洗滌並在真空中乾燥。可以使用製備型TLC進一步純化產物而得到一種結晶固體；ES+(M+1)325；mp 295℃、分解。實施例89將實施例94a中製備的10ml 6-乙氨基-2-(甲基-4-氨基苯甲醯氯)嘌呤溶於苯所得到的混懸液與二甲胺(33％的甲醇溶液)(2ml)的混合物超聲處理40分鐘並在環境溫度下攪拌48小時。在真空中除去溶劑並將殘餘物懸浮於水中。潷析出水並通過製備型HPLC純化油狀殘餘物。使產物從熱甲醇中結晶並在70℃的真空中乾燥；ES+(M+1)325.64；mp 262-264℃、分解。實施例94a.在環境溫度下通過氬氣發泡將6-乙氨基-2-(甲基-4-氨基苯甲酸)嘌呤(79c)(150mg，0.502mmol)溶於亞硫醯氯(12ml)所得到的混懸液攪拌16小時。再添加部分亞硫醯氯(5ml)並使該反應繼續進行20小時。將殘餘物6-乙氨基-2-(甲基-4-氨基苯甲醯氯)嘌呤懸浮於苯(20ml)中。
b.向10ml 6-乙氨基-2-(甲基-4-氨基苯甲醯氯)嘌呤溶於苯所得到的混懸液中加入異丙醇(1.5ml)和三乙胺(0.2ml)。將該混合物超聲處理30分鐘並在環境溫度下攪拌48小時。在真空中除去溶劑並將殘餘物與水一起加熱。通過過濾分離所得的結晶固體並用水洗滌。通過製備型HPLC進一步純化而得到一種無色固體；ES-(M-1)340。實施例96a.在90℃下和氮氣環境中將金屬鈉(1.53g，0.067M)溶於環丁醇(8g，0.11M)與幹THF(20ml)的混合物、持續4小時。將該混合物冷卻至0℃並加入2，6-二氯嘌呤(4.39g，0.024M)。在添加冰醋酸(10ml)和水(30ml)前將該混合物在環境溫度下攪拌0.5小時。通過過濾分離沉澱、用水洗滌並在真空中乾燥而得到一種無色固體6-環丁基醚-2-氯嘌呤；ES+(M+1)224.74；mp 247.6-249.7℃、分解。
b.向6-環丁基醚-2-氯嘌呤(0.22g，0.98mmol)溶於NMP(2ml)所得到的混懸液中加入三氟甲磺酸銀(0.252g，0.98mmol)。將該混合物加熱至120℃而使之溶解。向該溶液中加入4-氨基-N-甲基乙醯苯胺(0.402g，2.4mol)並在120℃下將該混合物攪拌16小時。將該混合物冷卻並加入水(10ml)和乙酸乙酯(20ml)。分離各相併用乙酸乙酯(2x30ml)提取水相。將合併的有機相用水(30ml)、飽和鹽水(50ml)洗滌、乾燥(MgSO4)、過濾並蒸發。進一步通過矽膠柱層析純化殘餘物；ES+(M+1)352.72。實施例131a.向乙硫醇(0.93ml，12.5mmol)溶於幹THF(8ml)所得到的溶液中加入氫化鈉(0.48g，12.5mmol)。一旦起的泡沫已經沉降，則加入2，6-二氯嘌呤(0.945g，5mmol)。在環境溫度下和氮氣環境中將該混合物攪拌1.5小時且然後加熱至回流2小時。將該混合物冷卻、通過蒸發除去溶劑並通過矽膠柱層析純化而得到6-乙巰基-2-氯嘌呤；ES+(M+1)215.3，217.2；mp 262-263℃。
b.在140℃下將6-乙巰基-2-氯嘌呤(107mg，0.5mmol)和4-氨基-N-甲基乙醯苯胺(246mg，1.5mmol)溶於NMP(0.5ml)所得到的溶液加熱17小時。將冷卻的混合物傾入水中並用乙酸乙酯(3×50ml)提取。將合併的有機相干燥(MgSO4)、過濾並蒸發。通過矽膠柱層析純化殘餘物而得到一種無色結晶產物；ES+(M+1)342.76/343.46；mp 219-220℃。實施例220將實施例6的產物(500mg，1.42mmol)在二氯甲烷(5ml)和水(5ml)的混合物中攪拌成淤漿。加入4N的氫氧化鈉水溶液以便將水層的pH調節至10。棄去有機層並用乙酸乙酯提取水層。除去溶劑而得到一種固體，將其在二氯甲烷中攪拌成淤漿、過濾並乾燥而得到一種無色固體。HPLC保留時間為2.669分鐘(λ＝254nm處的Hewlett PackardChemstation，Phenomenex Luna C8 50mm×0.2mm柱，孔徑大小3μm，50℃下；A＝檸檬酸鹽-磷酸鹽緩衝液、pH3；B＝乙腈；3分鐘內的梯度0-95％B、流速0.7ml/分鐘)。
按照與上述適合於上表中所示合成方法(A-J)的相應具體實施例類似的方式製備其它實施例。
上述實施例的特徵化質譜和熔點數據以及其中實施例是鹽的具體的成鹽的酸如下表中所示
權利要求
1.游離或鹽形式的通式(I)的化合物 其中X是氧或硫原子或基團NR5；R1是可以被羥基、烷氧基、羧基或烷氧基羰基所取代或不被它們取代的烷基、鏈烯基、環烷基、苯並環烷基、環烷基烷基或芳烷基；或當X是NR5時，R1可以是雜環基或通式II的基團 R2、R3、R4、R6、R7和R8各自獨立為氫、滷素、烷基、滷代烷基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、-N(R9)R10、-SO2N(R11)R12、C1-C4亞烷基-SO2N(R11)R12或-CON(R13)R14；或當R2、R3和R4中的兩個或R6、R7和R8中的兩個與所示苯環上的相鄰碳原子連接時，它們和它們所連接的碳原子一起表示帶有5-10個環原子的碳環基或帶有5-10個環原子的雜環基，其中在所述雜環基的環原子中有1、2或3個雜原子，它們選自氮、氧或硫；R5是氫或烷基；R9是氫或烷基且R10是氫、烷基或-COR15，其中R15是烷基、滷代烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、羧基烷基或烷氧基羰基烷基；或R9和R10與它們所連接的氮原子一起表示帶有5或6個環原子的雜環基，其中在所述的環原子中有1或2個是雜原子，它們選自氮、氧和硫；R11是氫或烷基且R12是氫、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、羧基烷基或烷氧基羰基烷基；或R11和R12與它們所連接的氮原子一起表示帶有5或6個環原子的雜環基，其中在所述的環原子中有1或2個是雜原子，它們選自氮、氧和硫；且R13和R14各自獨立為氫或烷基；但不包括2-(對正丁基苯胺基)-6-甲氧基嘌呤、2-(對正丁基苯胺基)-6-(甲硫基)嘌呤、2，6-二(苯基氨基)嘌呤、2，6-二(對甲苯基氨基)嘌呤和2-(對甲苯基氨基)-6-(苯基氨基)嘌呤。
2.一種根據權利要求1的化合物，它是通式III的游離或鹽形式的化合物 其中R1如權利要求1中所定義，且當它是通式IV的基團時，它是通式IV的基團 且R2、R3、R4、R6、R7和R8如權利要求1所定義。
3.一種根據權利要求1或2的化合物，其中R1是C1-C10-烷基、C2-C10-鏈烯基、C3-C10-環烷基、苯並-C3-C10-環烷基、苯基-C1-C10-烷基或C3-C10-環烷基-C1-C4-烷基，它們可以被羥基、羧基或C1-C4-烷氧基羰基所取代或不被它們取代；或R1是在環上帶有5或6個環原子和1或2個氮原子或1個氮原子或1個氮原子和1個氧原子的雜環基且在環氮原子上可以被C1-C4-烷基、羥基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基羰基或苯基-C1-C4-烷基所取代或不被它們取代；或R1分別是通式II或通式IV的基團，其中R6、R7和R8中的一個是氫、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基，且(i)R6、R7和R8中的第2個和第3個各自獨立為氫、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基或(ii)R6、R7和R8中的第2個是氫且R6、R7和R8中的第3個是羧基、C1-C10-烷氧基羰基、羧基C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基羰基-C1-C10-烷基、-N(R9)R10、-SO2N(R11)R12、C1-C4-亞烷基-SO2N(R11)R12或-CON(R13)R14；或(iii)R6、R7和R8中的第2個和第3個與所示苯環上的相鄰碳原子連接且與所述相鄰碳原子一起表示在環上帶有5或6個環原子的碳環基或帶有5或6個環原子和1或2個氮原子的單環雜環基；R2、R3和R4之一是氫、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基；且(a)R2、R3和R4中的第2個和第3個各自獨立為氫、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基；或(b)R2、R3和R4中的第2個是氫且R2、R3和R4中的第3個是羧基、C1-C10烷氧基羰基、羧基-C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基羰基-C1-C10-烷基、-N(R9)R10、-SO2N(R11)R12、C1-C4-亞烷基-SO2N(R11)R12或-CON(R13)R14；或(c)R2、R3和R4中的第2個和第3個與所示苯環上的相鄰碳原子連接且與所述相鄰碳原子一起表示帶有5或6個環原子的碳環基或帶有5或10個環原子的雜環基，其中在所述雜環基的環原子中有1或2個雜原子，它們選自氮、氧和硫；R9是氫或C1-C10-烷基(C1-C10-)且R10是氫、C1-C10-烷基或-COR15，其中R15是C1-C10-烷基、C1-C10-滷代烷基、C1-C10-烷氧基-C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基羰基、羧基-C1-C10-烷基或C1-C10-烷氧基羰基-C1-C10-烷基；或R9和R10與它們所連接的氮原子一起表示在環上帶有5或6個環原子和1或2個氮原子或1個氮原子和1個氧原子的雜環基；R11是氫或C1-C10-烷基且R12是氫、C1-C10-烷基、羥基-C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基-C1-C10-烷基、羧基-C1-C10-烷基或C1-C10-烷氧基羰基-C1-C10-烷基；或R11和R12與它們所連接的氮原子一起表示在環上帶有5或6個環原子和1或2個氮原子或1個氮原子和1個氧原子的雜環基；且R13和R14各自獨立為氫或C1-C10-烷基。
4.一種根據權利要求1或2的化合物，其中X是基團NR5；R1是C1-C4-烷基、C2-C4-鏈烯基、C3-C5環烷基、苯並-C5-C6-環烷基、苯基-C1-C4-烷基或C3-C5環烷基-C1-C4-烷基，它們可以被羥基、羧基或C1-C4-烷氧基羰基所取代或不被它們取代；或R1是在環上帶有5或6個環原子和1或2個氮原子或1個氮原子和1個氧原子的雜環基且在環氮原子上可以被C1-C4-烷基、C1-C4-羥基烷基、C1-C4-烷基羰基或苯基-C1-C4-烷基取代或不被它們取代；或R1是通式IV的基團，其中R6、R7和R8中的1個是氫、C1-C4-烷基或烷氧基；且(i)R6、R7和R8中的第2個和第3個各自獨立為氫、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基；或(ii)R6、R7和R8中的第2個是氫且R6、R7和R8中的第3個是-N(R9)R10、-SO2N(R11)R12或-CON(R13)R14；或(iii)R6、R7和R8中的第2個和第3個與所示苯環上的相鄰碳原子連接且與所述相鄰碳原子一起表示帶有5或6個環原子的碳環基或帶有5或6個環原子的雜環基、其中在所述雜環基的環原子中有1或2個氮原子；R2、R3和R4之一是氫、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基；且(a)R2、R3和R4中的第2個和第3個各自獨立為氫、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基；或(b)R2、R3和R4中的第2個是氫且R2、R3和R4中的第3個是羧基、C1-C4-烷氧基羰基、羧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4-烷基、-N(R9)R10、-SO2N(R11)R12、C1-C4-亞烷基-SO2N(R11)R12或-CON(R13)R14；或(c)R2、R3和R4中的第2個和第3個與所示苯環上的相鄰碳原子連接且與所述相鄰碳原子一起表示帶有5-10個環原子的雜環基，其中在所述環原子中有1或2個雜原子，它們選自氮、氧和硫；R5是氫或C1-C4-烷基；R9是氫或C1-C4-烷基且R10是氫、C1-C4-烷基或-COR15，其中R15是C1-C4-烷基、C1-C4-滷代烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基羰基、或C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4烷基；或R9和R10與它們所連接的氮原子一起表示帶有5或6個環原子的雜環基，其中在所述的環原子中包括1或2個氮原子或1個氮原子和1個氧原子；R11是氫或C1-C4-烷基且R12是氫、C1-C4-烷基、羥基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4-烷基；或R11和R12與它們所連接的氮原子一起表示帶有5或6個環原子的雜環基、其中在所述的環原子中包括1或2個氮環原子或1個環氮原子和1個環氧原子；且R13和R14各自獨立為氫或C1-C4-烷基。
5.一種根據權利要求1或2的化合物，其中X是氧原子；R1是C1-C4-烷基或C3-C10-環烷基；R2、R3和R4之一是氫；且(i)R2、R3和R4中的第2個是氫且R2、R3和R4中的第3個是羧基、C1-C4-烷氧基羰基或-N(R9)R10，其中R9和R10與連接的氮原子一起表示帶有包括兩個環氮原子或1個環氮原子和1個環氧原子在內的5或6個環原子的雜環基；或(ii)R2、R3和R4中的第2個和第3個與所示苯環上的相鄰碳原子連接且與它們所連接的碳原子一起表示帶有5或6個環原子的雜環基，其中在所述環原子中有1或2個雜原子。
6.一種根據權利要求1或2的化合物，其中X是硫原子，R1是C1-C4-烷基；R2、R3和R4中的2個是氫且R2、R3和R4中的第3個是羧基、C1-C4烷氧基羰基或-N(R9)R10，其中R9是氫或C1-C4-烷基且R10是-COR15，其中R15是C1-C4-烷基；或R9和R10與它們所連接的氮原子一起表示帶有包括一個或兩個環氮原子或1個環氮原子和1個環氧原子在內的5或6個環原子的雜環基。
7.一種通式III的游離或藥物上可接受的鹽形式的化合物 其中(i)X是NH，R1是環丙基，R2和R4各自為氫且R3是NHCOOC(CH3)3；或(ii)X是NH，R1是環丙基，R2和R4各自為氫且R3是嗎啉代；或(iii)X是NH，R1是環丁基，R2和R4各自為氫且R3是4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基；或(iv)X是NH，R1是環丁基，R2和R4各自為氫且R3是-N(CH3)COCH3；或(v)X是NH，R1是異丙基，R2和R4各自為氫且R3是-SO2N(CH3)2；或(vi)X是NH，R1是環丙基，R2和R4各自為氫且R3是4-乙醯基-1-哌嗪基；或(vii)X是NH，R1是叔丁基，R2是氫且R3和R4一起表示-CH2-O-CO-；或(viii)X是O，R1是環丁基，R2和R4各自為氫且R3是-N(CH3)COCH3；或(ix)X是NH，R1是環丙基，R2和R4各自為氫且R3是4-甲基-1-哌嗪基；或(x)X是NH，R1是叔丁基，R2和R4各自為氫且R3是-N(CH3)COCH3；或(xi)X是NH，R1是異丙基，R2和R4各自為氫且R3是-N(CH2CH3)COCH3；或(xii)X是NH，R1是環丙基，R2和R4各自為氫且R3是-N(CH3)COCH2CH3。
8.一種用作藥物的游離或藥物上可接受的鹽形式的通式I的化合物 其中X是氧或硫原子或基團NR5；R1是可以被羥基、烷氧基、羧基或烷氧基羰基所取代或不被它們取代的烷基、鏈烯基、環烷基、苯並環烷基、環烷基烷基或芳烷基；或當X是NR5時，R1可以是雜環基或通式II的基團 R2、R3、R4、R6、R7和R8各自獨立為氫、滷素、烷基、滷代烷基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、-N(R9)R10、-SO2N(R11)R12、C1-C4亞烷基-SO2N(R11)R12或-CON(R13)R14；或當R2、R3和R4中的兩個或R6、R7和R8中的兩個與所示苯環上的相鄰碳原子連接時，它們和它們所連接的碳原子一起表示帶有5-10個環原子的碳環基或帶有5-10個環原子的雜環基，其中在所述雜環基的環原子中有1、2或3個雜原子，它們選自氮、氧或硫；R5是氫或烷基；R9是氫或烷基且R10是氫、烷基或-COR15，其中R15是烷基、滷代烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、羧基烷基或烷氧基羰基烷基；或R9和R10與它們所連接的氮原子一起表示帶有5或6個環原子的雜環基，其中在所述的環原子中有1或2個是雜原子，它們選自氮、氧和硫；R11是氫或烷基且R12是氫、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、羧基烷基或烷氧基羰基烷基；或R11和R12與它們所連接的氮原子一起表示帶有5或6個環原子的雜環基，其中在所述的環原子中有1或2個是雜原子，它們選自氮、氧和硫；且R13和R14各自獨立為氫或烷基。
9.一種藥物組合物，它包括權利要求1-8中任意一項的化合物或其藥物上可接受的稀釋劑或載體。
10.權利要求1-8中任意一項的化合物在製備用於治療syk激酶介導的疾病的藥物中的用途。
11.權利要求1-8中任意一項的化合物在製備用於治療炎症或阻塞性氣道疾病的藥物中的用途。
12.一種製備通式I化合物及其鹽的方法，該方法包括下列步驟(A)使通式V的化合物與通式VI的化合物反應 其中X、R1、R2、R3和R4如上述所定義且Y是離去基團，通式V和VI化合物中的除該反應所涉及的外的游離官能基是被保護的，必要時被可除去的保護基所保護；或(B)為了製備通式I的化合物，其中R2、R3或R4是羧基或羧基烷基，裂解通式I的相應化合物，其中R2、R3或R4分別是烷氧基羰基或烷氧基羰基烷基；或(C)為了製備通式I的化合物，其中R2、R3或R4是烷氧基羰基或烷氧基羰基烷基，適當酯化通式I的相應化合物，其中R2、R3或R4是羧基或羧基烷基；或(D)為了製備通式I的化合物，其中R2、R3或R4是如上述所定義的通式-SO2N(R11)R12基團，適當胺化通式VII的相應化合物 其中R1如上文所定義且R2a、R3a和R4a相應地與如上文所定義的R2、R3和R4相同，除了它們中的至少一個是通式-SO2-Hal的情況，其中Hal是滷素；或(E)為了製備通式I的化合物，其中R2、R3或R4是如上所述式-CON(R13)R14的基團，適當胺化通式I的相應化合物，其中R2、R3和R4是羧基；且任選地將所得的被保護形式的通式I的化合物轉化成相應的非被保護形式的化合物；並回收所得的游離或鹽形式的通式I的化合物。
全文摘要
本發明公開了通式(I)的游離或鹽形式的化合物,其中X、R
文檔編號A61P17/02GK1365360SQ00811026
公開日2002年8月21日 申請日期2000年7月28日 優先權日1999年7月30日
發明者S·P·克林伍德, J·海勒, D·M·勒戈蘭德, H·馬特斯, K·A·米尼爾, C·V·沃爾克, X－L·考克克羅夫特 申請人:諾瓦提斯公司