氨乙基苯氧基乙酸衍生物及用於緩解尿結石症的疼痛和促進排石的藥物的製作方法

2023-06-09 23:27:46

專利名稱：氨乙基苯氧基乙酸衍生物及用於緩解尿結石症的疼痛和促進排石的藥物的製作方法
技術領域：
本發明涉及可用作藥物的氨乙基苯氧基乙酸衍生物及其藥用鹽。
背景技術：
尿結石症是通過一系列事件(如尿成分在從腎至尿道的整個尿路管腔內形成晶核、結晶、聚集、凝結和增大)而引起結石的疾病。尿流經常被結石阻塞，從而使輸尿管內的壓力升高，導致疼痛。目前，對於此疼痛而開出的藥方是止痛藥和解痙藥。然而，使用止痛藥僅能暫時緩解疼痛症狀，不能根治尿結石。而解痙藥(如抗膽鹼能藥)的藥效也不能令人滿意。因此，希望開發可用於尿結石病因療法的藥物，例如可用其強有力的鬆弛作用使輸尿管擴張從而緩解疼痛並促進排石的藥物(The Journal of Urology，第152卷第1095-1098頁，1994年)。
目前已證實，在人的輸尿管中存在作為β-腎上腺素能受體亞型的β2-和β3-腎上腺素能受體。據報導，由於對β2-和β3-腎上腺素能受體均有刺激作用的化合物對輸尿管有很強的鬆弛作用，因此，對β2-和β3-腎上腺素能受體均有刺激作用的藥物作為緩解尿結石疼痛和促進排石的藥劑是非常有用的(國際專利申請公報WO97/19700號)。
發明的揭示本發明者為尋找可用作緩解尿結石症疼痛和促進排石的藥劑的化合物進行了深入的研究。結果發現，某些氨乙基苯氧基乙酸衍生物對β2-和β3-腎上腺素能受體均有很強的刺激作用和優異的鬆弛輸尿管的作用，由此完成了本發明。
本發明涉及下列通式表示的氨乙基苯氧基乙酸衍生物及其藥用鹽

式中，R1表示氫原子、低級烷基或芳烷基；R2表示氫原子或滷原子；用(R)標記的碳原子表示(R)型碳原子；用(S)標記的碳原子表示(S)型碳原子。
本發明涉及含上述通式(I)表示的氨乙基苯氧基乙酸衍生物或其藥用鹽的藥學組合物。
本發明涉及包含作為活性成分的上述通式(I)表示的氨乙基苯氧基乙酸衍生物或其藥用鹽的用於緩解疼痛和促進排石的藥劑。
本發明涉及上述通式(I)表示的氨乙基苯氧基乙酸衍生物或其藥用鹽作為藥物緩解尿結石症疼痛和促進排石的應用。
本發明涉及緩解尿結石症疼痛和促進排石的方法，它包括施用治療有效量的上述通式(I)表示的氨乙基苯氧基乙酸衍生物或其藥用鹽。
本發明涉及上述通式(I)表示的氨乙基苯氧基乙酸衍生物或其藥用鹽在用於治療尿結石的藥學組合物的製備中的應用。
本發明涉及用於治療尿結石的藥學組合物的製備方法，這些方法的特徵在於使用作為所述藥學組合物的必要成分的上述通式(I)表示的氨乙基苯氧基乙酸衍生物或其藥用鹽。
在本發明中，「低級烷基」一詞是指具有1-6個碳原子的烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基；「芳烷基」一詞是指被芳基(如苯基和萘基)取代的上述低級烷基；「滷原子」一詞是指氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
本發明的上述通式(I)表示的化合物可用下述方法製備。例如，本發明的化合物可用以下方法製備將式(II)表示的苯基丙醇胺衍生物

〔式中，用(R)標記的碳原子和用(S)標記的碳原子的定義同上〕用式(III)表示的烷基化劑進行烷基化，

(式中，R1a表示低級烷基或芳烷基；X1表示氯原子或溴原子；R2的定義同上)然後視需要，用常法將所得化合物的酯基水解。
在本發明的上述通式(I)表示的化合物中，由通式(Ia)表示的化合物也可通過將相應的氨乙基苯氧基乙酸衍生物〔由下述通式(Ib)表示的化合物〕酯化而加以製備。

〔式中，R1a、R2、用(R)標記的碳原子和用(S)標記的碳原子的定義同上〕。
用作上述製備方法中的起始原料的由上述式(II)表示的苯基丙醇胺衍生物可通過用常法或文獻(J.Med.Chem.，第20卷第7期第978-981頁，1977年)中所述的方法將市售的對映體混合物光學拆解而製得。
用作上述製備方法中的起始原料的由上述通式(III)表示的烷基化劑可通過將通式(IV)表示的苯甲醚衍生物

(式中，R2的定義同上)在路易斯酸(如氯化鋁)的存在下與通式(V)表示的化合物反應，

(式中，X2表示氯原子或溴原子；X1的定義同上)視需要，除去甲基後，用還原劑(如三乙基矽)將羰基還原，得到由通式(VI)表示的苯酚衍生物，

(式中，R2和X1的定義同上)將所得化合物在鹼(如碳酸鉀)的存在下與滷乙酸烷基酯反應來進行製備。
通過上述製備方法得到的本發明的由上述通式(I)表示的氨乙基苯氧基乙酸衍生物可容易地用常用的分離手段(如分步重結晶法、使用柱色譜的純化方法和溶劑提取法)進行分離、純化。
本發明的由上述通式(I)表示的氨乙基苯氧基乙酸衍生物可用常法轉化成其藥用鹽。這些鹽的例子包括與無機酸(如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸和磷酸)形成的酸加成鹽、與有機酸(如甲酸、乙酸、丙酸、檸檬酸、酒石酸、富馬酸、丁酸、草酸、琥珀酸、丙二酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、碳酸、穀氨酸、天冬氨酸、甲磺酸、苯磺酸和對甲苯磺酸)形成的酸加成鹽、無機鹼鹽(如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽)和與有機鹼(如三乙胺、哌啶、嗎啉、吡啶和賴氨酸)形成的鹽。
此外，本發明的由上述通式(I)表示的化合物還包括其與藥用溶劑(如水和乙醇)的溶劑化物。
本發明的由上述通式(I)表示的化合物的對β2-腎上腺素能受體的刺激作用可用懷孕大鼠的子宮進行測定。例如，2-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸的EC50值(抑制50％的自發收縮的濃度)為3.1×10-8M。
本發明的由上述通式(I)表示的化合物的對β3-腎上腺素能受體的刺激作用可用白鼬的輸尿管進行測定。例如，2-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸的EC50值(抑制50％的自發收縮的濃度)為1.4×10-8M。
因此，本發明的由上述通式(I)表示的化合物對β2-和β3-腎上腺素能受體均有很強的刺激作用，可用作緩解尿結石的疼痛和促進排石(如自然排石和體外震動波碎石術後的排石)的藥劑。
在本發明中，優選與上述對β2-和β3-腎上腺素能受體的刺激作用相比對β1-腎上腺素能受體的刺激作用較小的化合物，以減小心臟負荷和不引起副作用(如心動過速)。本發明的一些化合物是對β1-腎上腺素能受體刺激作用較小的β2-和β3-腎上腺素能受體刺激劑。這些化合物的例子包括通式(Ib)表示的化合物及其藥用鹽

式中，用(R)標記的碳原子和用(S)標記的碳原子的定義同上。
在本發明中，更優選的化合物是2-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸、2-[3-氟-4-[2-[[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸及它們的藥用鹽。
例如，在用大鼠心房測定β1-腎上腺素能受體刺激作用的實驗中，2-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸的ECΔ20值(每分鐘增加20次心跳的濃度)為1.3×10-6M。
此外，本發明的由上述通式(I)表示的化合物是非常安全的。例如，在用大鼠進行的急性毒性試驗中，單次投用1,000mg/kg的2-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸後，也未見大鼠死亡。
因此，本發明的由上述通式(I)表示的化合物及其藥用鹽對β2-和β3-腎上腺素能受體均具有很強的和非常有用的刺激作用。
在實際治療中使用本發明的由上述通式(I)表示的氨乙基苯氧基乙酸衍生物及其藥用鹽時，可將它們以合適的藥學組合物的形式(如片劑、粉劑、細顆粒、顆粒、膠囊、注射劑等)經口或胃腸外給藥。這些藥學組合物可根據常用方法用常用藥學載體、賦形劑和其他添加劑加以配製。
劑量根據患者性別、年齡、體重、症狀程度等而適當地加以確定，經口給藥時，成人每日約為1-1,000mg，胃腸外給藥時，成人每日約為0.01-100mg。該日劑量可一次或分數次給藥。
發明的最佳實施方式下面結合參考例、實施例和試驗例對本發明作更詳細的說明。但本發明不受這些內容的限定。參考例12』-氟-4』-羥基苯甲醯甲基溴在冰冷卻下，往攪拌著的氯化鋁(17.5g)的1，2-二氯乙烷(146ml)懸浮液中加入溴乙醯溴(3.8ml)。攪拌30分鐘後，往反應混合物中加入3-氟-苯甲醚(5.0ml)，將所得混合物在室溫攪拌12小時。將反應混合物傾入冰水中，用二氯甲烷提取。將提取物水洗，用無水硫酸鎂乾燥。真空下除去溶劑後，用中壓液相矽膠柱色譜法(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝4/1)將殘餘物純化，得到2』-氟-4』-羥基苯甲醯甲基溴(518mg)。1H-NMR(CDCl3)δppm4.78(2H，s)，5.74(1H，br s)，6.63(1H，dd，J＝12.5，2.4Hz)，6.73(1H，dd，J＝8.7，2.4Hz)，7.92(1H，t，J＝8.7Hz)參考例22』-氯-4』-羥基苯甲醯甲基溴按與參考例1所述的類似方法用3-氯-苯甲醚製得2』-氯-4』-甲氧基苯甲醯甲基溴。
1H-NMR(CDCl3)δppm3.86(3H，s)，4.54(2H，s)，6.88(1H，dd，J＝87，2.5Hz)，6.96(1H，d，J＝2.5Hz)，7.69(1H，d，J＝8.7Hz)將2』-氯-4』-甲氧基苯甲醯甲基溴(451mg)溶解在1，2-二氯乙烷(8.6ml)中。室溫下往所得溶液中加入氯化鋁(690mg)並攪拌，在60℃攪拌混合物3小時。將反應混合物傾入冰水中，用乙酸乙酯提取。將提取物用鹽水洗滌並用無水硫酸鎂乾燥。真空下除去溶劑後，用中壓液相矽膠柱色譜法(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝3/1)將殘餘物純化，得到2』-氯-4』-羥基苯甲醯甲基溴(295mg)。
1H-NMR(CDCl3)δppm4.54(2H，s)，5.77(1H，s)，6.82(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，6.94(1H，d，J＝2.4Hz)，7.65(1H，d，J＝8.6Hz)參考例34-(2-溴乙基)-3-氯苯酚室溫下，往攪拌中的2』-氯-4』-羥基苯甲醯甲基溴(291mg)的二氯甲烷(6.0ml)溶液中加入三氟乙酸(900μl)和三乙基矽(610μl)，將混合物加熱回流3小時。往反應混合物中加入碳酸氫鈉的飽和水溶液，將所得混合物用乙酸乙酯提取。將提取物水洗，用無水硫酸鎂乾燥。真空下除去溶劑後，用中壓液相矽膠柱色譜法(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝5/1)將殘餘物純化，得到4-(2-溴乙基)-3-氯苯酚(183mg)。
1H-NMR(CDCl3)δppm3.21(2H，t，J＝7.5Hz)，3.55(2H，t，J＝7.5Hz)，5.01(1H，s)，6.70(1H，dd，J＝8.3，2.6Hz)，6.88(1H，d，J＝2.6Hz)，7.12(1H，d，J＝8.3Hz)參考例44-(2-溴乙基)-3-氟苯酚按與參考例3所述的類似方法用2』-氟-4』-羥基苯甲醯甲基溴製得4-(2-溴乙基)-3-氟苯酚。
1H-NMR(CDCl3)δppm3.12(2H，t，J＝7.5Hz)，3.53(2H，t，J＝7.5Hz)，6.50-6.60(2H，m)，7.00-7.10(1H，m)參考例52-[4-(2-溴乙基)-3-氯苯氧基]乙酸乙酯室溫下，往攪拌中的4-(2-溴乙基)-3-氯苯酚(158mg)的丙酮(7ml)溶液中加入碳酸鉀(139mg)和溴乙酸乙酯(89μl)。將混合物在室溫攪拌20小時後，濾去不溶物，將濾液在真空下濃縮。用中壓液相矽膠柱色譜法(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝7/1)將殘餘物純化，得到2-[4-(2-溴乙基)-3-氯苯氧基]乙酸乙酯(193mg)。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，3.22(2H，t，J＝7.5Hz)，3.55(2H，t，J＝7.5Hz)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，4.59(2H，s)，6.78(1H，dd，J＝8.5，2.7Hz)，6.94(1H，d，J＝2.7Hz)，7.17(1H，d，J＝8.5Hz)參考例6按與參考例5所述的類似方法用相應的溴乙酸衍生物和苯酚衍生物製得下述化合物。2-[4-(2-溴乙基)苯氧基]乙酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δppm1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，3.10(2H，t，J＝7.6Hz)，3.53(2H，t，J＝7.6Hz)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，4.61(2H，s)，6.86(2H，d，J＝8.5Hz)，7.13(2H，d，J＝8.5Hz)2-[4-(2-溴乙基)-3-氟苯氧基]乙酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δppm1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，3.13(2H，t，J＝7.5Hz)，3.53(2H，t，J＝7.5Hz)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，4.59(2H，s)，6.60-6.70(2H，m)，7.12(1H，t，J＝8.6Hz)2-[4-(2-溴乙基)-3-氟苯氧基]乙酸苄酯1H-NMR(CDCl3)δppm3.13(2H，t，J＝7.5Hz)，3.53(2H，t，J＝7.5Hz)，4.64(2H，s)，5.24(2H，s)，6.55-6.70(2H，m)，7.11(1H，t，J＝8.7Hz)實施例12-[3-氯-4-[2-[[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸乙酯(化合物1)將(1R，2S)-2-氨基-1-(4-羥基苯基)丙-1-醇(97mg)、2-[4-(2-溴乙基)-3-氯苯氧基]乙酸乙酯(187mg)和N，N-二異丙基乙胺(203μl)在N，N-二甲基甲醯胺(3ml)中的溶液於60℃攪拌10小時。冷卻後，往反應混合物中加水，將所得混合物用乙酸乙酯提取。將所得提取物水洗和用無水硫酸鎂乾燥。真空下除去溶劑後，用中壓液相氨丙基矽膠柱色譜法(洗脫劑乙酸乙酯/乙醇＝30/1)將殘餘物純化，得到2-[3-氯-4-[2-[[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸乙酯(75mg)。
1H-NMR(CDCl3)δppm0.93(3H，d，J＝6.4Hz)，1.33(3H，t，J＝7.1Hz)，2.75-3.05(5H，m)，4.31(2H，q，J＝7.1Hz)，4.53(1H，d，J＝5.2Hz)，4.60(2H，s)，6.65-6.80(3H，m)，6.88(1H，d，J＝2.7Hz)，7.03(1H，d，J＝8.5Hz)，7.10(2H，d，J＝8.2Hz)實施例2按與實施例1所述的類似方法用相應的苯氧基乙酸酯衍生物製得下述化合物。2-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸乙酯(化合物2)1H-NMR(CDCl3)δppm0.97(3H，d，J＝6.4Hz)，1.33(3H，t，J＝7.1Hz)，2.60-2.80(4H，m)，2.90-3.05(1H，m)，4.31(2H，q，J＝7.1Hz)，4.47(1H，d，J＝5.6Hz)，4.62(2H，s)，6.69(2H，d，J＝8.6Hz)，6.76(2H，d，J＝8.6Hz)，7.01(2H，d，J＝8.6Hz)，7.05(2H，d，J＝8.6Hz)2-[3-氟-4-[2-[[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸乙酯(化合物3)1H-NMR(DMSO-d6)δppm0.81，(3H，d，J＝6.3Hz)，1.22(3H，t，J＝7.1Hz)，2.55-2.80(5H，m)，4.18(2H，q，J＝7.1Hz)，4.35-4.45(1H，m)，4.78(2H，s)，4.80-4.90(1H，m)，6.65-6.80(4H，m)，7.05-7.20(3H，m)，9.18(1H，br)2-[3-氟-4-[2-[[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸苄酯(化合物4)1H-NMR(DMSO-d6)δppm0.80(3H，d，J＝6.4Hz)，1.30(1H，br)，2.55-2.80(5H，m)，4.41(1H，br s)，4.80-4.95(3H，m)，5.20(2H，s)，6.60-6.80(4H，m)，7.00-7.20(3H，m)，7.25-7.45(5H，m)，9.20(1H，br)實施例32-[3-氯-4-[2-[[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸乙酯鹽酸鹽(化合物5)冰冷卻下，往攪拌中的2-[3-氯-4-[2-[[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸乙酯(120mg)的乙酸乙酯(2ml)溶液中加入4N氯化氫的乙酸乙酯溶液(220μl)，將混合物在室溫劇烈攪拌1小時。濾取所得沉澱物，得到2-[3-氯-4-[2-[[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸乙酯鹽酸鹽(110mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm0.96(3H，d，J＝6.9Hz)，1.22(3H，t，J＝7.2Hz)，3.05-3.20(4H，m)，3.25-3.40(1H，m)，4.17(2H，q，J＝7.2Hz)，4.82(2H，s)，5.06(1H，br)，5.97(1H，d，J＝3.8Hz)，6.76(2H，d，J＝8.2Hz)，6.95(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，7.08(1H，d，J＝2.7Hz)，7.17(2H，d，J＝8.2Hz)，7.33(1H，d，J＝8.8Hz)，8.89(2H，br)，9.42(1H，s)比旋光〔α〕D25＝-9.2°(c＝0.50，甲醇)實施例4按與實施例3所述的類似方法用相應的苯氧基乙酸衍生物製得下述化合物。2-[3-氟-4-[2-[[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸乙酯鹽酸鹽(化合物6)
1H-NMR(DMSO-d6)δppm0.95(3H，d，J＝6.6Hz)，1.22(3H，t，J＝7.1Hz)，2.90-3.05(2H，m)，3.10-3.40(3H，m)，4.17(2H，q，J＝7.1Hz)，4.81(2H，s)，5.03(1H，br s)，5.97(1H，d，J＝3.8Hz)，6.70-6.85(3H，m)，6.87(1H，dd，J＝12.0，2.3Hz)，7.17(2H，d，J＝8.4Hz)，7.27(1H，t，J＝8.7Hz)，8.75(2H，br)，9.41(1H，s)比旋光〔α〕D32＝-10.0°(c＝0.74，甲醇)2-[3-氟-4-[2-[[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸苄酯鹽酸鹽(化合物7)1H-NMR(DMSO-d6)δppm0.95(3H，d，J＝6.6)，2.95-3.45(5H，m)，4.90(2H，s)，5.03(1H，br s)，5.20(2H，s)，5.98(1H，br s)，6.70-6.85(3H，m)，6.88(1H，dd，J＝12.0，2.2Hz)，7.17(2H，d，J＝8.4Hz)，7.26(1H，t，J＝8.8Hz)，7.30-7.45(5H，m)，8.80(2H，br)，9.41(1H，s)比旋光〔α〕D32＝-8.7°(c＝1.20，甲醇)實施例52-[3-氯-4-[2-[[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸(化合物8)室溫下，往攪拌中的2-[3-氯-4-[2-[[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸乙酯(63mg)的乙醇(775μl)溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(465μl)。將混合物攪拌20小時後，在冰冷卻下往反應混合物中加入1N鹽酸(465μl)並攪拌。濾取所得沉澱物，得到2-[3-氯-4-[2-[[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸(44 mg)。
1H-NMR(DMSO-d6+D2O)δppm0.90(3H，d，J＝6.6Hz)，2.30-2.80(2H，m)，2.90-3.05(2H，m)，3.20-3.35(1H，m)，4.30-4.45(2H，m)，5.05-5.15(1H，m)，6.70-6.80(3H，m)，6.86(1H，d，J＝2.5Hz)，6.94(1H，d，J＝8.6Hz)，7.16(2H，d，J＝8.5Hz)比旋光〔α〕D25＝-5.7°(c＝0.56，1N鹽酸)實施例6按與實施例5所述的類似方法用相應的苯氧基乙酸衍生物製得下述化合物。2-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸(化合物9)1H-NMR(DMSO-d6)δppm0.91(3H，d，J＝6.6Hz)，2.55-2.75(2H，m)，2.90-3.05(2H，m)，3.15-3.25(1H，m)，4.34(2H，s)，5.00-5.10(1H，m)，6.65-6.80(4H，m)，6.91(2H，d，J＝8.6Hz)，7.13(2H，d，J＝8.6Hz)，9.40(1H，br)比旋光〔α〕D25＝-10.0°(c＝1.06，1N鹽酸)2-[3-氟-4-[2-[[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸(化合物10)1H-NMR(DMSO-d6)δppm0.87(3H，d，J＝6.6Hz)，2.30-2.70(2H，m)，2.85-3.00(2H，m)，3.15-3.30(1H，m)，4.30-4.50(2H，m)，5.00-5.15(1H，m)，6.55-6.70(2H，m)，6.71(2H，d，J＝8.6Hz)，6.88(1H，t，J＝8.8Hz)，7.13(2H，d，J＝8.6Hz)，9.40(2H，br)比旋光〔α〕D25＝-6.6°(c＝1.19，乙酸)實施例72-[3-氯-4-[2-[[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸苄酯鹽酸鹽(化合物11)室溫下，將2-[3-氯-4-[2-[[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸(200mg)和甲磺酸(38μl)的苄醇(1.0ml)溶液攪拌2日。用中壓液相氨丙基矽膠柱色譜法(洗脫劑乙酸乙酯/乙醇＝20/1)將反應混合物純化，得到2-[3-氯-4-[2-[[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸苄酯(136mg)。
1H-NMR(CDCl3)δppm0.95(3H，d，J＝6.3Hz)，2.75-3.05(5H，m)，4.54(1H，d，J＝5.0Hz)，4.63(2H，s)，5.25(2H，s)，6.65-6.75(3H，m)，6.86(1H，d，J＝2.5Hz)，7.00(1H，d，J＝8.5Hz)，7.08(2H，d，J＝8.5Hz)，7.30-7.45(5H，m)冰冷卻下，往攪拌中的2-[3-氯-4-[2-[[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸苄酯(136mg)的乙酸乙酯(2ml)溶液中加入4N氯化氫的乙酸乙酯溶液(16μl)，將混合物在室溫劇烈攪拌1小時。濾取所得沉澱物，得到2-[3-氟-4-[2-[[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸苄酯鹽酸鹽(137mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm0.96(3H，d，J＝6.9Hz)，3.00-3.20(4H，m)，3.30-3.45(1H，m)，4.92(2H，s)，5.03(1H，br)，5.20(2H，s)，5.97(1H，brs)，6.76(2H，d，J＝8.8Hz)，6.96(1H，dd，J＝8.2，2.7Hz)，7.09(1H，d，J＝2.7Hz)，7.18(2H，d，J＝8，8Hz)，7.30-7.45(6H，m)，8.75(2H，br)，9.38(1H，s)比旋光〔α〕D25＝-6.4°(c＝0.53，甲醇)實施例8按與實施例7所述的類似方法用2-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸製得下述化合物。2-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸苄酯(化合物12)1H-NMR(CDCl3)δppm0.93(3H，d，J＝6.5Hz)，2.65-2.85(4H，m)，2.90-3.05(1H，m)，4.49(1H，d，J＝5.2Hz)，4.66(2H，s)，5.27(2H，s)，6.70(2H，d，J＝8.6Hz)，6.76(2H，d，J＝8.6Hz)，7.01(2H，d，J＝8.6Hz)，7.06(2H，d，J＝8.6Hz)，7.30-7.40(5H，m)2-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸苄酯鹽酸鹽(化合物13)
1H-NMR(DMSO-d6)δppm0.95(3H，d，J＝6.7Hz)，2.90-3.00(2H，m)，3.10-3.40(3H，m)，4.85(2H，s)，5.03(1H，br s)，5.19(2H，s)，5.97(1H，d，J＝4.0Hz)，6.76(2H，d，J＝8.5Hz)，6.91(2H，d，J＝8.7Hz)，7.16(2H，d，J＝8.5Hz)，7.19(2H，d，J＝8.7Hz)，7.30-7.45(5H，m)，8.70(2H，br)，9.41(1H，s)比旋光〔α〕D25＝-8.3°(c＝0.51，甲醇)試驗例1β2-腎上腺素能受體刺激作用將懷孕的SD大鼠(懷孕第21日)的子宮取出，製成沒有胎盤附著的長約15mm、寬約5mm的縱向平滑肌條。按Magnus法進行實驗。將平滑肌條垂懸於保持在37℃並通入了含95％氧氣和5％二氧化碳的混合氣體的Locke-Ringer溶液中並加載1g的負荷。用張力傳感器等長測定子宮肌層的自發收縮並記錄為直線圖(rectigraph)。將藥物每隔5分鐘累積性地添加到Magnus管內。通過將添加藥物後的5分鐘裡的子宮收縮之和與添加藥物之前的5分鐘裡的子宮收縮之和(作為100％)進行比較，以對子宮收縮產生50％的抑制所需的藥物濃度(即EC50值)的形式評價藥效。結果見下表。試驗例2β3-腎上腺素能受體刺激作用將雄性白鼬(體重1100-1400g)的輸尿管取出，除去結締組織後，製成長約20mm的縱向平滑肌條。按Magnus法進行實驗。將平滑肌條垂懸於保持在37℃並通入了含95％氧氣和5％二氧化碳的混合氣體的Krebs-Henseleit溶液中並加載0.5g的負荷。用張力傳感器等長測定輸尿管自發收縮並記錄為直線圖。將藥物每隔3分鐘累積性地添加到Magnus管內。通過將添加藥物後的3分鐘裡的輸尿管收縮之和與添加藥物之前的3分鐘裡的輸尿管收縮之和(作為100％)進行比較，以對輸尿管收縮產生50％的抑制所需的藥物濃度(即EC50值)的形式評價藥效。結果見下表。試驗例3β1-腎上腺素能受體刺激作用將雄性SD大鼠(體重350-400g)的心房取出，按Magnus法進行實驗。將標本垂懸於保持在37℃並通入了含95％氧氣和5％二氧化碳的混合氣體的Krebs-Henseleit溶液中並加載1g的負荷。用張力傳感器等長測定心收縮力並記錄為直線圖。以使心率每分鐘增加20跳所需的摩爾濃度(即ECΔ20值)的形式評價藥效。結果見下表。

試驗例4急性毒性試驗在4周齡的雄性ICR大鼠(體重350-400g)的靜脈內單次注射1,000mg/kg的2-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸。然後觀察24小時，未見大鼠死亡。
工業上應用的可能性本發明的由上述通式(I)表示的氨乙基苯氧基乙酸衍生物及其藥用鹽對β2-和β3-腎上腺素能受體均有刺激作用並對輸尿管有很強的鬆弛作用。因此，本發明化合物作為緩解尿結石疼痛和促進排石的藥劑是非常有用的。
權利要求
1.下列通式表示的氨乙基苯氧基乙酸衍生物或其藥用鹽
式中，R1表示氫原子、低級烷基或芳烷基；R2表示氫原子或滷原子；用(R)標記的碳原子表示(R)型碳原子；用(S)標記的碳原子表示(S)型碳原子。
2.如權利要求1所述的氨乙基苯氧基乙酸衍生物或其藥用鹽，其特徵在於，為下式表示的化合物
式中，R2表示氫原子或滷原子；用(R)標記的碳原子表示(R)型碳原子；用(S)標記的碳原子表示(S)型碳原子。
3.如權利要求2所述的氨乙基苯氧基乙酸衍生物或其藥用鹽，其特徵在於，為2-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸或其藥用鹽。
4.如權利要求2所述的氨乙基苯氧基乙酸衍生物或其藥用鹽，其特徵在於，為2-[3-氟-4-[2-[[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸或其藥用鹽。
5.藥學組合物，它包含權利要求1-4中任一項所述的氨乙基苯氧基乙酸衍生物或其藥用鹽。
6.緩解尿結石疼痛和促進排石的藥劑，它包含作為活性成分的權利要求1-4中任一項所述的氨乙基苯氧基乙酸衍生物或其藥用鹽。
7.緩解尿結石疼痛和促進排石的方法，它包括施用治療有效量的權利要求1-4中任一項所述的氨乙基苯氧基乙酸衍生物或其藥用鹽。
8.權利要求1-4中任一項所述的氨乙基苯氧基乙酸衍生物或其藥用鹽在製備治療尿結石的藥學組合物中的應用。
9.權利要求1-4中任一項所述的氨乙基苯氧基乙酸衍生物或其藥用鹽作為緩解尿結石疼痛和促進排石的藥劑的應用。
10.製備治療尿結石的藥學組合物的方法，其特徵在於，使用作為該藥學組合物的必要成分的權利要求1-4中任一項所述的氨乙基苯氧基乙酸衍生物或其藥用鹽。
全文摘要
由通式(Ⅰ)表示的新穎的氨乙基苯氧基乙酸衍生物或其藥用鹽:式中,R
文檔編號A61P13/00GK1265091SQ98807548
公開日2000年8月30日 申請日期1998年7月15日 優先權日1997年7月25日
發明者玉井哲郎, 田中信之, 村仲秀幸, 向山晴信, 平林明仁, 佐藤正明, 赤羽增夫 申請人:橘生藥品工業株式會社