mds骨髓增生異常症候群原因（骨髓增生異常症候群）

2023-05-28 20:40:34 1

mds骨髓增生異常症候群原因?血液學與免疫學聯繫密切，免疫損傷可累及骨髓內的造血前體細胞而發生血液系統疾病，既往文獻多有報導，MDS患者常並發自身免疫性疾病，以類風溼關節炎、潰瘍性結腸炎常見；並認為自身免疫性疾病是MDS預後不良的因素，其病人中位生存期縮短，但轉白率並不增加隨著對MDS發病機制的深入研究，發現MDS的發病過程中有多種免疫細胞的異常改變；而且臨床觀察和實驗證明MDS骨髓衰竭是和T細胞調控的免疫過程相關，部分病例免疫抑制劑治療能有效提高血細胞數，下面我們就來說一說關於mds骨髓增生異常症候群原因?我們一起去了解並探討一下這個問題吧!

mds骨髓增生異常症候群原因

血液學與免疫學聯繫密切，免疫損傷可累及骨髓內的造血前體細胞而發生血液系統疾病，既往文獻多有報導，MDS患者常並發自身免疫性疾病，以類風溼關節炎、潰瘍性結腸炎常見；並認為自身免疫性疾病是MDS預後不良的因素，其病人中位生存期縮短，但轉白率並不增加。隨著對MDS發病機制的深入研究，發現MDS的發病過程中有多種免疫細胞的異常改變；而且臨床觀察和實驗證明MDS骨髓衰竭是和T細胞調控的免疫過程相關，部分病例免疫抑制劑治療能有效提高血細胞數。

1 T淋巴細胞異常

1.1 T細胞數量異常：

MDS患者骨髓和外周血總T細胞絕對值減低，尤其以CD4 細胞絕對值更低，CD8 細胞絕對值與正常人相比也減低，但CD8 細胞比例升高而CD4 細胞比例下降,CD4 /CD8 比值降低。其中RAEB比RA、RAS異常更明顯。

1.2 T細胞存在成熟障礙：

MDS患者骨髓增殖期細胞中較成熟T細胞減少，早期T細胞較多；隨著RA向RAEB或RAEB-T進展，較早期髓系抗原CD13、CD33及幹/祖細胞抗原CD34、HLA-DR的表達升高，同時伴有成熟T淋巴細胞抗原CD3表達降低，說明隨著病情演變，MDS患者的T細胞成熟障礙逐漸加重。

1.3Ｔ細胞克隆形成：

MDS造血幹細胞通過釋放危險信號或抗原性改變而活化Ｔ細胞，引起Ｔ細胞克隆性增殖，最終導致自身免疫性Ｔ細胞抗骨髓免疫應答，使處於不同分化階段的正常與異常克隆造血細胞直接被CD8 CTL抑制，可能MDS細胞對此種免疫損傷耐受較正常細胞強，因而異常免疫環境構成的生存壓力有利於MDS細胞克隆性增殖。Barrett等運用PCR技術在MDS患者中檢測到自身免疫過程的特徵性改變—高頻率的Ｔ細胞受體（TCR）Ｖβ基因的偏移/TCRＶ～β序列的重排,提示克隆性Ｔ細胞亞群的持續存在。在使用ATG治療前後分別對MDS患者Ｔ細胞克隆性進行檢測,治療前檢測到TCRV～β序列的重排,治療無效者Ｔ細胞克隆性仍然存在,而治療有效的患者則未能檢測到TCRV～β序列的重排,提示Ｔ細胞克隆性在緩解患者中減少或消失。免疫抑制治療後或去除骨髓CD3 /CD8 T淋巴細胞後，TCRVβ基因分布恢復正常，CSF-GM產率明顯增加。Matsutani等通過對TCRα鏈,β鏈分析發現,在MDS患者中分別有TCR ADV14S1/BV5S2,AV21S1/BV21S4,和AV2S2/BV7S2片斷的明顯增多。在各自高表達CD3克隆中發現獨特序列,提示外周血CD8 細胞的單克隆或寡克隆擴增,表明這些克隆性增生的Ｔ細胞在MDS發病中發揮了重要作用。Krejlova等研究發現，MDS中所有的RAEB-T患者中，T細胞是單克隆或寡克隆的，絕對無多克隆性。而絕大多數其他的亞型中（RAS除外），T細胞以多克隆形成能力佔優勢。提示T細胞的寡克隆和單克隆形成能力可能與疾病不良進展相關。

1.4 T細胞功能的改變：

越來越多的證據表明，MDS的發病與活化Ｔ細胞的關係密切。因為只有激活的Ｔ細胞才能發揮免疫介導及造血調控作用。蘇雁華等證實，MDS患者體內活化的Ｔ細胞增多,主要表現為CD8 CD25 和CD8 HLA-DR Ｔ細胞(活化的抑制性Ｔ細胞)增多。這些活化的Ｔ細胞可能通過其分泌的細胞因子而影響造血細胞的分化和成熟,導致MDS的發病。進一步的相關性分析表明，活化的抑制性Ｔ細胞與血紅蛋白含量呈高度負相關,即活化的抑制性Ｔ細胞水平越高,血紅蛋白含量越低。因此作者認為由於體內活化Ｔ細胞的變化,造成淋巴因子的分泌失衡,可能產生過量的造血抑制性淋巴因子,從而參與了MDS的發病過程。

CD28為T細胞的表面標記物之一，CD28與其配體結合使T細胞活化，一旦T細胞表面不表達CD28，T細胞將處於無能狀態。在MDS患者中也存在細胞因子分泌失調。Kook等發現12例MDS患者CD8 CD28-T細胞明顯高於對照組，證實其CD8 細胞數量及功能異常，T細胞免疫功能及殺傷腫瘤細胞功能減低，從而導致骨髓造血調控減弱，易向白血病轉變，T細胞數及其功能減低者生存期短[13]。國內研究證實MDS高危組病人CD4 CD28 細胞明顯減少。提示此組病人存在CD4表達的無能。T早期激活抗原CD69、HLA-DR在MDS低危組患者表達均明顯增強，推測可能是機體的免疫系統對MDS異常克隆的反應，而高危組CD69、HLA-DR表達並不增高，但伴有CD3細胞數量的減少，提示隨著疾病的進展T細胞亞群出現功能的異常或機體免疫力的下降。

1.5 T細胞分泌功能異常：

由於Ｔ細胞亞群變化,導致細胞因子分泌失調,產生過量的造血負調控因子,從而抑制骨髓造血功能。Kitagawa等發現79%(11/14)MDS患者細胞因子TGFβmRNA過度表達,42%患者IFN-αmRNA高表達,正常對照中則無該現象。因而,這些與免疫相關的細胞因子的異常增高,導致造血細胞過度凋亡,以及增生分化障礙,從而引起病態造血和血細胞減少。

IL-2是由活化T細胞分泌的細胞因子，可以促進T細胞的增殖分化和成熟，促進CTL對自體腫瘤細胞特異性殺傷作用，能夠刺激NK/LAK細胞增殖，改善造血。MDS患者血清中sIL-2R水平明顯高於正常對照，而且血漿中sIL-2R水平與骨髓中原始細胞數量成明顯正相關，與CD8 、CD3-CD16 、CD3-CD56 細胞絕對值呈負相關，與NK、LAK細胞的能力呈負相關。sIL-2R與mIL-2R競爭性結合IL-2，使IL-2不能與T細胞單核細胞上的受體結合，激活NK/LAK細胞的能力下降，表現為細胞免疫功能降低，惡性克隆細胞異常增生。有學者發現MDS患者骨髓上清液和血清中的TNF-α和IFN-γ增高,這些負調控因子在體外可抑制紅系、粒系等造血。進一步研究表明, 增多的TNF-α產生於CD4 CD45RO 、CD8 CD45RO 淋巴細胞, 增多的IFN-γ產生於CD4 CD45RO 、CD8 CD45RO 、CD8 CD45RA 淋巴細胞,但均以CD8 CD45RO 細胞為主；應用RT-PCR技術測定BMMNC的凋亡基因Fas的mRNA水平表明，MDS患者Ｔ淋巴細胞產生的IFN-γ與Fas mRNA存在相關性,而TNF-α與Fas mRNA相關性不強。研究證明MDS患者的細胞免疫功能亢進或紊亂,骨髓內活化Ｔ細胞增多,尤其是活化的抑制性Ｔ細胞增多,在微環境中產生高度抑制性淋巴因子,參與了MDS免疫損傷機制；而且增多的IFN-γ主要來自於Ｔ淋巴細胞。由於TNF-α和IFN-γ主要介導細胞免疫，據此推斷MDS中增高的CD4 和CD8 細胞分別以與細胞免疫有關的Th1和TC細胞為主。

1.6 Th細胞的變化

Ｔｈ細胞平衡改變與許多腫瘤和自身免疫性疾病的發生發展相關聯。國內學者用流式細胞術檢測21例MDS患者骨髓Th細胞亞群數量和比例改變及異常核型細胞與Th1細胞的比例,評價MDS與Th1細胞的相關性。結果：MDS患者骨髓Th1細胞減少,Th1/Th2比例明顯降低(P<0.01)。結論：MDS患者T細胞免疫異常,Th1細胞與Th2細胞比例失衡,抗腫瘤細胞免疫中起主要作用的Th1細胞減少；隨著骨髓Th1細胞數量下降,MDS逐漸向白血病進展。國內學者也對MDS患者Th進行了檢測，結果：Th1細胞高於正常對照組（P0.05）；CD4 CD45RO 細胞的百分率和Th1細胞的百分率呈正相關，CD4 CD45RA 細胞的百分率和Th1細胞的百分率呈負相關，而和Th2、Tc1、Tc2的百分率無明顯的相關性。結論：MDS患者存在由Th1/Th2細胞因子網絡的失衡以及過多地造血抑制因子，且這些因子主要來源於T淋巴細胞。

1.7γδT細胞

γδＴ約佔正常人外周血淋巴細胞總數的3-10%。其表面表達CD3分子，絕大多數不表達CD4及CD8分子，一小部分表達低水平的CD8，而CD4 的γδＴ細胞十分罕見。γδT做為機體的第一道免疫防禦屏障,能清除病原微生物及自身衰老的組織細胞,並且對腫瘤細胞具有高效細胞毒功能；同時還具有免疫調節和參與造血的作用。γδＴ細胞的細胞毒活性主要由穿孔素/顆粒酶介導,另外Fas/FasL誘導的凋亡可能也起作用。γδＴ細胞對腫瘤細胞的細胞毒活性不受MHC限制。在初次免疫應答時，γδT細胞根據不同的病原體刺激產生不同種類的細胞因子來影響Th1和Th2細胞的分化成熟，並可能以此來控制免疫應答反應的類型。國內學者實驗證實γδＴ細胞及其培養上清能刺激自體骨髓造血集落的形成;其培養上清中可檢出IFN-γ、TNF、IL-8等細胞因子，由於IL-8能迅速動員骨髓造血祖細胞和多能幹細胞而促進造血。故分析γδＴ細胞能分泌一系列具有不同效應的造血調控因子，並且有可能通過分泌IL-8參與γδＴ細胞對機體造血調節。也有報導認為γδＴ細胞抑制造血。Maciejewski等發現,再障患者的外周血γδＴ細胞較正常對照明顯升高(平均值為11 3%),通過治療處於緩解狀態的患者γδＴ細胞比例則有所下降。患者外周血和骨髓γδＴ細胞常被異常激活,HLA-DR CD8 細胞較正常人明顯升高,而經過免疫抑制治療處於恢復期的重型再障患者,HLA-DR CD8 細胞則下降,故認為γδＴ細胞抑制造血。

1.8 NKT細胞的異常

Vα24NKT細胞是免疫細胞中一個具有特定表面標誌的亞群。它們既表達NK細胞的表面標誌，又表達T細胞的表面標誌。多數為CD4 和DNNKT細胞,高表達TCRVα24、Vβ11、CD3、CD161,低表達CD56。Vα24 NKT細胞活化後能迅速分泌大量的IFN-γ和IL-4,參與調節Th1/Th2免疫反應的平衡；同時還能分泌TNF-α、Perforin、FasL、TRAIL,殺傷腫瘤細胞；並能進一步激活在天然免疫中起重要作用的NK細胞、CD8 T細胞等效應細胞擴大免疫殺傷效應,發揮保護性免疫功能。此外，Vα24 NKT細胞能強有力地殺傷負載有α-GalCer的腫瘤細胞[25a],提示Vα24 NKT細胞可以對腫瘤細胞進行選擇性的殺傷。MDS存在NK細胞功能的異常，主要表現為NKT細胞功能的活化；然而，ＮＫＴ細胞的過度活化可能導致某些自身免疫性疾病的發生，有報導在系統性紅斑狠瘡和多發性硬化症中有時出現循環性的雙陰性ＮＫＴ細胞數目的增多[25b]。但關於NKT細胞的活化與MDS發病之間的關係未見報導。

2 NK細胞

NK細胞是非MHC限制的天然免疫淋巴細胞，通過與活化受體結合，直接發揮溶解腫瘤細胞的能力，在腫瘤免疫中發揮重要作用。研究證實MDS低危組病人NK細胞數量無明顯異常，高危組病人NK細胞數量明顯減少，而且抗體依賴的細胞毒作用、IL-2激活殺傷細胞(LAK)中CD3-CD56 細胞的比例和細胞毒性以及產生IFN-α的能力均下降，並且這種毒性的降低與活化受體的低表達和抑制受體的高表達無關，提示NK的細胞毒性下降可能構成了一個腫瘤逃逸的機制。

3 B淋巴細胞異常

Hambin等觀察到有些MDS患者存在自身抗體和單克隆γ免疫球蛋白病，提示MDS存在B細胞活化並與其體液性自身免疫性過程有關，其實驗室表現為多種免疫蛋白水平升高和多種自身抗體產生，是MDS合併自身免疫現象或自身免疫病的病理基礎之一。Okada等研究證實，MDS患者中B淋巴細胞產生抗體的同時，其IL-6、IL-10等細胞因子的產生能力也明顯增高。楊雋等[14]證實低危組病人B細胞的數量明顯低於正常對照組，而高危組病人中無明顯差異，這提示低危組病人可能存在有體液免疫的異常。

4 DC

樹突狀細胞（DC）是惟一能激活初始型T細胞的抗原提呈細胞，在激發和調節免疫應答中起著重要作用。不成熟DC受抗原刺激而成熟，CD86、HLA-DR、黏附分子等表達上調，進而調節Th細胞，產生Th1類或Th2類細胞因子。按其來源分為髓系DC（DC1）和淋巴系DC（DC2）。DC1表面標誌為Lin-HLA-DR CD11c ，同時表達髓系抗原CD33、CD13、CD11c，經TNF-α或CD40L刺激後成熟產生大量IL-12，促使Th0細胞向Th1細胞分化，介導細胞免疫應答；DC2表面標誌為Lin-HLA-DR CD123 ，缺乏髓系抗原表達，誘導Th2細胞分化，介導體液免疫應答。但是隨著對DC研究的深入，發現DC不但可以啟動免疫反應，同時也能負向調控免疫反應。DC負向調控免疫反應有多種機制，包括誘導Ｔ細胞失能、使免疫反應偏移、誘導調節性Ｔ細胞的形成及促使活化的Ｔ細胞凋亡。DC在靜息狀態下的免疫負向功能使機體達到免疫自穩，但是DC的負向調控功能也會被各種病原體和腫瘤所利用而達到免疫逃逸。在各種病理條件下，如慢性感染、腫瘤發生時，體內的DC會被逐漸「馴化」成具有免疫抑制功能的DC，從而加劇病情。Micheva等比較MDS和健康人的CD34 細胞分化DC的能力以及外周血DC的亞型發現，與正常人相比，MDS患者CD34 細胞分化DC的能力下降，且外周血髓樣DC和淋巴樣DC的比例均顯著低於健康對照。對MDS患者（4例RA、4例RAEB）外周血單個核細胞來源的DC進行體外培養發現：DC表達的CD1a、CD54、CD80 and MHC II 類分子較健康對照組明顯減低，混合淋巴細胞反應能力也低於健康對照組。此外，MDS患者DC受體介導的內吞能力下降，同時，螢光原位雜交和免疫表型證實此類DC有相同惡性克隆的細胞遺傳學異常。作者認為MDS患者DC數量的降低以及抗原攝取和提呈方面的缺陷，引起細胞免疫功能低下，是MDS惡性克隆增殖的機制之一。

綜上所述，MDS的發病與免疫異常關係密切，其發病不僅與免疫細胞的數量改變有關，而且還與其結構的變化（異常克隆）和功能的異常（包括異常活化及異常分泌）有關。

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唐旭東簡介：中醫藥傳承博士後，中西醫結合臨床專業博士學位，中國中醫科學院西苑醫院血液科副主任醫師，合作導師麻柔主任醫師。主要研究放向:再生障礙性貧血，骨髓增生異常症候群，血小板減少症；白血病，淋巴瘤，多發性骨髓瘤等惡性腫瘤化療的中藥解毒增效治療。

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