一種黃烷衍生物的用途的製作方法
2023-06-28 01:09:51
專利名稱：一種黃烷衍生物的用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及藥用植物南酸棗所含黃酮與黃烷衍生物的製備方法，以及這些化合物用於製備抗缺氧藥物、抗缺氧保健品等功能性食品的用途。
背景技術：
氧在人的生命活動中是不可或缺的，在體內組織和細胞的能量代謝中氧分子發揮著重要作用。多種因素可導致人體組織和細胞的供氧不足，如某些疾病或身處特殊低氧環境(如高原)等，而缺氧又反過來可造成細胞、組織損傷乃至各種嚴重疾病，如嚴重的呼吸系統疾病以及並發的心腦血管疾病、免疫機能低下等。嚴重缺氧往往還成為許多相關危重病人死亡的直接原因。因此，抗缺氧劑的研究與開發受到關注。1Choerospon dias axi 1 laries (Roxb.) Burtt. et Hill. ^ ^M^4 SlΦ 屬植物，其樹皮和果實入藥(江蘇新醫學院編，中藥大辭典，上冊，上海，上海人民出版社， 1977年，第397-398頁和第1564頁)，乾燥果實已作為中藥「廣棗」收入我國2005年版藥典(國家藥典委員會，中華人民共和國藥典，一部，北京，化學工業出版社，2005年，第四-30 頁)。南酸棗的化學成分有些已有報導，其粗提物、總黃酮或某些單體化合物的抗菌、抑制血小板聚集、抗腫瘤等活性也有報導(李長偉等；南酸棗的研究進展解放軍藥學學報，2008 年第M卷第3期，第231-234頁)。此外，南酸棗果實總黃酮的缺氧保護作用也曾有文獻記載(李增晞等；廣棗總黃酮對動物耐缺氧和急性心肌缺血的保護作用中草藥，1984年第 15卷第6期，第25-27頁)，但並未闡明其中抗缺氧活性成分。本發明涉及的從南酸棗中分離製備的黃酮及黃烷類化合物的抗缺氧活性及其用途至今未見報導。
發明內容
本發明旨在提供具有抗缺氧活性的黃酮與黃烷衍生物的製備方法，以及這些化合物作為抗缺氧劑的用途。本發明人發現藥用植物南酸棗的含水醇浸膏、含水醇浸膏的乙酸乙酯萃取物、正丁醇萃取物及柱層析組分等具有很好的抗缺氧活性，並從中首次分離得到了具有抗缺氧活性的柚皮素-4' -0-(6" -0-沒食子醯基-β-D-葡萄吡喃糖)苷(式I化合物，以下又稱作化合物I)、槲皮素-7-0-β -D-葡萄吡喃糖苷(式II化合物，以下又稱作化合物 II)、3' -0-沒食子醯基花青素Β-3(式III化合物，以下又稱作化合物III)、(+)-兒茶素 (6' -8) (+)_兒茶素(式IV化合物，以下又稱作化合物IVhdihydrodicatechin A (式V化合物，以下又稱作化合物V)、gambiriinA3 (式VI化合物，以下又稱作化合物VI) ,gambiriin A1 (式VII化合物，以下又稱作化合物VII)等七個黃酮與黃烷衍生物，其中化合物I為新化合物。
式 I
OH式II
OH式III 式 IV式V式 VI 式 VII本發明化合物I、II、III、IV、V、VI、VII可通過所含酚羥基等酸性基團與鹼金屬或鹼土金屬形成鹽，或銨鹽，也可以與鎂、鈣、鐵等多價金屬離子形成絡合物或螯合物。因此，本發明的第一個方面涉及二氫黃酮類化合物1(式I化合物)或其藥學上可接受的鹽、絡合物或螯合物及其用於製備抗缺氧藥物、抗缺氧保健品等功能性食品中的用途。本發明的第二個方面涉及上述黃酮類化合物II (式II化合物)和黃烷衍生物類化合物III (式III化合物)、IV(式IV化合物)、V(式V化合物)、VI (式VI化合物)、 VII (式VII化合物)或其藥學上可接受的鹽、絡合物或螯合物用於製備抗缺氧藥物、抗缺氧保健品等功能性食品中的用途。本發明的第三個方面涉及上述二氫黃酮類化合物I (式I化合物)、黃酮類化合物 II (式II化合物)、黃烷衍生物類化合物III (式III化合物)、ιν(式IV化合物)、v(式V 化合物)、VI (式VI化合物)和VII (式VII化合物)或其藥學上可接受的鹽、絡合物或螯合物類的製備方法，所述方法包括用醇或含水醇對植物原料如南酸棗進行提取，再經過分離純化得到目標化合物。本發明進一步的方面涉及化合物I (式I化合物)。本發明更進一步的方面涉及抗缺氧藥物組合物，其包含一種或多種上述化合物I、
II、III、IV、V、VI、VII，或其藥學上可接受的鹽、絡合物或螯合物，以及一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。本發明的第五個方面涉及抗缺氧保健品等功能性食品，其含有上述一種或多種化合物I、II、III、IV、V、VI、VII，或其藥學上可接受的鹽、絡合物或螯合物。具體來說，上述化合物I、II、III、IV、V、VI和VII的製備方法如下用含水醇浸泡提取藥用植物南酸棗材料，獲得含有上述化合物的粗浸膏，再用常規分離手段純化得到粗浸膏中的上述化合物。所述含水醇是的含水乙醇，優選的是60% 95% (ν/ν)的含水乙醇。所述的常規分離手段包括天然產物化學領域的專業人士所熟知的液-液萃取、柱層析、薄層層析、高效液相層析及重結晶等。本發明採用大鼠嗜鉻細胞瘤PC12細胞，用MTT法測試評價了上述化合物I、II、
III、IV、V、VI、VII的抗缺氧活性。經實驗證實，上述化合物對PC12細胞的缺氧損傷均具有很好保護作用。因此，本發明的上述化合物I、II、III、IV、V、VI、VII均可作為抗缺氧劑用於防治各種缺氧性疾病或改善和減輕低氧環境下與缺氧相關的各種不適症狀。本發明化合物可以單獨使用或組合使用，也可與藥學上可接受的各種載體、賦形劑或輔料配伍，製成抗缺氧藥物用於防治缺氧引起的各種病症，或可以製成具有抗缺氧功能的保健品或食品添加劑，用於預防、改善或減輕缺氧條件下的各種症狀。本發明中的術語「藥學上可接受的鹽」是指藥用無機或有機鹽。化合物I、II、III、
IV、V、VI、VII中所含酚羥基等酸性基團可以使化合物與鹼金屬或鹼土金屬形成藥用鹽，也可以形成藥用銨鹽，優選但不限於銨(或胺)鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽。本發明中的術語 「藥學上可接受的絡合物或螯合物」是指藥用金屬絡合物或螯合物，優選但不限於鎂、鈣、鐵等金屬絡合物或螯合物。本發明的化合物可以單獨或以藥物組合物的形式給藥。給藥途徑可以是口服、非腸道或局部給藥。藥物組合物可根據給藥途徑配成各種適宜的劑型。本發明化合物的藥物組合物可以以下面的任意方式施用口服，噴霧吸入，直腸用藥，鼻腔用藥，頰部用藥，局部用藥，非腸道用藥，如皮下，靜脈，肌內，腹膜內，鞘內，心室內，胸骨內和顱內注射或輸入，或藉助一種外植儲器用藥。其中優選口服、腹膜內或靜脈內給藥方式。當口服用藥時，本發明化合物可製成任意口服可接受的製劑形式，包括但不限於片劑、膠囊、水溶液或水懸浮液。其中，片劑使用的載體一般包括乳糖和玉米澱粉，另外也可加入潤滑劑如硬脂酸鎂。膠囊製劑使用的稀釋劑一般包括乳糖和乾燥玉米澱粉。水懸浮液製劑則通常是將活性成分與適宜的乳化劑和懸浮劑混合使用。任選地，以上口服製劑形式中還可加入一些甜味劑、芳香劑或著色劑。當皮膚局部施用時，本發明化合物可製成適當的軟膏、洗劑或霜劑製劑形式，其中將活性成分懸浮或溶解於一種或多種載體中。軟膏製劑可使用的載體包括但不限於礦物油、液體凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、乳化蠟和水；洗劑或霜劑可使用的載體包括但不限於礦物油、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、吐溫60、十六烷酯蠟、十六碳烯芳醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。本發明化合物還可以無菌注射製劑形式用藥，包括無菌注射水或油懸浮液或無菌注射溶液。其中，可使用的載體和溶劑包括水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，滅菌的非揮髮油也可用作溶劑或懸浮介質，如單甘油酯或二甘油酯。另外需要指出，本發明化合物的使用劑量和使用方法取決於諸多因素，包括患者的年齡、體重、性別、自然健康狀況、營養狀況、各種提取物或各種化合物的活性強度、服用時間、代謝速率、病症的嚴重程度以及診治醫師的主觀判斷。
具體實施例方式下列實施例將進一步說明本發明，但並不對本發明構成任何限制。在以下實施例中，稱為化合物I的是二氫黃酮類化合物「柚皮素-4' -0-(6" -0-沒食子醯基-β-D-葡萄吡喃糖)苷，即式I化合物」；稱為化合物II 的是黃酮苷類化合物「槲皮素-7-0-β -D-葡萄吡喃糖苷，即式II化合物」；稱為化合物III 的是沒食子醯基花青素類化合物「3' -0-沒食子醯基花青素Β-3，即式III化合物」；稱為化合物IV的是花青素類化合物「(+)-兒茶素(6' -8)(+)-兒茶素，即式IV化合物」；稱為化合物V的是二聚兒茶素類化合物「dihydrodicatechin Α,即式V化合物」；稱為化合物VI 的是一個查爾-兒茶素類化合物「gambiriin A3，即式VI化合物」，稱為化合物VII的是另一個查爾-兒茶素類化合物「gambiriin A1,即式VII化合物」。
權利要求
1.式V化合物或其藥學上可接受的鹽、絡合物或螯合物用於製備抗缺氧藥物以及抗缺氧保健品的用途，
2.式V化合物或其藥學上可接受的鹽、絡合物或螯合物用於製備預防和/或治療各種缺氧性疾病或改善和減輕低氧環境下與缺氧相關的各種不適症狀的藥物的用途。
3.藥物組合物，其包含式V化合物，或其藥學上可接受的鹽、絡合物或螯合物，以及一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑；所述藥物組合物用於預防和/或治療各種缺氧性疾病或改善和減輕低氧環境下與缺氧相關的各種不適症狀。
4.保健食品，其包含式V化合物，或其藥學上可接受的鹽、絡合物或螯合物；所述保健食品用於預防和/或治療各種缺氧性疾病或改善和減輕低氧環境下與缺氧相關的各種不適症狀。
全文摘要
本發明涉及藥用植物南酸棗所含黃酮與黃烷衍生物，其製備方法，以及這些化合物用於製備抗缺氧藥物、抗缺氧保健品等功能性食品的用途。
文檔編號A61P39/00GK102247354SQ20111024728
公開日2011年11月23日 申請日期2008年9月24日 優先權日2008年9月24日
發明者崔承彬, 李明明, 李長偉, 範明, 蔡兵, 韓冰 申請人:中國人民解放軍軍事醫學科學院毒物藥物研究所