用於化妝品和其他應用的c-19甾族化合物的製作方法

2023-06-28 08:04:21

專利名稱：用於化妝品和其他應用的c-19甾族化合物的製作方法
用於化妝品和其他應用的C-19留族化合物本發明涉及c-19甾族化合物、特別是具有雄甾烯-17-(0R4)-3-酮結構的C-19甾 族化合物在化妝品和其他應用領域的新應用，其中R4是氫或未取代或取代的烷基、芳基、醯 基，或任何在生物代謝或化學去保護後產生羥基的基團。具體來說，本發明涉及選擇表現出 特殊性質的C-19留族化合物，它們可用於某些應用，特別是用於影響或控制皮膚以及與皮 膚相關的身體結構的問題，例如脂肪團、皺紋、脂肪組織、毛囊或毛髮生長；用於影響或控制 腺體的功能和活性，例如皮脂腺和其他影響皮膚和/或排汗的腺體和頂泌汗腺。皮膚、皮下組織和脂肪組織，以及它們的相關功能體例如毛囊、不同來源和功能的 腺體，是受到多種因素影響的複雜器官。這種複雜性導致了不僅對皮膚本身，而且對皮膚 相關的物體、器官和組織進行影響和控制的常規方法的複雜性。這些常規方法的一個領域 可能集中於激素依賴性代謝途徑。即使在與激素依賴性生物途徑相互作用的廣範圍的可 能性中，也存在不同的水平和靶位點，包括例如與參與激素生物合成的酶、例如芳香化酶和 5 a -還原酶的相互作用，與激素受體例如雌激素受體、雄激素受體(AR)、LH受體或其他受 體的相互作用，或通過全身性效應的更普遍的相互作用，例如通過影響促性腺激素分泌，然 而不僅限於此。但是，在該領域中現有的嘗試遭遇到特異性和不需要的或有害的效應的問題，這 在皮膚、毛髮和相關組織和器官例如皮脂腺、頂泌腺體等的美容外觀的情況下是特別關鍵 的。有時，使用來自天然來源但具有不太了解或不特異活性的提取物。在其他情況下，也 存在著複雜和對激動劑和拮抗劑二者對激素受體的影響的存在以及它們對下遊途徑造 成的結果了解太少的問題。就此而言，一種嘗試聚焦於非留族選擇性雄激素受體調節劑 (SARMs)。對5 a _還原酶及其在體內二氫睪酮產生的環境下的組織特異性表達性質進行的 研究，已經開發出影響睪酮(T)和二氫睪酮(DHT)水平的SARMs。只有表達該酶的細胞可以 為自身提供足夠量的DHT。例如，物質例如留族的非那司提或非留族的比卡魯胺或氟他胺， 已被廣泛使用。到目前為止，沒有物質已知能夠儘可能大或甚至完全消除DHT的雄激素效 應，並在同時具有合成代謝效應。最接近於該目標的近似情況包括能夠在閹割大鼠中增加 肛提肌重量並僅僅略微增加萎縮的前列腺重量的物質。因此，本發明的目標是向有價值的應用領域提供改進的應用可能性，以便更好地 控制和影響皮膚、以及與皮膚相關的身體結構例如脂肪組織、毛囊和毛髮生長的狀況，相關 的腺體功能和活性，例如皮脂腺、汗腺和其他影響皮膚和/或排汗的腺體的功能和活性。為了解決該目標，本發明提供了在權利要求書中提出的用於特定應用的C-19甾 族化合物。在這些應用的框架中，利用了已被發現與特異選擇的C-19留族化合物相關的特 定性質。不受某些理論的限制，本發明的概念是基於下述考慮。為雄激素受體編碼的基因位於x染色體上。因為男性只具有1條x染色體，因此該 染色體的缺陷具有嚴重後果。受影響的XY-胎兒在表型上發育成女孩而不是原本的男孩。哺乳動物的主要雄激素是睪酮及其更強力的代謝物二氫睪酮(DHT)。相關的雄激素受體(AR)是至少910個胺基酸的大蛋白。每個分子由與雄激素結合的部分，與核染色質 甾體敏感性區域以及控制轉錄的區域中的DNA結合的鋅指部分。睪酮從血液循環擴散到任何細胞的細胞質中。依賴於細胞質中存在的酶以及它們 的活性，一些睪酮被芳香化酶代謝成雌二醇，一些被還原成DHT (5 a -還原酶)，還有一些仍 然作為睪酮(T)被保留。T和DHT二者都可以結合併活化雄激素受體，儘管DHT的作用更強、 更長效。當DHT(或T)結合到受體上時，一部分蛋白被切掉。AR-DHT的組合通過與第二個 AR-DHT合併成為二聚體，二者都被磷酸化，整個複合物移動到細胞核中，與雄激素敏感性靶 基因的啟動子區域上的雄激素響應元件結合。轉錄效應通過輔激活物或輔阻遏物放大或抑 制。在青春期，兩性中的許多早期身體變化是雄激素性的(成人類型的體臭，皮膚和 毛髮的油性增加，粉刺，陰毛，腋毛，上唇和鬟角毛)。隨著青春期的發展，男性中隨後的第二性徵幾乎完全是由雄激素引起的(陰莖的 持續生長，產生精子的組織和生育能力的成熟，鬍鬚，聲音低沉，男性下顎和肌肉系統，體 毛，較重的骨骼)。在男性中，可歸因子雌二醇的主要青春期變化是生長加速，骨骺閉合，生 長停止和(如果發生的話)男性乳房發育症。如果46，XY胎兒不能對睪酮或DHT作出響 應，那麼只有男性發育的非雄激素性方面開始發生形成睪丸，由睪丸產生睪酮和抗苗勒管 激素(AMH)，以及苗勒管的抑制。在出生時，具有完全的雄激素不敏感性(CAIS)的兒童表現 為典型的女孩，沒有理由懷疑存在不一致的染色體組型和睪酮水平，或缺少子宮。青春期傾向於比一般女孩出現得稍晚一些。因為下丘腦和垂體向睪丸發出信號產 生睪酮，因此在血液中開始出現更通常在男孩中出現的睪酮量。增加的LH刺激了在身體的 許多部分中來自腎上腺的DHEA和來自睪丸的睪酮局部轉變成雌二醇(芳香化酶)，最終導 致女性特徵性的脂肪組織在身體中的分布(臀部和胸部)。出現很少或不出現陰毛或其他 雄激素性的毛髮，有時成為焦慮和羞怯的來源。粉刺少見。在具有CAIS的青春期女孩和婦女中的激素測定，其特徵為總睪酮水平在較高的 男性而不是女性範圍內，雌二醇水平略高於女性水平，略高的LH水平和正常的FSH水平。患有CAIS的成年女性傾向於身高高於平均水平，主要是由於它們的青春期定時 較晚。乳房發育據說高於平均水平。對雄激素缺乏反應性阻止了某些通常的成年女性毛髮 的發育，包括陰毛、腋毛和上唇絨毛。相比之下，頭髮比平均水平濃密，沒有隨年齡發生頭皮 衰退或變薄。陰道的淺度不同，可能導致也可能不導致性交過程中的機械性困難。儘管如 果不移除，睪丸在青春期之前的發育相當普遍，但在患有CAIS的成人中，睪丸變得越來越 不同，具有異常的生精細胞，沒有精子發生。骨骼也存在一些輕微的男性化，與XY女性平均水平相比具有按比例來說較長的 腿和手臂，較大的手和腳，牙齒尺寸接近男性，高於女性。由於缺少雄激素影響，女孩將不發 生粉刺或暫時性脫髮，陰毛和腋毛將很少或不發生。總體效應是，完全或部分AIS女性傾向於美麗出眾，具有高於平均的身高(對女性 來說)，修長勻稱的腿，豐滿的乳房，閃亮的微笑，格外光潔的皮膚和濃密的頭髮。具有AIS的女性似乎格外擅長運動，或可能比其他女性更可能從事運動。頂尖的 女性運動員在性別測試時經常被發現具有AIS，據報導，在500名國際標準的女運動員中有 1人患有AIS，這比在總體女性群體中5000人中1名AIS女性的目前估計值高出一個數量
6級。就此而言，實際上存在著相當大的興趣，表明完全的AIS代表了女性在運動中的表現的 有價值的模型。因此，CAIS或PAIS表型有用地表示了雄激素效應的缺乏。雄激素通過與高度特異性雄激素受體(AR)結合發揮其效應。受體蛋白具有定義 明確的結構域組織，結合有不同激動劑和拮抗劑配體的C-末端配體結合結構域(LBD)以及 鋅指DNA結合結構域(DBD)的高解析度結構是可用的。幾種甾族受體的配體結合結構域的結構研究，顯示出C-末端螺旋12(H12)的動態 性質是這些受體活化狀態的主要決定因素。H12在不存在配體的情況下顯示出高度移動性 和不同的構象。在結合配體後，H12被穩定在準確的位置上，密封了配體結合口袋，並終結 了活化功能結構域(AF-2)的組裝。抗雄激素藥物可以通過妨礙可移動的羧基末端螺旋12 在配體結合口袋上的重新定位而起作用，這阻斷了位於AR配體結合結構域中的配體依賴 性反式激活功能(AF-2)。已經顯示，雄激素受體包含兩種反式激活功能一種由LBD表面上由來自螺旋3、 4、5和12的殘基形成的結構確定的疏水溝代表(AF-2)，另一種作圖於結構柔性的N-末端 結構域(NTD)上，被稱為AF1。反式激活的主要決定子作圖於NTD上。NTD可能參與了多種 蛋白-蛋白相互作用，對於核受體超家族的不同成員來說，該結構域的長度與AF1的活性正 相關。真核轉錄調控子的所有核受體超家族成員，都在結合激素的羧基末端結構域中包 含高度保守的活化功能2 (AF2)，對於某些來說，還包含不保守的在NH(2)末端區域中的附 加的活化功能1。AF-2的分子基礎是激素依賴性地召集含有LXXLL基序的輔激活物到配體 結合結構域中的疏水裂縫上。雄激素受體(AR)中的AF2隻與含有LXXLL基序的輔激活物 微弱結合，但是介導其生理功能所需的與AR NH(2)末端結構域的雄激素依賴性相互作用。 兩個a-螺旋區介導雄激素依賴性的NH(2)_和羧基末端相互作用。AR NH(2)末端結構域 中的FXXLF介導與AF2的相互作用，是主要的雄激素依賴性相互作用位點。該FXXLF序列 和第二個NH(2)末端WXXLF序列與配體結合結構域的不同區域相互作用，穩定了激素受體 複合物，可以與AF2競爭對含有LXXLL基序的輔激活物的召集。因為在AF2處不太有利的 T依賴性AR FXXLF與輔激活物LXXLL基序的相互作用，睪酮與DHT相比是較弱的雄激素。AR的配體結合結構表現出一定程度的柔性，幾個殘基埋藏在可以容納各種配體結 構的配體結合口袋中。配體結構本身(尺寸，存在，影響留體核的幾何形狀的不飽和鍵的位 置或鄰近原子的電子性質等)決定了它可以與結合結構域發生的相互作用的數量。在甾體 核兩端形成靜電相互作用的原子的幾何形狀，似乎主要地造成了在實驗中測量到的DHT超 過睪酮的較高的親和性。相反，在運動興奮劑中使用的雄激素類留體，具有最高親和性的四 氫孕三烯酮(THG)，與其他甾族化合物相比建立了更多的與受體的範德華接觸。DHT與睪酮相比具有更扁平的結構，因此較好地契合到配體結合口袋中。將睪酮代謝成二氫睪酮的酶系統5 a -還原酶，存在兩種同工型。1型同工酶含有 259個胺基酸，具有6-9的最適pH，代表了 「皮膚類型」；它主要位於皮脂細胞中，但是也位 於表皮和毛囊角質細胞、真皮乳頭細胞和汗腺，以及來自生殖器和非生殖器皮膚的成纖維 細胞中。2型同工酶含有254個胺基酸，具有大約5. 5的最適pH，主要位於附睪、精囊、前列 腺和胎兒生殖器皮膚以及毛囊的內部根鞘和來自正常成人生殖器皮膚的成纖維細胞中。編碼1型和2型同工酶的基因分別發現在染色體5p和2p上，每個包含5個外顯子和4個內含子。1型同工酶不能在胎兒中檢測到，在新生兒皮膚和頭皮中瞬時表達，從青春期開始 在皮膚中永久表達。2型同工酶在新生兒皮膚和頭皮中瞬時表達，2型同工酶是在胎兒生殖 器皮膚、男性副性腺和前列腺，包括良性前列腺肥大和前列腺腺癌組織中可以檢測到的主 要的同工酶。兩種同工酶都在肝臟中表達，但是只在出生之後。2型同工酶突變引起男性假 兩性畸形，已經報導了來自各種不同種族的許多突變。受影響的46XY個體具有高的正常到 升高的血漿睪酮水平和降低的DHT水平，以及升高的睪酮/DHT比率。他們在出生時具有不 明確的外生殖器，以至於他們被認為是女孩並通常被當作女孩撫養。但是，午菲氏分化正常 發生，他們具有附睪、輸精管和精囊。在青春期發生女性男性化，通常可能伴有性別角色的 改變。在成年期，前列腺小並且不發育，面部和身體毛髮缺少或減少。禿頂未見報導。如果 睪丸下降，精子生成正常。5 a-還原酶2缺陷的臨床、生物化學和分子遺傳學分析，強調了 DHT在男性性別分化和男性病理生理中的重要性。1型同工酶可能在正常獲得第二性徵的 男性的雄激素生理中發揮重要作用，並可能有助於2型缺陷的男性在青春期時的男性化。在人類頂泌腺體中已經檢測到高水平的5a-還原酶活性，在患有由頂泌汗腺引 起的過量或異常體臭(臭汗症)的患者皮膚的核級份中，已經發現二氫睪酮的濃度高於睪 酮。骨細胞也含有1型同工酶。兩種同工酶的體內抑制可以導致陽萎、性慾降低、射精障礙 和男性乳房發育的增加的發病率。骨骼保持不受影響。AR廣泛分布於生殖和非生殖組織中，包括前列腺和精囊、男性和女性外生殖器、皮 膚、睪丸、卵巢、軟骨、皮脂腺、毛囊、汗腺、心肌、骨骼肌和平滑肌、胃腸囊狀細胞、甲狀腺濾 泡細胞、腎上腺皮質、肝臟、松果體和大量腦皮層和皮層下區域，包括脊柱運動神經元。受體 的這種廣泛的分布需要使用在每種組織和細胞類型中存在的特定類型和濃度的輔因子進 行作圖。這將提供每種情況下配體活化後可以組裝的潛在的核受體複合物的更精確的圖 片。最近，鑑定到了一個對AR具有選擇性和特異性的非留體類分子的新家族。使用靶 向人類AR的轉錄活化的分子篩選方法，與鑑別性細胞分析和醫藥化學結構_活性嘗試相結 合，已經合成了幾個系列的不同分子，它們具有拮抗劑、激動劑或部分激動劑活性。這些分 子被稱為「選擇性雄激素受體調節劑」(SARMs)。已經發現並表徵了各種不同化學結構的SARMs，對AR具有進一步改進的特異性、 體內藥物動力學分布情況和更高程度的組織選擇性的前導化合物，已經進入臨床開發，並 預計將極大地擴展雄激素的臨床應用。隨著SARM發現的快速發展以及對基於機理的藥物 設計的增加的需求，越來越多的研究努力已致力於觀察到的SARMs的組織選擇性的作用機 理。不同系列的分子包含一些個體成員，它們對某些組織或活性顯示出選擇性偏好性(即 肌肉的營養，強或非常弱的促性腺激素反饋)，以及在性附件組織(前列腺，精囊)與其他外 周組織(即肌肉)中相比表現出廣泛不同的活性比例，或廣泛不同的中樞神經系統響應。合成代謝留類雄激素的使用是困難的，因為它伴隨有肝臟毒性，潛在的前列腺刺 激，獲得男性第二性徵的作用，以及由它們與相關留體受體的交叉反應性引起的其他副作 用。如果用於治療虛弱或骨質疏鬆症的促合成代謝SARM是甾體性質的，它將既不能被芳香 化，也不能在留醇骨架的C5位上還原。
到目前為止，還沒有開發出能夠阻斷由DHT引起的雄激素效應(毛髮生長或喪失， 皮脂產生增加，前列腺生長，癌細胞生長)並同時執行類似睪酮的合成代謝效應的SAMR。在本發明中，令人吃驚地發現，某些C-19留族化合物顯示出明顯的陽性效應，可 用於許多化妝品和其他將在下面更詳細描述的應用中，特別是應用於皮膚、皮下組織或脂 肪組織以及它們相關的功能體或器官的應用。根據本發明，用於這些有益用途的C-19甾族 化合物的選擇，是基於對雄激素受體(AR)的高的結合親和性，並典型地通過阻斷自然(身 體)由來的雄激素例如睪酮和特別是二氫睪酮(DHT)與AR結合的效應降低雄激素性活性， 同時在靶組織和器官以及它們的環境條件上執行合成代謝活性。根據本發明，應用可以相應地通過選擇既對DHT與AR的結合具有阻斷效應(可 以通過針對作為參比化合物的DHT的結合研究來測量)，又具有合成代謝效應(可以通過 例如測定對膠原蛋白生產的增加敏感的參比細胞，例如成纖維細胞的膠原蛋白的增加來測 量)的C-19留族化合物來確定。應用還可以進一步通過適合於影響AR結合和合成代謝效 應的施加量，以及通過適合的施加條件，例如使用者/患者的類型，或使用者/患者中AR陽 性(即具有可測量到的雄激素受體)或能夠在體內將上述活性運送到指定的最終靶位點或 器官的靶位點或器官的類型，來確定。令人吃驚地發現，在降低或完全消除雄激素對生物途徑的效應，同時在與美容和 其他應用特別相關的靶位點、組織和器官，例如脂肪細胞、成纖維細胞、上皮細胞、基底細 胞、骨細胞和其他細胞(皮脂腺，皮膚乳頭狀細胞和頂泌汗腺)，以及位於皮膚中或其下的 器官或身體部分上增加合成代謝活性這兩方面具有高度潛力的化合物，與不包含睪酮的雄 甾烯-17-醇-3-酮結構相關，其中對於產生本發明所需效應來說更強力的化合物被進一步 定義為在通常的C-19留族化合物結構中帶有1-烯雙鍵和/或4-烯雙鍵，和/或連接到 17-醇(羥基)基團上的取代基。在涉及從上面定義的對於實施本發明更強有力的化合物組中選擇C-19留族化合 物的更優選實施方案中，C-19留族化合物除了(i)對AR的阻斷效應，以及(ii)增加合成代謝活性之外，還單獨或組合地具有下列效應或性質(iii)化合物不被芳香化酶芳香化；(iv)化合物不被5 a -還原酶還原；(v)化合物抑制5 a -還原酶；(vi)在其C-17氧化型的代謝物形式中，化合物顯示出增強的芳香化酶抑制。當與AR阻斷和促合成代謝增強的主要活性組合時，每種上面提到的性質(iii)到 (vi)，單獨或組合地導致了激素或激素類代謝物的進一步補充或阻斷，否則將導致抵消本 發明的所需效應。例如，當選擇的化合物不被芳香化酶或5 a -還原酶或二者代謝時，雌激 素或雌激素類代謝物和雄激素活性代謝物都不在靶位點，特別是皮膚和相關器官、組織和 腺體處產生，從而進一步降低了雄激素效應，同時增強了合成代謝效應。加劇的女性男性化 可以被有效地減少。附加地抑制5 a-還原酶進一步降低了雄激素活性。此外，當本發明的 化合物在施加到體內後被17 0-羥基留醇脫氫酶氧化時，它們可以被轉化成更強有力的芳 香化酶抑制劑，從而在靶位點處進一步調節活性，這對於某些應用來說是有價值的。
根據本發明，應用可以相應地通過選擇具有單獨或組合的上面提到的效應或性質 (iii)到(vi)的C-19甾族化合物來確定。這些效應或性質(iii)到(vi)可以通過相應的 已知方法來測量。例如，5 a-還原酶活性可以通過Mitamura等，Analytical Sciences 21， 1241-1244(2005)中描述的方法來測量。本發明的應用還可以進一步通過化合物的適合的 施加量，以及通過適合的施加條件，例如使用者/患者的類型，或能夠發生單獨或組合的上 面提到的效應或性質(iii)到(vi)的靶位點或器官的類型，來確定。本發明的化合物的甾體本性蘊含了某些附加的優點。例如在細胞內被17 0-羥基 甾醇脫氫酶2型轉化成更強的留族芳香化酶抑制劑的性質。此外，存在對促性腺激素從垂 體腺的釋放執行負反饋的潛在能力，特別是在4-羥基睪酮或其鹽或酯的情況下。因此，性 激素的產生被進一步全身性減慢。因為化合物本身可以顯示出合成代謝效應，它可以補償 睪酮的喪失，並幫助阻斷DHT。此外，受益於留族類型的結構，本發明的化合物表現出疏水性 質，可以極大地幫助局部給藥。在本發明的具體實施方案中，化合物選自下式的化合物及其鹽 其中a、b和c分別彼此獨立地表示單鍵或雙鍵，前提是a、b和c中的至少一個代表雙 鍵，並且前提是如果a是單鍵且b是雙鍵，那麼R2不是H ；是氫或Q到C6烷基；R2是氫或0R5，其中R5是氫或Q到C6直鏈或支鏈烷基；R3在c是單鍵的情況下是氫或Q到C6烷基，或在c是雙鍵的情況下是CHR5，其中 &與上述定義相同；R4是氫，Q到C6烷基，未取代或被Q到C6烷基取代的苯基，C0R6醯基(R6是氫
到c6直鏈或支鏈烷基；分別未取代或被Ci到c6烷基取代的苯基或苯甲醯基)，或任何在生 物學代謝或化學去保護後產生羥基的基團。根據確保不被芳香化，並且確保與AR的強親和性，同時有能力滿足上面提到的條 件(iv)到(vi)的優選一致性，優選的化合物中b是雙鍵，R2是羥基和/或R3是亞甲基，R4 是氫、CfQ烷基或CfQ醯基。特別優選的是4，17 0 - 二羥基雄留-4-烯-3-酮(4-羥基 睪酮；40HT)(其中a是單鍵，b是雙鍵，c是單鍵，R2是0H，R4是氫)，和17 0 -羥基-6-亞 甲基雄甾-1，4-二烯(其中a和b是雙鍵，&和1 4分別是氫)及其相應的酯(例如R4表示 所定義的C0R6醯基)和鹽。在本發明的特別優選的化合物40HT及其鹽和酯的情況下，如果需要，可以從導致 對促性腺激素分泌的負反饋的效應作出進一步的應用。
R5 R
本發明的化合物還包括代謝成上述化合物的化合物。此外，優選情況下，使用主要對靶細胞具有合成代謝活性，而不僅僅是雄激素效應 的化合物。此外，還表現出對靶細胞的凋亡效應的化合物也是優選的。本發明的化合物，特別是4-0HT及其相關類似化合物，不僅在理論上，而且在實踐 中是理想的合成代謝底物。它保持原樣，躲過了芳香化或5 a還原。通過與DHT相比以更高 的親和性結合AR，同時基本上不執行或甚至通過禁止最少量的雄激素效應，它阻止了 DHT 與該受體的結合，並且它與雄激素受體的結合主要或甚至專門地導致了合成代謝效應。這 可以從向皮膚的三種不同的局部給藥推衍出來。在臀部上方的皮膚區域中，它促進合成地 增加了膠原蛋白纖維的濃度，在腋下的頂泌汗腺中，它立即阻止了雄激素依賴性的揮發性 脂肪酸的產生，這些脂肪酸造成了或多或少令人不快的體臭，而在面部或其他易發粉刺的 皮膚區域中，它減小了皮脂腺的尺寸和容量。因為頂泌腺體和皮脂腺表達5 a-還原酶的相 應同工酶的1型活性從而產生DHT，因此觀察到的效應可能是由於抑制了該同工酶。4-0HT 的直接前體和密切相關物是4-羥基雄留烯二酮，它已知能夠抑制5 a -還原酶。4-0HT也能 夠抑制該酶(可能兩種同工型)。儘管EP0307135A可能部分公開了某些屬於上面提到的式的範圍內的化合物，但 其治療性概念僅討論了單獨的芳香化酶抑制，或者如果涉及可能的雄激素活性的話，僅討 論了通過減少促性腺激素分泌對雌激素生物合成的抑制性效應(即全身性效應，必需通過 生殖腺、卵巢、LH相關的效應等起作用)。然而，本發明的概念是不同的，因此通過明顯不同 的選擇標準，根據在目標位點處直接執行的效應來選擇化合物，其中考慮涉及單獨或組合 的下列方面靶細胞或組織的受體狀態，給藥方式，被治療的人群，以及某些指明的應用。US 2，762，818A的公開內容在醫學方面沒有超出使用4_羥基睪酮及其酯治療雄 激素缺陷狀態本身。既不被芳香化成雌激素也不還原成DHT的特殊性質沒有被提到，因為 這些代謝途徑在當時(1956年)是未知的。此外，既沒有企圖也沒有發現能夠表明可以從 中推導出本發明的應用的雄激素阻斷活性。此外，US2003/0229063A致力於男性中低的雄 激素與雌激素比率(導致內分泌紊亂)，僅僅為此目的，為了降低雌激素水平，基於推斷的 單獨的直接芳香化酶抑制效應，才嘗試了利用4-羥基睪酮。在W0 2005/062760中，該專利在此以其全文引為參考，討論了雄激素受體(AR)在 前列腺癌症發生和乳腺癌中的作用，並提出了通過測定AR的存在進行乳腺癌診斷的方法。 但是，在治療性概念方面，W0 2005/062760僅限於在乳腺發育的情況下通過抑制AR活性來 控制AR本身，而不是雄激素介導的活性。此外，US 2003/0199487A1試圖通過4-羥基雄甾 烯二酮代謝物和4-雄留烯二酮前體激素，逐漸增加雄激素水平，以促進無脂肪的質量和運 動成績，而沒有與DHT相關的副作用。本發明使用的化合物優選對雄激素受體(AR)具有比DHT更高的結合親和性； 更優選情況下，高的結合親和性表現為特異性針對AR的親和性在IC5Q彡500nM,優選 IC50≤100nM,更優選IC5Q≤50nM的範圍內，其中IC5(1被定義為將參比化合物5 a - 二氫 睪酮(DHT)的特異性結合減少50%所需的化合物濃度。IC5Q值可以通過已知方法使用放 射活性標記的DHT作為參比化合物來測定，例如通過Raynaud等，J. Steroid Biochem. 6， 615-622(1975)描述的標準的葡聚糖包被的炭吸附方法，使用InM放射性標記的[3H]_DHT 的參比濃度，或通過在文獻中描述的類似IC5(I測定方法。因為靶細胞中AR的濃度非常低，典型地在大約納摩爾範圍內，因此在本發明中考慮的量級中結合常數的差異是顯著的。如果沒有從其他信息或數據了解到，靶細胞或靶組織的AR和可能的其他受體的 受體狀態，可以通過本技術領域的專業人員已知的標準方法確定，以及如果需要的話定量， 這包括包含AR特異性或其他受體特異性抗體的免疫分析方法，包含AR特異性或其他受體 特異性核酸探針的DNA和/或RNA雜交分析或PCR擴增測試。本發明的化合物應該以有效對抗指定病症的量使用。本發明的「應用，，可以包括 使用特定化合物、或含有其作為活性主要成分以及適合用於所描述的應用的載體和/或稀 釋劑的組合物的治療或預防方法，它包括了在製備所述組合物中的應用。在使用本發明的化合物進行的實驗中，可以顯示出，它們具有出色的皮膚透過能 力，以便可以通過將例如含有有效量的本發明化合物的軟膏、洗劑或霜劑等，簡單地局部給 藥於患者需要治療的區域，來獲得所需的效應。在局部給藥後，化合物透過皮膚，在脂肪組 織中集中。在優選實施方案中，本發明的化合物與皮膚滲透增強劑組合。本發明的特別優選的化合物4-羥基睪酮，公開在例如US 2，762，818A中，是可商 購的(例如從 Bulk Nutrition, Graham, NC, USA，進一步的信息參見 bulknutrition. com ； WINKOS GmbH D_79189Bad Krozingen，DE)。其衍生物，特別是優選的 4，17 3 - 二羥基雄 甾-4-烯-3-酮的鹽和酯，包含了適合的酯基團，例如直鏈、支鏈或環狀或芳香族醯基，例如 甲醯基，乙醯基，丙醯基，丁醯基，戊醯基，己醯基，庚醯基和苯甲醯基，但不限於此。酯可以 與4位和/或17位羥基形成，優選與17位羥基形成。其鹽和酯也可以通過已知方法製備 (參見例如 US 2，762，818A)。本發明的化合物和製備物或組合物可以以各種不同形式給藥，例如局部給藥，以 軟膏、霜劑、洗劑、凝膠劑、噴劑、粉末劑、油劑或透皮膏藥的形式，也包括儲庫使用形式(包 括丸粒)；口服，以片劑、膠囊、糖衣片或薄膜包衣片，液體溶液或混懸液的形式；直腸給藥， 以栓劑的形式；腸胃外給藥，例如肌肉內，或通過靜脈內注射或輸注。根據優選實施方案，本 發明的化合物被設計用於局部給藥。施加量取決於使用者的年齡、體重、狀況和給藥形式；例如，成年人口服給藥的適 用劑量可以在每次使用大約10到大約150-1000mg，每天1到5次的範圍內。本發明包括含有本發明的化合物以及載體或稀釋劑的製備物或組合物。對於局部應用來說，組合物可以配製成包含例如植物油和脂肪，例如杏仁油、 花生油、橄欖油、桃仁油、蓖麻油；植物提取物；香精油；其他植物性蠟以及合成油和動物 油；脂肪和蠟，例如硬脂酸和硬脂酸酯，月桂酸和月桂酸酯，失水山梨糖醇酯，鯨蠟硬脂 醇；卵磷脂，羊毛脂醇，胡蘿蔔素，香料，一元或多元醇，尿素，表面活性劑例如泊洛沙姆 (Proloxamers)、土溫(Tweens)等；防腐劑和著色劑等。作為水包油型或油包水型乳液的劑 型是優選的。固體口服形式，與活性化合物一起，可以包含例如稀釋劑，例如乳糖，葡萄糖，蔗 糖，纖維素，玉米澱粉或土豆澱粉；潤滑劑，例如二氧化矽，滑石粉，硬脂酸，硬脂酸鎂或鈣， 和/或聚乙二醇；粘合劑，例如澱粉，阿拉伯樹膠，明膠，甲基纖維素，羧甲基纖維素或聚乙 烯吡咯烷酮；崩解劑，例如澱粉、藻酸，藻酸鹽或澱粉羥基乙酸鈉；泡騰混合物；著色劑，甜 味劑；潤溼劑，例如卵磷脂，聚山梨酸酯，月桂基硫酸鹽；以及總的來說在藥物劑型中使用 的無毒無藥效活性的物質。這些製備物可以通過已知的方式製造，例如通過混合、造粒、制
12片、糖包衣或薄膜包衣工藝。用於口服使用的液體分散體可以是例如糖漿劑、乳液和混懸 液。 作為載體，糖漿劑可以包含例如蔗糖或蔗糖與甘油和/或甘露糖醇和/或山梨糖混懸液和乳液作為載體可以包含例如天然樹膠，瓊脂，藻酸鈉，果膠，甲基纖維素， 羧甲基纖維素或聚乙烯醇。用於肌肉內注射的混懸液或溶液，與活性化合物一起可以包含可藥用載體，例如 無菌水，橄欖油，油酸乙酯，二醇例如丙二醇，以及如果需要的話，包含適量的鹽酸利多卡 因。用於靜脈內注射或輸注的溶液作為載體可以包含例如無菌水，或優選它們可以採 取無菌、水性、等滲的鹽水溶液的形式。栓劑可以包含與活性化合物在一起的可藥用載體，例如可可脂，聚乙二醇，聚氧乙 烯失水山梨糖醇脂肪酸酯表面活性劑或卵磷脂。適合的組合物的活性化合物含量，可以在本發明的化合物的0. 0001到20%重量 之間，優選為0.6%到10%重量，更優選為1到5%重量。常規的範圍是0.6到5%重量。如果混合有促進皮膚滲透的物質，它們的含量當使用透明質酸時，可以是例如 0. 01到重量之間，優選為0. 05到0. 2%重量，當使用二甲基異山梨醇或DMS0時可以是 1到25%重量之間，優選為5到10%重量。在本發明的具體實施方案中，上面描述的化合物與適合的溶劑一起配製成適合的 局部給藥形式。作為對於本發明的化合物類型具有出色溶解性並同時有效幫助其上皮穿 透的特別有效的溶劑，已發現是二甲基異山梨醇(也被稱為Arlasolve DMI ；可以從ICI獲 得)，單獨地或與其他載體或溶劑組合，例如醇或多元醇例如乙醇、聚乙二醇、丙二醇及其混 合物，以及可能還有上面描述的其他成分。如果需要，上面描述的效應可以通過附加地使用足以抑制5 a -還原酶的有效量 的5 a -還原酶抑制劑，和/或有效阻斷AR的量的抗雄激素藥物或SARM，來補充。就此而 言，5 a-還原酶抑制劑例如非那司提、6-氮雜甾醇和其他已知抑制1型或2型5 a-還原酶、 或對1型和2型雙重抑制的化合物，可以與上面描述的化合物組合使用。此外，已知的抗雄 激素藥物或SARM本身可以組合使用，例如比卡魯胺或氟他胺。下面，提出了優選但非限制性的實施方案，其中本發明的化合物可以在特別有效 的應用領域中顯示出它們的效應。毛髮生長雄激素性脫髮是脫髮的最常見原因，在50歲時影響多達50%的男性和40%的女 性。這種持續性過程在遺傳易感的個體中產生了符合確定樣式的脫髮形式。儘管在臨床上 不同，但導致這種類型脫髮的病理學途徑據認為在兩性中是類似的。雄激素性脫髮可以被 定義為DHT依賴性的敏感性毛囊的連續變小過程。目前，對於DHT —方面導致雄激素性脫 發、另一方面導致雄激素依賴性鬍鬚生長這一事實，還沒有解釋。雄激素在青春期後，通過真皮乳頭中的雄激素受體位點特異性地影響人類毛髮生 長，這些雄激素受體與輔激活物一起反式激活靶基因的作用(Itami和Inui，J. Investig. Dermatol. Symp. Brok. 2005，10(3)，pp. 209-211)。分布在身體的各種不同的特異性位點的人類毛囊，表現出對雄激素依賴性生長的顯著的易感性。鬍鬚、腋窩和額部頭皮的真皮 乳頭細胞具有雄激素靶細胞的特徵。這些細胞顯示出強的雄激素受體表達。5a-還原 酶2型同工型的表達限於鬍鬚和額部頭皮的DPC。DPC明顯地以旁分泌方式介導雄激素 向毛囊上皮細胞的信號傳導。在鬍鬚中，它的活性比在枕部頭皮中高三倍(Ando等，Br J Dermatol. 141(5) :840_845 (1999))。在非枕部頭皮和鬍鬚中的主要酶是2型同工酶。枕部 頭皮的毛囊不含雄激素受體(Itami 等，J Dermatol Sci. 7Suppl.，S98-103 (1994))。不影響本發明的生物學途徑，睪酮將通過5 a -還原酶局部轉化成二氫睪酮，在那 裡產生了 DHT的強烈雄激素效應。使用氟他胺，一種5 a -還原酶2型同工型的抑制劑進行 的良性前列腺肥大(BPH)治療和預防，已經證明了它是為發生雄激素性脫髮的頭皮區域的 毛囊提供DHT的酶。DHT與特定區域的真皮乳頭細胞中雄激素受體的結合，導致了永久毛退 化成柔毛(雄激素性脫髮)。結果，頭皮的毛囊，儘管數量沒有變化，但只產生柔毛。存在漸 進性的脫髮。不是耗盡DHT的來源，而是阻斷針對DHT的雄激素受體，導致了頭髮防護效應 或甚至頭皮頭髮的重新生長。變禿的毛囊真皮乳頭細胞與未變禿頭皮的相比，含有較高水 平的雄激素受體。因此，本發明的化合物對於促進頭皮上的毛髮生長是非常有價值的。但是，在頭皮之外的身體區域中，情況不同。有時，在身體其他部分上毛髮的過度 生長是麻煩事。它們通常通過除毛或脫毛除去。熱蠟脫毛恢復了許多休眠毛囊中的毛髮 (靜止期毛髮)的生長，由此增加了熱蠟脫毛的頻率和痛苦。陰毛和腋毛在CAIS中是稀疏 或不存在的。相應的細胞培養物主要包含睪酮作為雄激素，僅含有痕量DHT。在相應身體區 域中不想要的毛髮的生長，不能通過阻斷5a-還原酶來防止。根據本發明，通過阻斷針對 DHT的雄激素受體，這一點是可能的。在幾乎所有的毛囊中(除了頭皮、陰毛和腋毛之外)， 真皮乳頭的特異性細胞由DHT驅動來促進毛髮生長。如果將相應的皮膚區域用例如4-0HT 或本發明的類似化合物局部處理，從相應毛囊萌發的毛髮生長缺乏，並且它們顯示出與處 理之前不同的結構和顏色。體毛生長較慢，較不濃密，此外較薄，較黃。6個月後，大多數毛 囊只產生柔毛。因此，使用本發明的化合物，依賴於施加的靶產生了所需效應，即在體毛區域(頭 皮之外的區域)中減少了永久毛的形成，而在頭皮上恢復了永久毛。因此，本發明的化合物 可以對毛髮生長產生有效的雙重效應。脂肪團和膠原蛋白合成脂肪團是美容難題，源自於不穩定的皮下結構，特別是在位於脂肪組織和皮膚組 織處或它們之間的區域。為了穩定這些結構，結構蛋白和彈性纖維是相關的因子，通常，成 纖維細胞參與了這樣的結構蛋白和纖維的產生。已經發現，由於在參與脂肪團和其他受影響的皮膚組織的形成的相關靶細胞中至 少部分存在雄激素受體，因此人們可以有效地利用與本發明的化合物相關的雙重活性，即 結合AR但不具有顯著雄激素效應，同時在另一方面在相關靶細胞例如成纖維細胞上表現 出合成代謝活性。因此，選擇本發明的優選留族化合物，阻斷了 AR以對抗天然來源的雄激 素例如DHT的效應，同時優選情況下通過它們的合成代謝效應刺激了結構蛋白和彈性纖維 的產生，特別是膠原蛋白合成。已發現雄激素受體存在於人類皮膚中(參見例如Liang等，J. Invest. Dermatol. 1993，100(5)，pp. 663-666 (1993))。此外，雄激素效應阻斷得越好，合成代謝效應特別是膠原蛋白合成的刺激越顯著(基於由Meier等在J. Clin. Endocrinol. Metab. 89(6)， pp. 2033-241 (2004)中做出的觀察)。在偏好脂肪團區域的皮膚上使用含有4-0HT的製備物進行局部處理，在4周內導 致了皮膚的相當大的固化，這一觀察證實了該製備物具有合成代謝效應。這種皮膚強化背 後的機制，顯然是皮膚中膠原蛋白纖維的急劇增加，並伴隨有捕獲在膠原蛋白纖維網中的 脂肪細胞的減少和萎縮。脂肪團顯示出將底下的脂肪組織擠壓到真皮中的擴散樣式。兩個 層之間的邊界由膠原蛋白纖維構成。通過刺激成纖維細胞產生更多的膠原蛋白以增加該邊 界的膠原蛋白含量，從而強化該邊界，導致了脂肪團外觀的顯著改善。含有本發明的化合物例如4-0HT或類似化合物的局部製劑，可以通過刺激成纖維 細胞增加膠原蛋白的含量。含有4-0HT的局部製劑已被證明優於4-0HA。可以合理地推測 4-0HT只具有合成代謝效應。在施加到皮膚後，在該雄激素高度敏感的器官中不能觀察到任 何雄激素效應。顯然，4-0HT不能執行任何雄激素效應，例如毛髮生長或粉刺。同樣地，對於其中關鍵問題是強化、穩定化和/或增強膠原蛋白的應用情況來說 也可以表現出有益效應，即也為除了脂肪團之外的其他目的應用於皮膚。皮膚條紋以及上層皮膚張力缺乏膨脹紋的特徵是外觀萎縮的皮膚的線性光滑條帶，初期發紅，最後變白。它們是由 於例如在快速體重增加中皮膚的拉伸，或例如在體重升高中的機械應力。膨脹紋的病理髮 生是未知的。具有條紋的女性的活組織樣品也顯示出膠原蛋白的減少(Viermet等，Arch Dermatol Res. 297(1)，10-17 (2005))。因此，在條紋治療中的首要目標是刺激成纖維細胞 產生更多的膠原蛋白。一般來說，這通過585nm膠原蛋白重塑，雙閃光燈激發的泵送染料激 光來嘗試。585nm的波長對應於血紅蛋白的吸收峰。這種皮膚雷射中的加熱效應觸發了各 種不同生長因子的釋放，刺激了膠原蛋白重塑和拉緊。根據本發明，條紋也用含有4-0HT的適合劑型進行治療。對膠原蛋白合成的有益 效應，引起了皮膚厚度的增加。儘管淺色皮膚上的紅紋更令人煩惱，但對於深色皮膚來說， 白紋也是相當大的問題。在兩種情況下，本發明的4-0HT以及顯然類似的物質都能使它們 消失。皮膚衰老和皺紋儘管防止皮膚衰老是化妝品和藥物工業的聖杯，但這種冒險可能放錯地方了。衰 老皮膚的主要臨床和生化特點，主要可歸因於光致老化而不是年紀。多年來，光損傷的皮膚已經使用一些治療選項進行治療，例如使用製備物例如類 視色素、a -羥基酸和抗氧化劑的表面療法。作為次級選擇，面部恢復青春步驟，例如肉毒杆 菌毒素注射，使用膠原蛋白或透明質酸凝膠增加軟組織，皮膚表面重整，使用化學去皮物， 磨皮和雷射表面重整步驟，可用於移除表皮，磨皮或化學去皮物導致真皮的改變的厚度，並 預期表皮重新生成和膠原蛋白重塑將產生更年輕的外表。膠原蛋白是用於美容加強的首批填充劑之一，已經使用了 20年以上。近年來，掀 起了新的可注射填充劑的浪潮，在不久的將來預計將出現得更多。儘管出現了大量用於強 化和皺紋填充的新產品。但單獨的可注射膠原蛋白以及與其他皺紋填充劑的組合，仍然有 作用。代替將膠原蛋白注射到皮膚中使皺紋平滑，一種增加受皺紋困擾的皮膚中膠原蛋白含量的更保守的方法，刺激局部保留的成纖維細胞產生更多的膠原纖維更加容易。這可 以通過特別是向面部和頸部皮膚區域表面施加本發明的化合物來容易地實現。脂肪組織的減少本發明的4-0HT和類似化合物肯定不是通過雄激素效應實現脂肪組織的縮小。因 為它們具有顯著的合成代謝效應，因此可能這些效應造成了脂肪組織的減少。體臭和用作除臭劑臭汗症，也稱為腋臭或體臭，在青春期後個體中時常見的現象。在很少情況下，臭 汗症如果特別強烈或者如果它明顯幹擾了受影響個體的生活，可能變成病理性的。臭汗症 是一種慢性病症，其中從皮膚散發出過量的氣味，通常是令人不愉快的氣味。這種病症，主 要由頂泌腺體分泌決定，可能顯著損害個人的生活質量。人類分泌腺體主要分成兩種類型頂泌和外泌。外泌腺體分布於整個皮膚表面，在 那裡它們通過產生汗液參與體溫調節。相反，頂泌腺體具有有限的分布，包括腋窩、生殖器 皮膚和胸部。頂泌元件也在眼眶周圍和耳周圍發現。頂泌腺體內有體溫調節作用，但是負責 產生特徵性的外激素氣味。頂泌臭汗症是最常見的形式，應該與不太常見的外泌臭汗症相 區分。幾種因素造成了頂泌臭汗症的病理發生。頂泌分泌物的細菌分解產生了氨和短鏈脂 肪酸，以及它們特徵性的強烈氣味。這些酸中最豐富的是(E)-3-甲基-2-己酸(E-3M2H)， 被兩種頂泌分泌物結合蛋白(AS0B1和AS0B2)結合帶到皮膚表面。這些結合蛋白中的一種 AS0B2，已經被鑑定為載脂蛋白D (apoD)，載體蛋白的1 ipocalin家族的已知成員。腋窩細菌菌群已被顯示出通過將汗液中無氣味的前體轉化成更有氣味的揮發性 酸而產生獨特的腋窩氣味(NatSch，2002)。其中最常見的是E-3M2H和(RS)_3_羥基-3-甲 基己酸(HMHA)，它們通過來自棒桿菌(Corynebacterium species)的特異性鋅依賴性 N-a-醯基-穀氨醯胺氨基醯化酶(N-AGA)的作用釋放出來。這種氨基醯化酶最近已被證 明也從汗液中的穀氨醯胺結合物中釋放其他有氣味的酸，這可能是個體體臭的基礎。頂泌汗腺表現出高的5 a -還原酶1型同工型活性。患有臭汗症的人的頂泌腺體表 現出與睪酮相比更高的DHT濃度。頂泌腺體表現出雄激素受體(Beier等，Histochem Cell Biol. 123(1) =61-65(2005)) 0雄激素受體的提供與上皮細胞的高度相關。在頂泌腺體中， 高的上皮細胞與分泌性活性相關。因為特別是頂泌汗腺具有雄激素受體，因此已發現本發明的化合物能夠通過它們 與AR的非常強的結合，以及可能在與本發明的化合物相關的輔助活性的進一步幫助下，非 常快並有效地調節影響體臭的皮脂性物質的成分。因此，本發明的化合物使它們自己成為受影響的身體或皮膚區域的除臭劑，例如 毛髮區域(特別是在腋窩)、外泌以及特別是頂泌汗腺、皮脂腺、汗腺等，最終導致平衡良好 的中性的體味。本發明的化合物對雄激素受體的明顯高的親和性和對體臭的即時效應，使得 5a_還原酶的抑制，至少是單獨的這種抑制，可能性較低的可以提到的還有雄激素受體的 阻斷，成為主要的作用機制。絕大多數與體臭相關的腺體位於皮下組織中。因此，難以直接施加有效物質。為此，優選包含促進透過皮膚的物質。使用4-羥 基睪酮和物質二甲基異山梨醇(Arlasolve DMI)的組合時觀察到了最適的結果，其中4_羥基睪酮同樣可以被上面描述的它的鹽和酯取代。皮脂腺和皮膚純淨常見的粉刺皮脂分泌性慢性疾病，其中特點尤其是存在黑頭、丘疹膿皰性出疹、化 膿性囊腫和瘢痕。許多藥物可用粉刺的處理。全部藥物包括表面類視色素，抗微生物和抗 細菌劑，激素藥劑(口服避孕藥和螺留內酯)以及全身性類視色素。粉刺通常用組合療法 進行治療，以針對其多因子的病理生理學。粉刺病理發生中的關鍵因素是皮脂的產生。只 有異全反視黃酸和激素療法通過它們對皮脂腺的作用改善粉刺。在常見/單純粉刺的發病 機理中，DHT發揮了決定性的作用。人類皮膚，特別是皮脂腺，與性腺和腎上腺皮質相似，是產生留體的器官，具有 甾族性激素合成和代謝所需的所有酶(Labrie等，HormRes. 54 (5-6)，218-229 (2000))。 在完全雄激素抗性的情況下，皮膚特別清潔。具有完全雄激素不靈敏性的人，不能在例 如前額的皮膚中產生皮脂(Imperato-McGinley 等，J Clin Endocrinol Metab. 76 (2)， 524-528(1993))。5a-還原酶1型同工酶的存在，表明DHT相當大地參與皮脂生產。該5 a -還原 酶在皮脂腺中的活性高於在周圍皮膚(面部，頭皮，不易於形成粉刺的皮膚)中的活性。面 部皮膚和頭部皮膚的皮脂腺，與來自不易形成粉刺的皮膚的皮脂腺相比，表現出較高的酶 活性。在完全的雄激素抗性中，皮膚特別清潔。DHT與睪酮相比更強地刺激了面部皮脂細 胞的增殖。非面部皮脂細胞的增殖被睪酮抑制，而DHT增強了它們的生長(Akamatsu等，J Invest Dermatol. 99 (4) =509-511, (1992))。不受雄激素影響的皮膚表現出非常低的睪酮 或DHT濃度，而面部皮膚的大的皮脂腺顯示出可以與生殖器皮膚相比的濃度。這些腺體不 論性別，都是典型的雄激素靶器官(Kurata等，J Dermatol Sci. 2 (2)，75-78 (1991))。粉刺的局部治療使用乙酸賽普龍(CPA)在乙醇或肉豆蔻酸異丙酯中的溶液來 進行。它應該降低副作用，這種副作用目前導致不能在男性中使用，在女性中需要採取避孕 措施。到目前為止，乙酸賽普龍當施加於具有粉刺的患者的前額皮膚時，不能減少皮脂分泌 速度。這可以通過全身性給藥來獲得。這表面，藥物幾乎不能穿透皮膚。因此，正在嘗試 將它裝載在固體脂質納粒中，以便改進皮膚滲透性(這導致CPA被皮膚的吸收增加了 2-3 倍)。本發明的化合物顯示的效應，特別是它對天然雄激素類物質DHT的阻斷效應，因 此將反過來抵消皮脂類物質的過強的產生，從而減少它們在皮膚中或上的關鍵位點處的積 累，最終避免粉刺。本發明通過下面實施例的描述進行了進一步說明，但是，這些實施例僅僅是出於 說明的目的，不應該以任何限制性的方式被理解。實施例1本發明的化合物可以如下合成。在第一步中，將2. 5g睪酮溶解在100ml冷MeOH中。在加9mlNa0H(2% )和17ml H202 (30%)後，將混合物在4°C攪拌24小時。將獲得的環氧化物用冰水沉澱。在第二步中， 將2g無水的環氧化物溶解在200ml含有2% H2S04的乙酸中。將溶液在室溫攪拌4小時。將 反應產物用冰水沉澱。然後，將反應產物用l%Na0H溶液洗滌，以水解乙酸酯。純的4-羥 基睪酮的總產率在40-50%的範圍內。
170127]實施例2
0128]本發明的用於局部給藥的霜劑，可以以常規方式使用下述量的成分配製。給出了
每100g霜劑中的量4-羥基-17 0-乙醯基-雄甾-4-烯-3-酮4. 5g鯨蠟硬脂醇7.5g石蠟3. 0g卡波姆鈉(sodium carbomer)2. 5g肉豆蔻酸異丙基酯6.0g單硬脂酸失水山梨糖醇酯l.Og聚山梨酸酯203. 0g硬脂醇2.0gDMS05. 0g加入純水至100. 0g獲得的霜劑可以局部給藥於人類受影響皮膚區域上方的皮膚上。以這種方式每天 給藥一次，可以控制脂肪團、條紋或皺紋。實施例3可以以常規方式使用下述量的成分配製凝膠劑。給出了每100g凝膠劑中的量
0142]4-羥基睪酮2.5g
0143]乙醇的95%水溶液70. 0g
0144]卡波 980(carbopol 980)0. 5g
0145]肉豆蔻酸異丙基酯2.5g
0146]三乙醇胺0.5g
0147]加入純水至100. 0g獲得的凝膠劑可以局部給藥於患有禿頂的男性的頭皮上。可選地，獲得的凝膠劑 可以在脫毛後給藥於女性的腿部皮膚上，以減緩這些身體區域處毛髮的進一步生長。實施例4可以以常規方式使用下述配方製備本發明的用作除臭味噴劑的溶液。給出了每
00g溶液中的量
0151]4-羥基睪酮2.5g
0152]乙醇的95%水溶液70. 0g
0153]肉豆蔻酸異丙基酯2.5g
0154]加入純水至100. 0g噴劑按照需要施加到受到令人不愉快的氣味影響的皮膚上，例如腋窩區域。可選 地，可以以所指示的量使用4-羥基-17 0 -乙醯氧基-雄留-4-烯-3-酮(4-羥基睪酮的 17-乙醯基酯)代替4-羥基睪酮。實施例5組合物通過在每100g總重量中混合下述成分而製備4-羥基睪酮7.5g二甲基異山梨醇(Arlasolve DMI)15. 0g
18
乙醇的95%水溶液加入純水至
15. 0g 100. 0g組合物用作除臭味噴劑，表面施加到受到令人不快的體臭影響的腋窩。實施例6每片重量0. 150g並含有25mg活性物質的片劑，可以如下製造(用於10000片的 成分)將4，17 0 - 二羥基雄留-4-烯-3-酮、乳糖和一半的玉米澱粉混合；然後使混合物 通過0.5mm篩目的篩。將玉米澱粉(10g)懸浮在溫水(90ml)中，獲得的糊劑用於粉末的造 粒。將顆粒乾燥，在1. 4mm篩目的篩上粉碎，然後加入剩餘量的澱粉、滑石粉和硬脂酸鎂，小 心並加工成片劑。片劑可以口服使用，用於美容應用。實施例7可以製備每顆0.200g，並包含20mg活性物質的膠囊(用於500顆膠囊的成分)4，17 0-二羥基雄甾-4-烯-3-酮10g乳糖80g玉米澱粉5g硬脂酸鎂5g該劑型被包封在兩片硬明膠膠囊中，每顆膠囊的劑量為0. 200g。片劑可以口服使 用，用於美容應用。實施例8本發明的用於局部給藥的軟膏，可以以常規方式使用下述量的成分配製。給出了 每100g軟膏中的量17 羥基-6-亞甲基雄甾-1，4-二烯2. 5g丙二醇25. 0g肉豆蔻酸異丙基酯6.0g單硬脂酸失水山梨糖醇酯l.Og聚山梨酸酯802. 0g硬脂醇2.0g透明質酸0. lg加入純水至100. 0g獲得的軟膏可以局部給藥於受到缺乏膠原蛋白影響的組織區域上方的皮膚上。實施例9本發明的用於局部給藥的軟膏，可以以常規方式使用下述量的成分配製。給出了 每100g軟膏中的量4-羥基-17 0-丙醯氧基-雄甾-1，4-二烯-3-酮2. 5g4，17 0 - 二羥基雄甾-4-烯-3-酮乳糖玉米澱粉滑石粉硬脂酸鎂
250g 800g 415g 30g 5g0192
0193
0194
0195
0196
0197
0198
0199
0200 0201 0202
0203
0204
0205
0206 0207
配製c
丙二醇
肉豆蔻酸異丙基酯 二甲基異山梨醇(Arlasolve DMI) 硬脂醇 加入純水至
20. 0g 7. 5g 10g 5. 0g 100. Og
軟膏可以局部給藥於受到高含量脂肪細胞影響的組織區域上方的皮膚上。 實施例10
本發明的用於注射的組合物可以使用下述量的成分配製 4，17 二羥基雄甾-4-烯-3-酮lO.Omg
苯甲醇 聚山梨酸酯 氯化鈉
加入純淨無菌水至 這樣製備的組合物每周-實施例11
用於同時局部和美容組合的組合物的凝膠劑，可以以常規方式使用下述量的成分 給出了每100g凝膠劑中的量
5.Omg 25. Omg 10.Omg lml
-次注射到受到膠原蛋白含量不足影響的皮下位點,
0208]4_羥基睪酮2. 75g0209]非那司提1.25g0210]80%乙醇10. 0g0211]卡波 934P(carbopol 934P)8. 0g0212]PEG 4002. 5g0213]尿素3. 0g0214]油酸乙酯0. 5g0215]加入純水至100. Og0216]凝膠劑可以局部給藥於男性的頭皮上用於增加毛髮生長。
權利要求
選自下式的化合物及其鹽的化合物用於化妝品的應用其中a、b和c分別彼此獨立地表示單鍵或雙鍵，前提是a、b和c中的至少一個代表雙鍵，並且前提是如果a是單鍵且b是雙鍵，那麼R2不是H；R1是氫或C1到C6烷基；R2是氫或OR5，其中R5是氫或C1到C6直鏈或支鏈烷基；R3在c是單鍵的情況下是氫或C1到C6烷基，或在c是雙鍵的情況下是CHR5，其中R5與上述定義相同；R4是氫，C1到C6烷基，未取代或被C1到C6烷基取代的苯基，COR6醯基(R6是氫；C1到C6直鏈或支鏈烷基；分別未取代或被C1到C6烷基取代的苯基或苯甲醯基)，或任何在生物學代謝或化學去保護後產生羥基的基團。FPA00001137434000011.tif
2.選自下式的化合物及其鹽的化合物 其中a、b和c分別彼此獨立地表示單鍵或雙鍵，前提是a、b和c中的至少一個代表雙鍵，並 且前提是如果a是單鍵且b是雙鍵，那麼R2不是H ； 禮是氫或Q到C6烷基；R2是氫或0R5，其中R5是氫或Q到C6直鏈或支鏈烷基；R3在c是單鍵的情況下是氫或q到C6烷基，或在c是雙鍵的情況下是CHR5，其中R5與 上述定義相同；R4是氫，Ci到C6烷基，未取代或被Ci到c6烷基取代的苯基，COR6醯基(R6是氫；Ci到c6 直鏈或支鏈烷基；分別未取代或被Ci到c6烷基取代的苯基或苯甲醯基)，或任何在生物學 代謝或化學去保護後產生羥基的基團；用於影響或控制選自下列的任何情況的應用 增加頭皮上的毛髮生長，或減少頭皮之外身體區域上的毛髮生長； 令人困擾的皮下組織、特別是脂肪團的發生； 皮膚皺紋或條紋和/或上層皮膚的張力缺乏的發生； 用於含有膠原蛋白的組織的強化、穩定化和/或增強； 用於減小脂肪組織； 避免體臭； 用於獲得皮膚潔淨，特別是在粉刺發生時。
3.權利要求1或2的應用，其中化合物被定義為a和c是單鍵，b是雙鍵，且R2是0R5， 0R5如權利要求1中定義。
4.前述權利要求任何一項的應用，其中化合物局部應用。
5.前述權利要求任何一項的應用，其中應用在導致獲得下列效應的條件下進行(i)對AR的阻斷效應，以及(ii)增加的合成代謝活性。
6.前述權利要求任何一項的應用，其中應用在導致獲得單獨的或組合的下列效應或性 質的條件下進行(iii)化合物不被芳香化酶芳香化；(iv)化合物不被5a -還原酶還原；(v)化合物抑制5a -還原酶；(vi)在其C-17氧化型代謝物的形式下，化合物表現出增加的芳香化酶抑制。
7.前述權利要求任何一項的應用，其中化合物是4-羥基睪酮或其鹽或酯。
8.權利要求7的應用，其中4-羥基睪酮或其鹽或酯的應用導致對促性腺激素分泌的負 反饋。
9.前述權利要求任何一項的應用，其中組合使用了化合物，該化合物選自抗雄激素藥 物和由上式所定義的化合物之外的5 a -還原酶抑制劑。
10.包含二甲基異山梨醇和選自下式的化合物及其鹽的化合物的組合的組合物卩2 閂3其中a、b和c分別彼此獨立地表示單鍵或雙鍵，前提是a、b和c中的至少一個代表雙鍵，並 且前提是如果a是單鍵且b是雙鍵，那麼R2不是H ； 禮是氫或Q到C6烷基；R2是氫或0R5，其中R5是氫或Q到C6直鏈或支鏈烷基；R3在c是單鍵的情況下是氫或q到C6烷基，或在c是雙鍵的情況下是CHR5，其中R5與 上述定義相同；R4是氫，Q到C6烷基，未取代或被Q到C6烷基取代的苯基，C0R6醯基(R6是氫A到C63直鏈或支鏈烷基；分別未取代或被C1到C6烷基取代的苯基或苯甲醯基)，或任何在生物學 代謝或化學去保護後產生羥基的基團。
11.權利要求10的組合物，其中化合物是4-羥基睪酮或其鹽或酯。
12.權利要求10或11的組合物，為局部製劑的形式。
13.權利要求10到12任何一項的組合物，還包含化合物，該化合物選自由上式所定義 的化合物之外的5 α -還原酶抑制劑，以及抗雄激素藥物。
全文摘要
本發明涉及C-19甾族化合物、特別是具有雄甾烯-17-(OR4)-3-酮結構的C-19甾族化合物在化妝品和其他應用領域的新應用，其中R4是氫或未取代或取代的烷基、芳基、醯基，或任何在生物代謝或化學去保護後產生羥基的基團。具體來說，本發明涉及選擇表現出對雄激素受體的高的結合親和性以阻斷二氫睪酮結合，並在同時提供合成代謝效應的性質的C-19甾族化合物，它們可用於某些應用，特別是用於影響或控制皮膚以及與皮膚相關的身體結構的問題，例如脂肪團、皺紋、脂肪組織、毛囊或毛髮生長；用於影響或控制腺體的功能和活性，例如皮脂腺和其他影響皮膚和/或排汗的腺體。本發明還描述了含有這種化合物與二甲基異山梨醇的組合的組合物。
文檔編號A61Q7/02GK101854908SQ200880115838
公開日2010年10月6日 申請日期2008年11月12日 優先權日2007年11月13日
發明者馬丁·溫迪施 申請人:埃拉克斯有限責任公司