激酶蛋白結合抑制劑的製作方法

2023-05-29 12:17:26 3

專利名稱：激酶蛋白結合抑制劑的製作方法
激酶蛋白結合抑制劑相關申請的交叉引用本申請要求以下於2009年3月12日提交的美國臨時申請第61/210，053號的優先權，其內容引入本文以供參考。對警聯邦政府資助的研究中所作出的發明的權益聲明本工作部分得到美國國家衛生研究院/NCI資助金的支持，資助金號CA 113766 (S. N. H.)。政府在本發明中享有一定權利。
背景技術：
細胞增殖病症是包括不希望的或不受控制的細胞增殖的病症。細胞增殖病症的具體實例是癌症。癌症是全世界的嚴重的健康問題。癌症影響所有年齡的人，甚至胎兒。據世界衛生組織2007年報導，癌症導致所有死亡中的約13%。2007年全球約760萬人死於癌症。根據美國癌症協會估計，僅在美國每年將會診斷出425，000起這些癌症的新病例。癌症可在各種各樣的不同的器官、組織和細胞類型中發展。術語「癌症」是指千種以上的不同疾病的集合。一個實例是胰腺癌，其是胰腺的惡性腫瘤。胰腺癌是居美國癌症死亡第四大原因的致命性疾病。胰腺癌特別是局部晚期的胰腺癌的治療是一項臨床挑戰， 其中位生存期約為10-12個月。標準治療策略包括放療和/化療。遺憾的是，局部控制差， 據估計1年和2年的局部進展率分別為36%和62%，局部進展的中位時間為6. 4個月。控制原發性腫瘤的失敗與例如疼痛、胃出口和十二指腸梗阻、以及上消化道潰瘍和出血的症狀相關。因此，對於發現能獲得改善的患者結果(例如總存活率、無病存活率、局部控制、副作用和生活質量)的治療途徑存在迫切的需要。粘著斑激酶(FAK)是非受體蛋白酪氨酸激酶，位於細胞與其胞外基質之間的接觸點(黏著斑)，並且是來自整合素(integrin)、生長因子和激酶的許多信號傳導通路的匯聚點(參見 McLean GW 等人，Nature Reviews 2005 ；5 (7) :505-15)。FAK 在介導基本的細胞過程中起著重要作用，例如細胞生長、存活和遷移。FAK在正常組織中低水平表達，但在許多癌症類型中，例如在胰腺癌患者的多數腫瘤中過表達(參見Liu W.等人，Carcinogenesis， 2008 ;29 (6) :1096-107 ；和WO 2005/049852)。已顯示在胰腺癌細胞和異種移植模型中， 使FAK基因沉默促進凋亡並抑制轉移(參見Liu W.等人，Carcinogenesis, 2008 ；29 (6) 1096-107)。因此，FAK是癌症治療的可行靶點。開發靶向FAK的藥物會是對許多現有的癌症治療的自然補充。胰島素樣生長因子1受體(IGF-IR)是在細胞增殖中起重要作用的受體酪氨酸激酶，還聯繫到腫瘤發生(參見 Vincent AM 等人，Growth Hormone and IGF Research. 2002 ； 12 :193-197)。該受體介導IGF-I的作用，IGF-I是分子結構與胰島素相似的多肽蛋白激素。 IGF-IR在許多人類癌症中過表達，刺激細胞增殖，促使致癌性轉化並抑制細胞凋亡。IGF-I/ IGF-IR自分泌環在多種人腫瘤細胞中表達，並且已顯示在幾種腫瘤類型包括胰腺癌中激活這條軸線以促進轉移。此外，已顯示IGF-IR信號傳導的抑制在許多動物模型中引起腫瘤生長抑制。
然而，儘管存在以下事實本領域內呈現的數據表明FAK和/或IGF-IR可能是發展癌症治療的可行靶點，但尚未得到具有理想的特異性的激酶抑制劑。特別是醫學領域內可獲得極少關於FAK和IGF-IR對胰腺癌的惡性行為的貢獻的信息。因此，對於發展具有理想的特異性的新癌症療法和治療癌症的新策略，存在尚未滿足的臨床需求。

發明內容
本發明的一個方面提供治療患有或易患有癌症的受試者的方法；該方法包括對受試者施用能調節FAK與IGF-IR之間的結合相互作用的化合物。在一個實施方式中，該化合物能調節FAK-NT和IGF-IR之間的結合相互作用。在另一個實施方式中，該化合物能調節FAK-NT2和IGF-IR之間的結合相互作用。在某些實施方式中，該化合物是a)2_(羥甲基)-6-亞氨基-2，3，3a，9a-四氫-6H-呋喃並[2，3 4，5] [1，3]噁唑並[3，2-a]嘧啶-3-基磷酸二氫酯；b) 4-(甲硫基)-7-(5-0-膦醯-D-呋喃核糖基)-{7H-吡咯並[2, 3-d]嘧啶} ；c)l,l' _(1，7，9_三羥基-8，9b-二甲基-3-氧代-4a-(苯硫基)_3，4，乜，％_四氫二苯並-[b，d]呋喃-2，6-二基)二乙酮；d)3-甲基-2，4-二磺基戊二酸；或e)l-氨基丙烷-1，3-二基二膦酸；或其藥學上可接受的鹽、酯或前藥。具體實例是4-(甲硫基)-7- (5-0-膦醯-D-呋喃核糖基)-{7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶}，或其藥學上可接受的鹽、酯或前藥。本發明還提供通過對其受試者施用有效量的化合物來治療患有或易患有癌症的受試者的方法，該化合物選自a) 2-(羥甲基)-6-亞氨基-2，3，3a, 9a-四氫_6H_呋喃並[2， 3:4,5] [1,3]噁唑並[3, 2-a]嘧啶_3_基磷酸二氫酯；b)4-(甲硫基)_7_(5_0_膦醯-D-呋喃核糖基)-{7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶} ；c)l，l' -(1，7，9-三羥基-8，9b-二甲基-3-氧代-4a-(苯硫基)-3，4，如，％_四氫二苯並-[b，d]呋喃-2，6-二基)二乙酮；d)3_甲基-2， 4-二磺基戊二酸；和e) 1-氨基丙烷-1，3-二基二膦酸；或其藥學上可接受的鹽、酯或前藥。 該化合物的具體實例是4-(甲硫基)-7- (5-0-膦醯-D-呋喃核糖基)-{7H-吡咯並[2，3-d] 嘧啶}，或其藥學上可接受的鹽、酯或前藥。在一個實施方式中，癌症是乳腺癌、呼吸道癌、腦癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮膚癌、頭頸癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌或實體瘤的遠距離轉移癌。在某些實施方式中，癌症是胰腺癌、黑素瘤癌或食道癌。在一個實施方式中，癌症是胰腺癌。在一個實施方式中，本發明的方法還包括對受試者施用額外的治療劑。在一個實施方式中，額外的治療劑是化療劑。在某些實施方式中，額外的治療劑選自5-氟脲嘧啶(5-FU)、吉西他濱(gemcitabine)、氟嘧啶、核苷胞苷類似物、NVP-AEW541、鉬類似物、 TAE226、拓撲異構酶抑制劑、抗微管劑、磷脂醯肌醇3激酶抑制劑(PI3激酶抑制劑)、蛋白酶體抑制劑、維他命D類似物、花生四烯酸途徑抑制劑、組蛋白去乙醯劑抑制劑、和法尼基轉移酶抑制劑。在某些實施方式中，額外的治療劑是TAE226、NVP-AEWM1、渥曼青黴素或 LY294002。在某些實施方式中，額外的治療劑是天門冬醯胺酶(asparaginase)、博萊黴素 (bleomycin)、 丐黃綠素-AM(calcein-AM)、卡鉬(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、 苯丁酸氮芥(chlorambucil)、順鉬(cisplatin)、L-天冬醯胺酶(colaspase)、環磷醯
8胺(cyclophosphamide)、阿糖胞苷(cytarabine)、氮烯唑胺(dacartazine)、放線菌素 D(dactinomycin)、柔紅黴素(daunorubicin)、多烯紫杉醇(docetaxel)、阿黴素(亞德裡亞霄素)(doxorubicin (adriamycine))、表柔比星(epirubicin)、依託泊ft (etoposide)、 ET-743、厄洛替尼(erlotinib)、5_ 氟脲嘧啶(5_fluorouracil)、吉西他濱(gemcitabine)、 吉非替尼(gefitinib)、六甲三聚氰胺(hexamethylmelamine)、輕基脲(hydroxyurea) > 異環磷醯胺(ifosfamide)、伊立替康(irinotecan)、亞葉酸(Ieucovorin)、洛莫司汀 (Iomustine)、氮芥(mechlorethamine)、6_ 疏口票呤(6_mercaptopurine)、美司鈉(mesna)、 氨甲喋呤(methotrexate)、絲裂黴素 C (mitomycin C)、米託蒽醌(mitoxantrone)、 NVP-AEff54U 紫衫醇(paclitaxel)、潑尼松龍(prednisolone)、強的松(prednisone)、 甲基苄胼(procarbazine)、雷洛昔芬(raloxifen)、羅丹明-123 (rhodamine-123)、鏈佐星(str印tozocin)、TAE226、他莫西酚(tamoxifen)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、拓撲替康 (topotecan)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、或 Zalypsis0在另一個實施方式中，本發明的方法還包括使用至少一種額外的療法治療有需要的受試者。治療可以是，但不限於外科手術、化療、放療、免疫治療、單克隆抗體治療和表皮生長因子受體治療。在一個實施方式中，額外的治療是化療。在另一個實施方式中，額外的治療是放療。在一個實施方式中，該方法包括通過化療和放療的組合治療受試者。本發明的另一方面提供治療患有或易患有癌症的受試者的方法；該方法包括對需要的受試者施用能降低IGF-IR和AKT磷酸化並誘導癌細胞凋亡的化合物。示例性的化合物在本文中描述。本發明的又一方面呈現調節不受控制的細胞增殖的方法。該方法包括使經歷不受控制的增殖的細胞與鑑定為能調節FAK與IGF-IR之間的結合相互作用的化合物接觸。在一個實施方式中，該化合物是本文所述的化合物。一方面，本發明提供治療患有或易患有細胞增殖病症的受試者的方法。該方法包括對受試者施用有效量的能調節FAK與IGF-IR之間的結合相互作用的化合物。在一個實施方式中，該化合物是本文所述的化合物。本發明還提供通過使FAK與能夠和FAK或其特定結構域結合或聯合的化合物接觸，來調節FAK與IGF-IR之間的結合相互作用的方法。在一個實施方式中，該化合物能抑制FAK的酪氨酸磷酸化，從而中斷FAK和IGF-IR之間的結合相互作用。在一個實施方式中， 該化合物是本文所述的化合物。另一個實施方式提供能與FAK氨基端片段(ND)結合或聯合的化合物。另一方面，調節FAK與IGF-IR之間的結合相互作用的方法包括使IGF-IR與能夠和IGF-IR或其特定結構域結合或聯合的化合物接觸。在一個實施方式中，該化合物能抑制 IGF-IR的酪氨酸磷酸化，從而中斷FAK和IGF-IR之間的結合相互作用。示例性的化合物在本文中描述。一個實施方式提供能與IGF-IR的激酶結構域結合或聯合的化合物。本發明還提供用於治療患有或易患有細胞增殖病症的受試者的試劑盒。具體地， 該試劑盒包括有效量的能調節FAK與IGF-IR之間的結合相互作用的化合物。在一個實施方式中，試劑盒中所含的化合物是本文所述的化合物。
在一個實施方式中，細胞增殖病症是癌症。在某些實施方式中，癌症是乳腺癌、呼吸道癌、腦癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮膚癌、頭頸癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌或實體瘤的遠距離轉移的癌。在某些實施方式中，癌症是胰腺癌、黑素瘤癌或食道癌。一個具體的實例是胰腺癌。在某些實施方式中，該試劑盒還包括額外的治療劑。在某些實施方式中，額外的治療劑是上文所述的製劑。本發明還提供治療患有或易患有癌症的受試者的藥物組合物。具體地，該組合物包括有效量的能調節FAK與IGF-IR之間的結合相互作用的化合物，以及藥學上可接受的載體或稀釋劑。在一個實施方式中，癌症是胰腺癌、黑素瘤癌或食道癌。在另一個實施方式中， 化合物是本文所述的化合物。該藥物組合物可進一步包括額外的治療劑。額外治療劑的實例在上文中描述。本發明還提供設計、評價和鑑定結合到FAK、IGF-IR或其特定結構域的化合物、或能調節FAK與IGF-IR之間的結合相互作用的化合物的方法。本發明的其它實施方式在下文中公開。


圖1顯示FAK和IGF-IR蛋白構建體(construct)之間的蛋白質沉降(pull down) 檢定的結果；圖2描述用NSC 344553處理M小時的細胞裂解物(來源於C8161黑素瘤癌細胞)的免疫沉澱和蛋白質印跡結果；圖3描述75 μ M的NSC 344553對C8161黑素瘤癌細胞測試的免疫沉澱和蛋白質印跡結果；圖4描述用1 μ M的NSC 344553處理C8161黑素瘤癌細胞的蛋白質印跡結果；圖5描述用5 μ M的NSC 344553和ΡΙ3激酶抑制劑處理C8161黑素瘤癌細胞M 小時的蛋白質印跡結果；圖6描述用NSC 344553處理胰腺細胞和黑素瘤細胞72小時的細胞存活檢測結果；圖7描述2 μ M的NSC 344553處理對IGF-IR+//-細胞的作用；圖8描述NSC 344553處理對FAK+//-細胞的作用；圖9描述用NSC 344553處理的Panc-I癌細胞的蛋白質印跡分析；圖10描述NSC 344553處理對FAK野生型和裸細胞(null cell)及IGF-IR野生型和裸細胞的MTT細胞滴定96 (MTT cell titer 96)檢定結果；圖11描述採用MTT檢定經NSC 344553處理的A375和C8161黑素瘤癌細胞的細胞存活結果；圖12描述經NSC 128687處理M小時的胰腺(MiaPaCa-2)細胞的免疫沉澱和蛋白質印跡結果；圖13描述MiaPaCa-2癌細胞對72小時的NSC 250435處理的劑量響應曲線；圖14示出經NSC 344553處理的黑素瘤(A375和C8161)癌細胞和胰腺(Panc-I 和MiaPaCa-幻癌細胞的蛋白質印跡結果；
圖 15 描述 FAK 與 IGF-IR 相互作用、INT2-31 (NSC 344553)的結構和 FAK 與 IGF-1R 相互作用中斷的(in silico)計算機模擬。A.基於計算機模擬，證實了 FAK與IGF-IR相互作用的建議位點。在對應於FAK與IGF-IR相互作用位點的FAK上的口袋中(aa 127-243) 模擬INT2-31。INT2-31的結構顯示在右上方。B.隨著INT2-31劑量升高，IGF-IR^的 GST-FAK-NT2沉降減少。C.隨著INT2-31劑量升高，C8161黑素瘤細胞中FAK與IGF-IR的共免疫沉澱減少。D.隨著INT2-31劑量升高，A375黑素瘤細胞中FAK與IGF-IR的共免疫沉澱減少。顯示IGF-IR與FAK的比例的密度測定在圖15B、15C和15D中蛋白質印跡以下顯示。附圖表示重複三次進行的實驗。圖16描述INT2-31對黑素瘤細胞存活和增殖的作用。Α. INT2-31在72小時內以劑量依賴性的方式抑制正常的黑素細胞和三種黑素瘤細胞系的細胞存活。B. FAK、IGF-lR、Akt 和ERK在三種黑素瘤細胞系和黑素細胞中的表達。C.在劑量增加的INT2-31或TAE_2^ (雙重FAK和IGF-IR激酶抑制劑)存在的條件下，A375黑素瘤細胞(左)和C8161黑素瘤細胞(右)的CSFE細胞增殖檢定。D.在INT2-31或TAE 226存在的條件下的C8161黑素瘤細胞計數。附圖表示重複三次進行的實驗。圖17證實INT2-31的作用是FAK和IGF-IR特異性的。A.顯示通過FAK shRNA 敲除FAK的蛋白質印跡。B.顯示與親代細胞和模擬轉染的細胞相比，FAK敲除的C8161細胞中對INT2-31處理的敏感性下降的MTT檢測。C. FAK特異性。顯示相比於裸(null)成纖維細胞，INT2-31(31)或NVP AEW541 (IGF-1R激酶抑制劑，NVP)對FAK野生型的作用提高的MTT檢測。*p<0.05。D. IGFlR特異性。顯示相比於裸成纖維細胞，ΙΝΤ2_31(31)或 NVPAEff541 (IGF-1R激酶抑制劑，NVP)對IGF-IR野生型的作用提高的MTT檢測。< 0. 05。 附圖表示重複三次進行的實驗。圖18證實ΙΝΤ2-31誘導脫附(detachment)和凋亡。A.用5μΜΙΝΤ2_31處理細胞72h時，脫附有少量但不顯著的增加。使用TAE(TAE226)在4 和72h時觀察到更大的效應(相對於對照< 0. 05)。B.經INT2-31處理的細胞的Hoescht染色。C.經48h的 INT2-31或TAE2^處理的活化的半胱天冬氨酸酶(caspase) 3/7檢測。D.凋亡途徑的生化標誌物的蛋白質印跡分析。附圖表示重複三次進行的實驗。圖19證實INT2-31中斷依賴FAK-IGF-1R的信號傳導並取消依賴IGF的Akt激活而不抑制激酶活性。在有和無IGF-I刺激的條件下，增加INT2-31的劑量在24h後對 C8161A. A375B.和SK-MEL48C.細胞中信號傳導的作用。附圖表示重複三次進行的實驗。 D. INT2-31不顯著抑制這12種激酶的激酶活性。E.將C8161細胞平鋪於6孔板上，並用 5μΜ ΙΝΤ2-31處理24、48、72小時。F.和G. FAK-NT2片段的過表達使IGF-I誘導的AKT磷酸化降低。經FAK N端的3個GFP片段(FAK NTl、FAK ΝΤ2和FAK ΝΤ3)轉染的C8161細胞。圖20證實ΙΝΤ2-31使黑素瘤異種移植物中的腫瘤p_Akt和生長下降。用A. C8161 或B. A375腫瘤細胞對動物皮下接種，並相對於PBS，通過腹膜內注射用15mg/kg INT2-31對其處理。動物重量在生長曲線下顯示Γρ<0.05)。腫瘤生長圖表示重複三次進行的實驗。 C.相對於PBS對照，經ΙΝΤ2-31，15mg/kg處理的C8161腫瘤的Ki67染色。反應細胞的百分比示於左上圖。染色強度示於左下圖Γρ<0.05)。實驗結束時被切除的腫瘤的TUNEL染色示於右部(*Ρ < 0. 05)。D. ΙΝΤ2-31 (15mg/kg)在體內對AKT磷酸化的作用。p-Akt/Akt/GAPDH比率的密度測定分析示於圖的下部。其顯示相對於PBS對照，p-Akt/Akt比率在來源於經INT2-31處理的動物的腫瘤中顯著下降。Ε. INT2-31對源於腫瘤樣本的FAK和IGF-IR 共免疫沉澱的作用。下圖顯示IGF-IR與FAK信號比的密度測定。圖21INT2-31使食道癌細胞對化療敏感。MTT檢測顯示經濃度增加的INT2-31、 5-FU或組合處理72小時的A)KYSE70和B)KYSE140食道癌細胞系的存活。圖22INT2-31使胰腺癌細胞對化療敏感。A)MTT檢測顯示經濃度增加的INT2-31、 5-FU或組合處理72小時的Panc-I細胞系的存活。圖23INT2-31對直接的(direct)食道癌患者#5樣本的作用。A)MTT檢測顯示增加INT2-31的濃度抑制食道患者#5細胞的細胞存活。B)相對於PBS，通過腹膜內注射用 50mg/kg的INT2-31處理食道患者#5異種移植物。在腫瘤移植後第10天開始處理。動物體重示於生長曲線下。、<0.05。C)經Ki67抗體染色的反應細胞的百分比以處理相對於對照異種移植物的形式顯示。
< 0. 05。圖24ΙΝΤ2-31對原位胰腺小鼠模型的作用。Α)相對於PBS，通過腹膜內注射用 50mg/kg的INT2-31處理Miapaca-2異種移植物。在腫瘤移植後第7天開始處理。B)相對於PBS，通過皮下注射用15mg/kgINT2-31治療Panc-I異種移植物。在腫瘤移植後第15天開始處理。
具體實施例方式本發明提供化合物作為能抑制癌細胞存活或增加凋亡的新的癌症療法。一方面在於，本發明的化合物能調節(例如抑制)FAK和IGF-IR之間的結合相互作用。另一方面是本發明的化合物能靶向(例如聯合或結合到)FAK和/或IGF-IR的相互作用位點，從而阻斷FAK和IGF-IR之間的結合相互作用。本發明還提供能抑制FAK和/或IGF-IR的酪氨酸磷酸化的化合物，從而阻斷FAK和IGF-IR之間的結合相互作用。本發明還提供使用本發明的化合物來治療患有或易患有細胞增殖病症的受試者的方法。在某些實施方式中，細胞增殖病症是癌症。本發明基於，至少部分基於以下發現在癌細胞(例如胰腺癌細胞)中FAK與 IGF-IR在物理上相互作用。目前，據信FAK和IGF-IR之間的相互作用取決於兩種激酶的磷酸化狀態，且抑制任一種激酶的酪氨酸磷酸化阻斷此相互作用(參見W. Liu等人， Carcinogenesis,29，6，2008，1096—1107)。已進行了用GST和HIS標籤的純化蛋白質的基於非細胞(non-cell based)的檢測。結果顯示FAK氨基端片段(NT)(更具體地，NT2)和IGF-IR的激酶結構域之間存在直接的物理相互作用(圖1)。據信，FAK和IGF-IR之間的此相互作用為癌細胞，包括胰腺癌細胞，提供基本的生存信號。根據本發明，已進行計算機模擬以及結構分析。根據Lipinski規則，使用D0CK5. 1 電腦程式將約250，000個具有已知的準確結構的小分子化合物以100種不同的取向對接至FAK與IGF-IR之間的相互作用的位點。然後從美國國家癌症研究院發展治療計劃(NCI/ DTP)獲得具有高度可能性結合到FAK NT2並阻斷與IGF-IR的相互作用的小分子以進行功能檢測。鑑定靶向FAK與IGR-IR的相互作用位點的先導(lead)化合物。接著在基於多細胞的檢測中對先導化合物阻斷純化的FAK與IGF-IR蛋白之間的結合、抑制癌細胞存活、降
12低IGF-IR和AKT磷酸化、和/或誘導凋亡的能力進行評價。使用一些先導化合物檢測數種癌細胞系，包括食道(KYSE 140)癌細胞系、胰腺(Panc-I)癌細胞系和黑素瘤(C8161)癌細胞系。初步結果顯示，先導化合物4-(甲硫基)-7-(5-0-膦醯-D-呋喃核糖基)-{7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶}抑制腫瘤細胞存活，改變FAK和IGF-IR信號傳導，並抑制體內腫瘤生長。本發明提供小分子抑制劑作為新的癌症治療劑。這些抑制劑能調節(例如抑制或阻斷)FAK與IGF-IR之間的結合相互作用。本發明還提供新的有效的治療策略以治療癌症。在一個實施方式中，本發明的抑制劑具有以下功能中的至少一種降低癌細胞 (例如黑素瘤細胞)的存活、抑制癌細胞增殖(例如黑素瘤細胞)、誘導凋亡、降低Akt活化而不抑制激酶活性、減少腫瘤P-Akt和降低黑素瘤異種移植物中的生長。I.定義在進一步描述本發明之前，為了本發明可以更易於理解，為了方便首先將某些術語定義並匯總到這裡。術語「給藥」或「施用」包括將本發明的化合物引入受試者以實施它們的預定功能的途徑。可以使用的給藥途徑的例子包括注射(皮下注射、靜脈注射、腸胃外注射、腹膜內注射、鞘內注射)、口服、吸入、直腸和經皮。可以將藥物製劑通過適於各種給藥途徑的形式給予。例如，這些製劑以片劑或膠囊形式給藥、通過注射劑、吸入劑、洗眼劑、軟膏劑、栓劑等形式通過注射、輸注或吸入給藥；通過洗劑或軟膏劑局部給藥；及通過栓劑直腸給藥。優選口服給藥。注射可以是推注(bolus)或連續式輸注。根據給藥的途徑，可以將本發明的化合物用選定的材料包衣或置於選定的材料中，以保護其不受自然條件的影響，所述自然條件可以不利地影響化合物實施其預定的功能的能力。本發明的化合物可以單獨給藥，或與上述另一種藥物、或與藥學上可接受的載體、或與這兩者共同給藥。本發明的化合物可以在其他藥物給藥之前、同時或之後給藥。而且，本發明的化合物也可以以在體內轉化成其活性代謝物或更具有活性的代謝物的前體藥物的形式給藥。術語「烷基」是指飽和脂肪族基團，包括直鏈烷基、支鏈烷基、環烷基(脂環族基團)、烷基取代的環烷基以及環烷基取代的烷基。術語烷基還包括烷基基團，其可以進一步包括替代烴骨架中的一個或多個碳的氧、氮、硫或磷原子，例如氧、氮、硫或磷原子。在某些實施方式中，直鏈或支鏈烷基在其骨架中具有30個或更少的碳原子(例如直鏈為C1-C3tl， 支鏈為C3-C3tl) ,26個或更少的碳原子、20個或更少的碳原子、或4個或更少的碳原子。同樣地，環烷基在其環結構中可具有3-10(例如3、4、5、6)個碳原子。除非對碳的數目另作說明，本文所用的「低級烷基」表示如上定義的烷基，但是在其直鏈或支鏈的骨架結構上具有1至10個碳，或1至6個，或1至4個碳原子。低級烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、己基、庚基、辛基等等。在一個實施方式中， 術語「低級烷基」包括在其骨架上具有4個或更少碳原子的直鏈烷基，例如C1-C4烷基。術語「凋亡」是指可在多細胞生物體中發生的程序性細胞死亡(P⑶)的過程。程序性細胞死亡包括一系列導致特徵性細胞形態和死亡的生物化學事件，更具體地，一系列導致各種形態變化的生物化學事件，例如，諸如失去膜不對稱性和附著性的細胞膜變化、細胞皺縮、核斷裂、染色質凝集和染色體DNA斷裂。術語「聯合(associating with) 」是指化學實體或化合物或其部分與蛋白質上的結合口袋或結合位點之間接近的狀態。聯合可以是非共價的(其中毗鄰是通過氫鍵或範德華力或靜電相互作用在能量上有利的)或共價的。本文所用的術語「結合口袋」是指分子或分子複合物的區域，由於其形狀而有利地與另一化學實體或化合物聯合。本發明的化合物的術語「生物活性」包括由本發明的化合物在響應細胞中引起的所有活性。它包括通過這些化合物引起的基因組和非基因組活性。「生物組合物」或「生物樣品」是指含有或源自於細胞或生物聚合物的組合物。含有細胞的組合物包括，例如哺乳動物的血液、紅細胞濃縮物、血小板濃縮物、白細胞濃縮物、 血細胞蛋白質、血漿、富血小板血漿、血漿濃縮物、來自任意血漿分級的沉澱、來自於任意血漿分級的上清液、血漿蛋白部分、純化或部分純化的血蛋白或其他組分、血清、精液、哺乳動物初乳、乳、唾液、胎盤提取物、冷沉澱物、冷上清液、細胞溶胞產物、哺乳動物細胞培養液或培養基、發酵產物、腹水、在血細胞中誘導的蛋白質、在細胞培養物中通過正常或轉化細胞 (例如通過重組DNA或單克隆抗體技術)產生的產物。生物組合物可以不含有細胞。在一個實施方式中，合適的生物組合物或生物樣品是紅細胞懸浮液。在一些實施方式中，血細胞懸浮液包括哺乳動物血細胞。血細胞可以從人、非人類靈長類動物、狗、貓、馬、牛、山羊、綿羊或豬獲得。在某些實施方式中，血細胞懸浮液包括紅細胞和/或血小板和/或白細胞和 /或骨髓細胞。術語「癌症」是指一類疾病，其中一組細胞呈現出不受控制的生長、侵染和轉移。該術語意在包括，但不限於乳腺癌、呼吸道癌、腦癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、 肝癌、皮膚癌、頭頸癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌或實體瘤的遠距離轉移的癌。癌症的一些具體的實例包括，但不限於乳腺癌、膀胱癌、結腸直腸癌、大腸癌、皮膚黑素瘤、子宮內膜癌、腎癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、骨肉瘤、前列腺癌、淋巴瘤、白血病、皮膚癌、甲狀腺癌和肉瘤。術語「細胞增殖病症」包括涉及不期望的或不可控制的細胞增殖的疾病。這些病症的例子包括但不限於腫瘤或癌症(例如，肺癌(小細胞型和非小細胞型)、甲狀腺癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌或結腸癌)、肉瘤或黑素瘤。術語「化療」是指利用殺死細胞、特別是微生物或癌症細胞的化學製品的疾病治療。在本申請中，此術語是指用來治療癌症的抗癌治療劑或用於細胞毒性的標準化治療方案的這些藥物的組合。術語「手性」是指具有與其鏡像夥伴不重合的性質的分子，而術語「非手性」是指與其鏡像夥伴重合的分子。術語「細胞毒性」和「毒性」是指對細胞有毒的性質。毒劑可以是化學物質、免疫細胞或某些類型的毒物。術語「非對映體」是指具有兩個或多個不對稱中心、並且其分子彼此不互為鏡像的立體異構體。術語「遠距離轉移」指疾病通過淋巴或血液從一個器官或部位擴散至另一個不相鄰的器官或部位。為了本申請的目的，術語「轉移」是指能從原發性腫瘤擴散，進入淋巴管和血管，通過血液流動循環，並在體內別處的正常組織內定居而生長的癌細胞。術語「有效量」是指「治療有效的抗增殖量」或「預防有效的抗增殖量」。該術語包括就劑量和必要的時間周期而言，有效獲得期望的結果例如足以治療細胞增殖病症的量。 本發明的化合物的有效量可以根據例如如下的因素而不同受試者的疾病狀態、年齡和體重、及本發明的化合物在受試者中引起期望的響應的能力。可以調節劑量方式以提供最佳的治療反應。有效量也是本發明的化合物的治療有益效果勝於任何毒性或不良作用(例如副作用)的量。本發明的化合物的治療有效量(即有效劑量)可以在約0.001至100mg/kg體重的範圍內。某些實例為約0. 01至30mg/kg體重、約0. 1至20mg/kg體重、約1至10mg/kg體重、2至9mg/kg、3至8mg/kg、4至7mg/kg、或5至6mg/kg體重。本領域的技術人員應當理解的是某些因素可影響有效治療受試者所需的劑量，其包括但不限於受試者患有或易患有的疾病或病症的類型、疾病或病症的階段、疾病或病症的嚴重程度、在先的治療、受試者的一般健康狀況和/或年齡、及其他存在的疾病。而且，用治療有效量的本發明的化合物治療受試者可以包括單一治療，或可以包括系列治療。在一個實施例中，利用本發明的化合物， 以範圍在約0. 001至約100mg/kg體重之間的劑量每天一次地治療受試者。還應理解，用於治療的本發明的化合物的有效劑量可以在具體的治療期間增加或降低。術語「對映異構體」是指彼此互為不重合鏡像的化合物的兩個立體異構體。兩個對應異構體的等摩爾混合物稱為「外消旋混合物」或「外消旋體」。術語「表皮生長因子受體治療」是指靶向於表皮生長因子受體(EGFR)的癌症療法。EGFR是經常在上皮腫瘤中表達的受體酪氨酸激酶受體。臨床中現有的某些抗EGFR劑包括，例如吉非替尼和厄洛替尼。詞語「FAK結合配偶體」是指與FAK —起被募集到複合物的蛋白質(例如，全長、N 端、C端、羧基端、激酶結構域、FERM結構域、FAT結構域)。術語「穩態」是領域內公知的，是指內環境中靜態的或恆定的狀態的維持。術語「異構體」或「立體異構體」是指化學組成相同但是原子或基團在空間排列上不同的化合物。術語「免疫治療」是指通過調節接受治療的受試者的免疫系統而治療癌症的治療。 在某些實施方式中，用於癌症治療的免疫治療目的在於刺激受試者體內腫瘤特異性的適應性免疫應答。詞語「改善的生物性質」是指本發明的化合物固有的任何活性，其在體內效力增強。在一個實施方式中，該術語是指本發明的化合物的任何定性或定量改善的治療性質，例如降低的細胞毒性。術語「有絲分裂災難(mitotic catastrophe)」是指有絲分裂過程中由於DNA損傷或錯亂的紡錘體形成而發生的細胞死亡形式。與此伴隨的是不同的檢驗點機制(最顯著地，P53)的調節異常，檢驗點機制通常會阻滯進入有絲分裂的進程，從而阻止災難事件直至已完成修復。這樣引起微核化和核分裂，其導致細胞死亡。術語「調節」是指響應與本發明的化合物接觸，例如提高或降低細胞增殖的能力， 例如提高或降低在動物內的至少一種細胞亞群的增殖的抑制，以致獲得期望的最終結果， 例如治療結果。術語「單克隆抗體治療」是指使用單克隆抗體(或mAb)特異性地靶向癌細胞的治療。目的是通過阻斷特異的細胞受體刺激受試者的免疫系統攻擊惡性腫瘤細胞並阻止腫瘤生長。這種治療的實例包括放射免疫療法、抗體定向的酶前藥療法、利用免疫-脂質體的藥物和基因治療。某些治療的單克隆抗體包括，但不限於阿侖單抗(alemtuzumab)、貝伐單抗(bevacizumab)、西妥昔單抗(cetuximab)、依法珠單抗(efalizumab)、替伊莫單抗 (ibritumomab tiuxetan)、lllin_ 卡羅單抗(lllin-capromab)、、英西單抗(imciromab)、 潘尼單抗(panitumumab)、吉妥珠單抗奧唑米星(gemtuzumab ozogamicin)、利妥昔單抗 (rituximab)、託西莫單抗(tositumomab)禾口曲妥珠單抗(trastuzumab)。類如「獲得能夠調節(或抑制)FAK與IGF-IR之間的結合相互作用的化合物」的詞語中的術語「獲得」意在包括購買、合成或其它方式得到化合物。本文所用的短語「腸胃外給藥」和「非經腸胃地給藥」表示除了經腸和局部給藥之外的給藥模式，通常通過注射，且其包括但不限於靜脈內、肌內、動脈內、鞘內、囊內、眶內、 心內、皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、下頌關節突點內(intraarticulare)、囊下、蛛網膜下、脊柱內和胸骨內注射以及輸注。術語「前藥」或「前體藥物」包括具有可以在體內代謝的部分的化合物。通常，前藥通過酯酶或通過其它機理在體內代謝成活性藥物。前藥及其用途的例子在本領域已公知 (參見例如 Berge 等人(1977) " Pharmaceutical Salts"，J. Pharm. Sci. 66 :1-19)。前藥可以在化合物最終分離和純化期間原位製備，或者通過使純化的化合物以其游離酸形式或羥基單獨與合適的酯化試劑反應而製備前體藥物。羥基可以通過用羧酸處理轉換成酯。前藥部分的實例包括取代和未取代的、支鏈或無支鏈的低級烷基酯部分(例如丙酸酯)、低級烯基酯、二 -低級烷基-氨基低級烷基酯(例如二甲基氨基乙基酯)、醯基氨基低級烷基酯 (例如乙醯氧基甲基酯)、醯氧基低級烷基酯(例如新戊醯氧基甲基酯)、芳基酯(苯基酯)、 芳基低級烷基酯(例如苯甲基酯)、取代的(例如被甲基、滷素或甲氧基取代基取代)芳基和芳基低級烷基酯、醯胺、低級烷基醯胺、二低級烷基醯胺和羥基醯胺。在某些實施方式中， 前藥部分是丙酸酯和醯基酯。本發明也包括在體內通過其他機理轉化成活性形式的前藥。化合物的短語「預防有效量」是指本發明的或在本文以其它方式描述的化合物的量，其在以單劑量或多劑量對被鑑定為需要的受試者給藥時，在預防或治療細胞增殖病症中有效。術語「放射治療」(或放射療法)是指醫療使用電離輻射作為治療的一部分以控制惡性細胞。某些實施方式中，放射療法用於治療的或輔助的癌症治療。詞語「降低的毒性」意在包括當體內給藥時，由本發明的化合物所引起的任何不期望的副作用的降低。術語「藥學上可接受的鹽」是指相對無毒的、本發明的化合物的無機或有機的酸加成鹽。例如，參見 S. Μ-Berge，等人，「Pharmaceutical Salts, 「 J. Pharm. Sci. 1977,66, 1-19。藥學上可接受的鹽包括通過使作為鹼起作用的主要化合物與無機酸或有機酸反應以形成鹽而得到的那些，例如，鹽酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、樟腦磺酸、草酸、馬來酸、琥珀酸和檸檬酸的鹽。藥學上可接受的鹽還包括以下化合物其中主要化合物作為酸起作用並與適合的鹼反應以形成例如鈉、鉀、鈣、鎂、銨和氯(chorine)鹽。本領域的技術人員將進一步認識到，要求保護的化合物的酸加成鹽可利用許多已知方法中的任意一種，通過使化合物與適當的無機酸或有機酸反應而製備。或者，利用許多已知方法，通過使本發明的化合物與適合的鹼反應製備本發明的酸性化合物的鹼鹽和鹼土金屬鹽。本發明的化合物的代表性鹽包括傳統的無毒的鹽和季銨鹽，其通過，例如本領域已知的方法從無機的或有機的酸或鹼形成。例如，這樣的酸加成鹽包括醋酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽(camphorate)、樟腦磺酸鹽、肉桂酸鹽、環戊丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽(glucoh印tanoate)、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、衣康酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、 甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽(pectinate)、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、磺酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、 甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。鹼鹽包括鹼金屬鹽如鉀鹽和鈉鹽、鹼土金屬鹽如鈣鹽和鎂鹽、和與有機鹼如二環己基胺和N-甲基-D-葡糖胺形成的銨鹽。此外，鹼性含氮基團也可以被諸如以下試劑季銨化低級烷基滷化物，如甲基、乙基、丙基和丁基-氯化物、-溴化物和-碘化物；二烷基硫酸鹽如二甲基、二乙基、和二丁基硫酸鹽；和二戊基硫酸鹽，長鏈滷化物如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基-氯化物、-溴化物和-碘化物，芳烷基滷化物如苄基和苯乙基溴化物等。術語「溶劑合物」是指包括溶劑和本發明的化合物的呈固態的複合物。示例性的溶劑合物將包括，但不限於本發明的化合物與乙醇或甲醇的複合物。水合物是溶劑合物的一種特殊形式，其中溶劑為水。術語「受試者」包括能患有細胞增殖病症或可以以其他方式受益於施用本發明的化合物的生物體，比如人類和非人類的動物。優選的人包括本文所述的患有或易患有細胞增殖病症或相關症狀的人類患者。本發明的術語「非人類的動物」包括所有的脊椎動物，例如哺乳動物，例如嚙齒類動物，例如小鼠，以及非哺乳動物，比如非人類靈長類動物，例如綿羊、狗、牛、雞、兩棲動物、爬行動物等。術語「易患有細胞增殖病症」意在包括有形成例如癌症的細胞增殖病症風險的受試者，即患有具有癌症病毒的病毒感染的受試者、已暴露於電離輻射或致癌化合物的受試者、具有癌症的家族史或醫療史的受試者、和類似受試者。本文所用的短語「全身給藥」、「全身地給藥」、「外周給藥」和「外周地給藥」表示施用本發明的化合物、藥物或其他物質，以致於其進入患者體系並因此發生代謝及其他相似的過程，例如皮下給藥。本發明的化合物的短語「治療有效量」是指以單劑量或多劑量對患者給藥的藥物量，其有效地抑制細胞增殖和/或細胞增殖病症的症狀，或有效地將患有這種細胞增殖病症的患者的生存性延長至超過沒有這種治療的預期的生存性。對於手性中心的命名法，術語「d」和「 1 」構型通過IUPAC命名法(IUPAC Recommendation)定義。對於下述術語的應用，非對映異構體、外消旋體、差向異構體和對映異構體將以其常見含義(context)用於描述製劑的立體化學。II.本發明的化合物一方面，本發明提供能治療患有或易患有細胞增殖病症特別是癌症的受試者的化合物。在一個實施方式中，癌症是胰腺癌、黑素瘤癌或食道癌。據信，本發明的化合物能直接或間接地調節(例如抑制)FAK和/或IGF-IR活性。在一個實施方式中，本發明提供能調節FAK和IGF-IR之間的結合相互作用的化合物；及其藥學上可接受的酯、鹽和前藥。在一個實施方式中，本發明的化合物包括本文具體描述的化合物1)2-(羥甲基)-6-亞氨基-2，3，3a，9a_ 四氫-6H-呋喃並[2,3:4,5] [1,3]噁唑並[3,2-a]嘧啶-3-基磷酸二氫酯(也稱為「NSC 128687」)
權利要求
1.一種治療患有或易患有癌症的受試者的方法，所述方法包括對其所述受試者施用有效量的能調節FAK與IGF-IR之間的結合相互作用的化合物。
2.如權利要求1所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌、呼吸道癌、腦癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮膚癌、頭頸癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌或實體瘤的遠距離轉移的癌。
3.如權利要求2所述的方法，其中所述癌症是胰腺癌、黑素瘤癌或食道癌。
4.如權利要求3所述的方法，其中所述癌症是胰腺癌。
5.如權利要求1所述的方法，其中所述化合物選自a)2-(羥甲基)-6-亞氨基-2，3，3a，9a-四氫-6H-呋喃並[2，3:4，5] [1，3]噁唑並[3， 2-a]嘧啶-3-基磷酸二氫酯；b)4-(甲硫基)-7- (5-0-膦醯-D-呋喃核糖基)-{7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶}；c)1，1 『 - (1，7，9-三羥基-8，9b- 二甲基-3-氧代-4a-(苯硫基)_3，4，乜，9b_ 四氫二苯並-[b，d]呋喃-2，6-二基)二乙酮；d)3-甲基-2，4- 二磺基戊二酸；和e)1-氨基丙烷-1，3- 二基二膦酸； 或其藥學上可接受的鹽。
6.如權利要求5所述的方法，其中所述化合物是4-(甲硫基)-7-(5-0-膦醯-D-呋喃核糖基)-{7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶}或其藥學上可接受的鹽。
7.如權利要求1所述的方法，其中所述方法還包括對其所述受試者施用額外的治療劑。
8.如權利要求7所述的方法，其中所述額外的治療劑是化療劑。
9.如權利要求8所述的方法，其中所述額外的治療劑選自天門冬醯胺酶、博萊黴素、鈣黃綠素-AM、卡鉬、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、順鉬、L-天冬醯胺酶、環磷醯胺、阿糖胞苷、氮烯唑胺、放線菌素D、柔紅黴素、多烯紫杉醇、阿黴素(亞德裡亞黴素)、表柔比星、依託泊甙、 ET-743、厄洛替尼、5-氟脲嘧啶、吉西他濱、吉非替尼、六甲三聚氰胺、羥基脲、異環磷醯胺、 伊立替康、亞葉酸、洛莫司汀、氮芥、6-巰嘌呤、美司鈉、氨甲喋呤、絲裂黴素C、米託蒽醌、 NVP-AEWM1、紫衫醇、潑尼松龍、強的松、甲基苄胼、雷洛昔芬、羅丹明-123、鏈佐星、TAE226、 他莫西酚、硫鳥嘌呤、拓撲替康、長春鹼、長春新鹼、長春地辛和hlypsis。
10.如權利要求7所述的方法，其中所述額外的治療劑選自5-氟脲嘧啶(5-FU)、吉西他濱、氟嘧啶、核苷胞苷類似物、NVP-AEWM1、鉬類似物、拓撲異構酶抑制劑、TAE-226、抗微管劑、PI3激酶抑制劑、蛋白酶體抑制劑、維他命D類似物、花生四烯酸途徑抑制劑、組蛋白去乙醯劑抑制劑和法尼基轉移酶抑制劑。
11.如權利要求1所述的方法，其中所述方法還包括用選自外科手術、化療、放療、免疫治療、單克隆抗體治療和表皮生長因子受體治療中的至少一種療法治療其所述受試者。
12.如權利要求11所述的方法，其中所述方法包括用化療和/或放療治療其所述受試者ο
13.一種治療患有或易患有癌症的受試者的方法，所述方法包括對其所述受試者施用有效量的化合物，所述化合物選自a) 2-(羥甲基)-6-亞氨基-2，3，3a，9a-四氫-6H-呋喃並[2，3:4，5] [1，3]噁唑並[3，2-a]嘧啶-3-基磷酸二氫酯；b)4-(甲硫基)-7-(5-0-膦醯-D-呋喃核糖基)-{7H-吡咯並[2，3_d]嘧啶}；c)1，1 『 - (1，7，9-三羥基-8，9b- 二甲基-3-氧代-4a-(苯硫基)_3，4，乜，9b_ 四氫二苯並-[b，d]呋喃-2，6-二基)二乙酮；d)3-甲基-2，4- 二磺基戊二酸；和e)1-氨基丙烷-1，3- 二基二膦酸； 或其藥學上可接受的鹽。
14.如權利要求13所述的方法，其中所述化合物是4-(甲硫基)-7-(5-0-膦醯-D-呋喃核糖基)-{7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶}或其藥學上可接受的鹽。
15.如權利要求13所述的方法，其中所述癌症是胰腺癌、黑素瘤癌或食道癌。
16.如權利要求13所述的方法，其中所述方法還包括對所述受試者施用額外的治療劑。
17.如權利要求13所述的方法，其中所述方法還包括用外科手術、化療、放療、免疫治療、單克隆抗體治療或表皮生長因子受體治療來治療其所述受試者。
18.一種調節FAK與IGF-IR之間的結合相互作用的方法，所述方法包括使FAK與能夠和FAK或其特定結構域結合或聯合的化合物接觸。
19.如權利要求18所述的方法，其中所述化合物能抑制FAK的酪氨酸磷酸化。
20.如權利要求18所述的方法，其中所述化合物是選自以下的化合物a)2-(羥甲基)-6-亞氨基-2，3，3a，9a-四氫-6H-呋喃並[2，3:4，5] [1，3]噁唑並[3， 2-a]嘧啶-3-基磷酸二氫酯；b)4-(甲硫基)-7- (5-0-膦醯-D-呋喃核糖基)-{7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶}；c)1，1 『 - (1，7，9-三羥基-8，9b- 二甲基-3-氧代-4a-(苯硫基)_3，4，乜，9b_ 四氫二苯並-[b，d]呋喃-2，6-二基)二乙酮；d)3-甲基-2，4- 二磺基戊二酸；和e)1-氨基丙烷-1，3- 二基二膦酸； 或其藥學上可接受的鹽。
21.如權利要求18所述的方法，其中所述化合物能與FAK氨基端片段(NT2)結合或聯I=I O
22.—種調節FAK與IGF-IR之間的結合相互作用的方法，所述方法包括使IGF-IR與能夠和IGF-IR或其特定結構域結合或聯合的化合物接觸。
23.如權利要求18所述的方法，其中所述化合物能抑制IGF-IR的酪氨酸磷酸化。
24.如權利要求22所述的方法，其中所述化合物是選自以下的化合物a)2-(羥甲基)-6-亞氨基-2，3，3a，9a-四氫-6H-呋喃並[2，3:4，5] [1，3]噁唑並[3， 2-a]嘧啶-3-基磷酸二氫酯；b)4-(甲硫基)-7- (5-0-膦醯-D-呋喃核糖基)-{7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶}；c)1，1 『 - (1，7，9-三羥基-8，9b- 二甲基-3-氧代-4a-(苯硫基)_3，4，乜，9b_ 四氫二苯並-[b，d]呋喃-2，6-二基)二乙酮；d)3-甲基-2，4- 二磺基戊二酸；和e)1-氨基丙烷-1，3- 二基二膦酸；或其藥學上可接受的鹽。
25.一種治療患有或易患有癌症的受試者的方法，所述方法包括對其所述受試者施用能降低IGF-IR和AKT磷酸化並誘導癌細胞凋亡的化合物。
26.如權利要求25所述的方法，其中所述化合物選自a)2-(羥甲基)-6-亞氨基-2，3，3a，9a-四氫-6H-呋喃並[2，3:4，5] [1，3]噁唑並[3， 2-a]嘧啶-3-基磷酸二氫酯；b)4-(甲硫基)-7-(5-0-膦醯-D-呋喃核糖基)-{7H-吡咯並[2，3_d]嘧啶}；c)1，1 『 - (1，7，9-三羥基-8，9b- 二甲基-3-氧代-4a-(苯硫基)_3，4，乜，9b_ 四氫二苯並-[b，d]呋喃-2，6-二基)二乙酮；d)3-甲基-2，4- 二磺基戊二酸；和e)1-氨基丙烷-1，3- 二基二膦酸；或其藥學上可接受的鹽。
27.如權利要求沈所述的方法，其中所述化合物是4-(甲硫基)-7-(5-0-膦醯-D-呋喃核糖基)-{7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶}或其藥學上可接受的鹽。
28.—種調節不受控制的細胞增殖的方法，所述方法包括使進行不受控制的增殖的細胞與能調節FAK和IGF-IR之間的結合相互作用的化合物接觸。
29.如權利要求觀所述的方法，其中所述化合物選自a)2-(羥甲基)-6-亞氨基-2，3，3a，9a-四氫-6H-呋喃並[2，3:4，5] [1，3]噁唑並[3， 2-a]嘧啶-3-基磷酸二氫酯；b)4-(甲硫基)-7-(5-0-膦醯-D-呋喃核糖基)-{7H-吡咯並[2，3_d]嘧啶}；c)1，1 『 - (1，7，9-三羥基-8，9b- 二甲基-3-氧代-4a-(苯硫基)_3，4，乜，9b_ 四氫二苯並-[b，d]呋喃-2，6-二基)二乙酮；d)3-甲基-2，4- 二磺基戊二酸；和e)1-氨基丙烷-1，3- 二基二膦酸；或其藥學上可接受的鹽。
30.如權利要求四所述的方法，其中所述化合物是4-(甲硫基)-7-(5-0-膦醯-D-呋喃核糖基)-{7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶}或其藥學上可接受的鹽。
31.一種治療患有或易患有細胞增殖病症的受試者的方法，所述方法包括對其所述受試者施用有效量的能調節FAK與IGF-IR之間的結合相互作用的化合物。
32.如權利要求31所述的方法，其中所述化合物選自a)2-(羥甲基)-6-亞氨基-2，3，3a，9a-四氫-6H-呋喃並[2，3:4，5] [1，3]噁唑並[3， 2-a]嘧啶-3-基磷酸二氫酯；b)4-(甲硫基)-7-(5-0-膦醯-D-呋喃核糖基)-{7H-吡咯並[2，3_d]嘧啶}；c)1，1 『 - (1，7，9-三羥基-8，9b- 二甲基-3-氧代-4a-(苯硫基)_3，4，乜，9b_ 四氫二苯並-[b，d]呋喃-2，6-二基)二乙酮；d)3-甲基-2，4- 二磺基戊二酸；和e)1-氨基丙烷-1，3- 二基二膦酸；或其藥學上可接受的鹽。
33.如權利要求32所述的方法，其中所述化合物是4-(甲硫基)-7-(5-0-膦醯-D-呋喃核糖基)-{7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶}或其藥學上可接受的鹽。
34.一種用於治療患有或易患有細胞增殖病症的受試者的試劑盒，所述試劑盒包括有效量的能調節FAK與IGF-IR之間的結合相互作用的化合物。
35.如權利要求34所述的試劑盒，其中所述化合物選自a)2-(羥甲基)-6-亞氨基-2，3，3a，9a-四氫-6H-呋喃並[2，3:4，5] [1，3]噁唑並[3， 2-a]嘧啶-3-基磷酸二氫酯；b)4-(甲硫基)-7-(5-0-膦醯-D-呋喃核糖基)-{7H-吡咯並[2，3_d]嘧啶}；c)1，1 『 - (1，7，9-三羥基-8，9b- 二甲基-3-氧代-4a-(苯硫基)_3，4，乜，9b_ 四氫二苯並-[b，d]呋喃-2，6-二基)二乙酮；d)3-甲基-2，4- 二磺基戊二酸；和e)1-氨基丙烷-1，3- 二基二膦酸；或其藥學上可接受的鹽。
36.如權利要求35所述的試劑盒，其實所述化合物是4-(甲硫基)-7-(5-0-膦醯-D-呋喃核糖基)-{7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶}或其藥學上可接受的鹽。
37.如權利要求34所述的試劑盒，其中所述細胞增殖病症是癌症。
38.如權利要求37所述的試劑盒，其中所述癌症是乳腺癌、呼吸道癌、腦癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮膚癌、頭頸癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌或實體瘤的遠距離轉移的癌。
39.如權利要求38所述的試劑盒，其中所述癌症是胰腺癌、黑素瘤癌或食道癌。
40.如權利要求39所述的試劑盒，其中所述癌症是胰腺癌。
41.如權利要求34所述的試劑盒，還包括額外的治療劑。
42.如權利要求41所述的試劑盒，其中所述額外的治療劑選自天門冬醯胺酶、博萊黴素、鈣黃綠素-AM、卡鉬、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、順鉬、L-天冬醯胺酶、環磷醯胺、阿糖胞苷、氮烯唑胺、放線菌素D、柔紅黴素、多烯紫杉醇、阿黴素(亞德裡亞黴素)、表柔比星、依託泊甙、ET-743、厄洛替尼、5-氟脲嘧啶、吉西他濱、吉非替尼、六甲三聚氰胺、羥基脲、異環磷醯胺、伊立替康、亞葉酸、洛莫司汀、氮芥、6-巰嘌呤、美司鈉、氨甲喋呤、絲裂黴素C、米託蒽醌、NVP-AEWM1、紫衫醇、潑尼松龍、強的松、甲基苄胼、雷洛昔芬、羅丹明-123、鏈佐星、 TAE226、他莫西酚、硫鳥嘌呤、拓撲替康、長春鹼、長春新鹼、長春地辛和hlypsis。
43.一種治療患有或易患有癌症的受試者的藥物組合物，所述組合物包括有效量的能調節FAK和IGF-IR之間的結合相互作用的化合物、和藥學上可接受的載體或稀釋劑。
44.如權利要求43所述的藥物組合物，其中所述化合物選自a)2-(羥甲基)-6-亞氨基-2，3，3a，9a-四氫-6H-呋喃並[2，3:4，5] [1，3]噁唑並[3， 2-a]嘧啶-3-基磷酸二氫酯；b)4-(甲硫基)-7-(5-0-膦醯-D-呋喃核糖基)-{7H-吡咯並[2，3_d]嘧啶}；c)1，1 『 - (1，7，9-三羥基-8，9b- 二甲基-3-氧代-4a-(苯硫基)_3，4，乜，9b_ 四氫二苯並-[b，d]呋喃-2，6-二基)二乙酮；d)3-甲基-2，4- 二磺基戊二酸；和e)1-氨基丙烷-1，3- 二基二膦酸；或其藥學上可接受的鹽。
45.如權利要求44所述的藥物組合物，其中所述化合物是4-(甲硫基)-7-(5-0-膦醯-D-呋喃核糖基)-{7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶}或其藥學上可接受的鹽。
46.如權利要求43所述的藥物組合物，其中所述癌症是胰腺癌、黑素瘤癌或食道癌。
全文摘要
本發明提供能治療患有或易患有細胞增殖病症(特別是癌症)的受試者的化合物，以及鑑定和使用該化合物、其藥物組合物和試劑盒的方法。
文檔編號A61K31/343GK102427814SQ201080020866
公開日2012年4月25日 申請日期2010年3月12日 優先權日2009年3月12日
發明者A. 奧斯特羅夫 D., 庫倫諾瓦 E., N. 霍赫瓦爾德 S., G. 坎斯 W. 申請人:佛羅裡達大學研究基金會公司