芳香乙醛類化合物的合成方法與流程

2023-05-29 12:39:21

本發明涉及化學合成領域，具體而言，涉及一種芳香乙醛類化合物的合成方法。
背景技術：
：芳香乙醛及其衍生物在香料、化妝品工業中有重要用途，同時也是合成藥物、食品添加劑和農業化學品等精細化學品的重要原料，如苯乙醛是一種香料，具有洋水仙的幽雅香氣，是調和多種花香香精的重要香料之一，在環境方面可以製備schiif鹼淨化廢水。芳香乙醛的工業生產方法有兩種：一種是通過dazen法，即以芳基甲醛與氯乙酸乙酯為原料，在鹼作用下生成環氧酸酯，再鹼性水解、脫羧得到對應芳香乙醛；另一種是苯乙醇氧化法即在有銅的催化、加熱條件下，用空氣將芳基乙醇氧化得到芳基乙醛。然而，由於醛容易進一步氧化為羧酸，此方法所製備的芳香乙醛產率較低。mcmillan以對硝基苯乙烯為原料，以分子氧為氧化劑以rho2為催化劑，一步氧化得到對硝基苯乙醛，該方法操作簡便，但是催化劑rho2價格昂貴，且其催化活性和選擇性都較低，難以實現工業化。meyers等曾報導了grignard試劑與4,5-二氫惡唑的甲基碘鹽作用生成醛的甲醯化反應(jamchemsoc,1970,92,6675-6676)；2005年，王陸瑤等報導了以苯並咪唑鹽與grignard試劑的加成-水解反應以及通過這一反應製備芳香乙醛及酮的新合成方法，但因4,5-二氫惡唑的甲基碘鹽與苯並咪唑鹽較為昂貴，且grignard試劑較為活潑，使得該類反應存在很大局限性。綜上，雖然研究芳香醛的合成方法較多，都存在一定的缺點和不足，未能真正應用到工業生產中。這些芳香乙醛及其衍生物的合成方法原料成本高，生產工藝複雜，而且芳香乙醛的產率低。因此，尋求比較簡單的生產工藝，降低生產成本，以滿足市場對芳香乙醛的需求，是芳香乙醛工業生產中亟需解決的技術問題。技術實現要素：本發明的主要目的在於提供一種芳香乙醛類化合物的合成方法，以解決現有技術中芳香乙醛類化物合成方法效率低的問題。為了實現上述目的，根據本發明的一個方面，提供了一種芳香乙醛類化合物的合成方法，該合成方法包括將起始原料a與n,n-二甲基甲醯胺二甲縮醛形成混合溶液；將混合溶液連續送入連續化反應器中進行烯胺化反應，得到烯胺化物b，並且在進行烯胺化反應時連續將烯胺化物b從連續化反應器中排出；以及將烯胺化物b製備成芳香乙醛類化合物c，其中，起始原料a具有式(1)所示的結構式：烯胺化物b具有式(2)所示的結構式：芳香乙醛類化合物c具有式(3)所示的結構式：上述式(1)、式(2)和式(3)中，n＝0～1，不同位置的x各自獨立地選自n、s、o或c；r1、r2、r3、r4各自獨立地選自h、烷基、芳基、硝基、滷素、酯基、氰基，r1、r2、r3和r4相同或不相同。進一步地，在將混合溶液送入連續化反應器進行烯胺化反應的步驟之前，合成方法還包括：將連續化反應器加熱至165～180℃，優選為170～175℃的步驟；加熱優選採用油浴的方式進行，更優選採用循環油浴的方式進行；進一步優選地，連續化反應器為盤管反應器。進一步地，在加熱步驟後，以及將混合溶液送入連續化反應器進行烯胺化反應的步驟之前，合成方法還包括：在170～175℃溫度下，將保護溶劑送入連續化反應器中，調節連續化反應器內的壓力為1.0～1.5mpa；優選地，保護溶劑選自二甲基甲醯胺、乙腈、二甲基乙醯胺或n-甲基吡咯烷酮。進一步地，按照1.50～3.5g/min的進料速度，優選按照1.9～2.5g/min的進料速度將混合溶液連續送入連續化反應器中進行烯胺化反應，得到烯胺化物b。進一步地，進入連續化反應器中的混合溶液的停留時間為60～150min，優選為80～120min。進一步地，烯胺化物b包括第一部分和第二部分，連續將烯胺化物b從連續化反應器中排出的步驟包括將混合溶液連續送入連續化反應器中，並在進行烯胺化反應時連續將第一部分的烯胺化物b排出；以及用保護溶劑對連續化反應器中的第二部分的烯胺化物b進行置換以連續排出第二部分的烯胺化物b；優選地，保護溶劑選自二甲基甲醯胺、乙腈、二甲基乙醯胺或n-甲基吡咯烷酮。進一步地，在從連續化反應器中排出烯胺化物b之後，合成方法還包括對排出的烯胺化物b進行冷卻攪拌的步驟；優選冷卻攪拌的步驟包括：將烯胺化物b置於0～10℃的溫度下冷卻攪拌0.5～1.0h以將烯胺化物b結晶析出。進一步地，將烯胺化物b製備成芳香乙醛類化合物c的步驟包括對烯胺化中間體b進行酸解處理，得到芳香乙醛類化合物c。進一步地，酸解處理步驟包括將烯胺化中間體b置於酸解溶劑中，然後向酸解溶劑中添加酸進行酸解，得到芳香乙醛類化合物c。進一步地，酸選自鹽酸；酸解溶劑為氯仿或二氯甲烷。應用本發明的技術方案，通過將反應原料的混合溶液連續送入反應器的方式進行烯胺化反應，實現了烯胺化反應的連續化，進而實現了芳香乙醛類化合物的連續化生產，縮短了反應時間，提高了反應效率。該連續化反應相對於傳統的釜式反應，一方面可根據實際情況，隨時停止反應或終止反應，後處理也可根據需要分批處理或合併處理，方便簡捷；另一方面極大程度上解決了因溫度高、體系壓強增大，反應設備難以承受的問題，降低了反應的危險程度。具體實施方式需要說明的是，在不衝突的情況下，本申請中的實施例及實施例中的特徵可以相互組合。下面將結合實施例來詳細說明本發明。如
背景技術：
所提到的，現有技術中酚類化合物的合成方法，尤其是含吸電子基團的芳香酚類化合物的合成方法存在反應效率低的缺陷，為改善這一狀況，在本申請一種典型的實施方式中，一種烯胺化物的合成方法，該合成方法包括：將起始原料a與n,n-二甲基甲醯胺二甲縮醛形成混合溶液；將混合溶液連續送入連續化反應器中進行烯胺化反應，得到烯胺化物b，並且在進行烯胺化反應時連續將烯胺化物b從連續化反應器中排出；將烯胺化物b製備成芳香乙醛類化合物c，其中，起始原料a具有式(1)所示的結構式：烯胺化物b具有式(2)所示的結構式：芳香乙醛類化合物c具有式(3)所示的結構式：上述式(1)、式(2)和式(3)中，n＝0～1，不同位置的x各自獨立地選自n、s、o或c；r1、r2、r3、r4各自獨立地選自h、烷基(alkyl)、芳基(aryl)、硝基(-no2)、滷素(halogen)、酯基(ester)、氰基(cyano)或三氟甲基，上述r1、r2、r3、r4相同或不相同。上述合成方法，通過將反應原料的混合溶液連續送入反應器的方式進行烯胺化反應，實現了烯胺化反應的連續化，進而實現了芳香乙醛類化合物的連續化生產。縮短了反應時間，提高了反應效率。該連續化反應相對於傳統的釜式反應，一方面可根據實際情況，隨時停止反應或終止反應，後處理也可根據需要分批處理或合併處理，方便簡捷；另一方面極大程度上解決了因溫度高、體系壓強增大，反應設備難以承受的問題，降低了反應的危險程度。上述合成方法中，混合溶液由反應起始原料溶解於溶劑中形成，具體所使用的溶劑根據起始原料種類進行合理選擇即可，比如，當起始原料為2-硝基甲苯時，採用dmf作為溶劑。具體起始原料a與溶劑之間的用量比以起始原料a能夠溶解為準，比如可以按照起始原料a與溶劑的質量體積比(g:ml)為1：10～20的比例進行溶解。而混合溶液中，起始原料a與n,n-二甲基甲醯胺二甲基縮醛的用量按照有利於使反應超產物方向移動的比例進行添加即可，為了使起始原料a更多更徹底地被烯胺化，優選起始原料a與n,n-二甲基甲醯胺二甲基縮醛的質量比為1:3～5的比例混合，更優選質量比為1:3。上述合成方法通過將混合溶液送入連續化反應器進行烯胺化反應實現對烯胺化物b的連續化合成，提高了生產效率。因而，在將混合溶液送入該連續化反應器之前的任何有利於提高反應效率，縮短反應時間的操作均適用於本申請。在本申請一種優選的實施例中，在將混合溶液送入連續化反應器進行烯胺化反應的步驟之前，該合成方法還包括：將連續化反應器加熱至165～180℃，優選為170～175℃的步驟；加熱優選採用油浴的方式進行，更優選採用循環油浴的方式進行；進一步優選地，連續化反應器為盤管反應器。上述優選的實施例中，通過先將連續化反應器加熱至烯胺化反應所需的溫度條件，能夠使得反應混合溶液一進入反應器即可反應，提高反應效率。此外還可以避免逐步升溫過程中使反應混合原料蒸發或者在低溫下生成非目的產物。在165～180℃下進行烯胺化反應能夠有效縮短反應時間，而在170～175℃下進行烯胺化反應原料可實現最大轉化。對於具體的加熱方式不限，只要能夠對連續化反應器加熱至上述溫度範圍即可。而採用油浴的方式進行加熱有助於保溫穩定，循環油浴能夠節約加熱介質的用量，減少能耗。連續化反應器採用盤管反應器具有耐高溫、耐壓，耐酸鹼等優勢。為了進一步提高反應效率，在本申請一種優選的實施例中，在加熱步驟後，以及將混合溶液送入連續化反應器進行烯胺化反應的步驟之前，該合成方法還包括：在在170～175℃下將保護溶劑送入連續化反應器中，並使連續化反應器內的壓力為1.0～1.5mpa。上述優選的實施例，通過進一步淨化連續化反應的環境條件，將連續化反應器中可能存在的雜質等不良環境對烯胺化反應的影響降到最小，使混合溶液在反應器中以較佳的條件進行反應。並且，將連續化反應器內的壓力控制在1.0～1.5mpa內，能夠使反應體系在高溫下穩定流經盤管，進而有助於提高反應速率。上述對烯胺化反應的保護溶劑為常用的保護溶劑，包括但不僅限於二甲基甲醯胺、乙腈、二甲基乙醯胺或n-甲基吡咯烷酮。上述連續化反應的步驟中，混合溶液的進料速度取決於盤管反應器的容量以及保留時間，與其他無關，如果反應器容量已定，保留時間固定，則進料速度是一個固定值，且是一一對應關係。因而進料速度可以根據反應器容量和保留時間進行合理設置。在一種優選的實施例中，按照1.50～3.5g/min的進料速度，優選按照1.8～2.5g/min的進料速度將混合溶液連續送入連續化反應器中進行烯胺化反應，得到烯胺化物b。上述烯胺化物的合成方法中，據反應物原料種類的不同合理設置進入連續化反應器的混合溶液的反應時間。在本申請一種優選的實施例中，進入連續化反應器中的混合溶液的停留時間為60～150min，優選為80～120min。此處的停留時間是指t1時刻進入連續化反應器中的混合溶液在t2時刻以烯胺化物b排出的時間差。上述連續化反應過程中，隨著原料混合溶液連續進入連續化反應器中進行反應，反應產物也連續化地從連續化反應器排出，直到作為原料的混合溶液的最後一部分進入連續化反應器之後，為實現這部分原料的反應產物的連續化排出，可以採用現有連續化生產工藝中的產物排出方式進行排出，只要這種連續化排出方式對產物性能無不良影響即可。在一種優選的實施例中，烯胺化物b包括第一部分和第二部分，連續將烯胺化物b從連續化反應器中排出的步驟包括：將混合溶液連續送入連續化反應器中，並在進行烯胺化反應時連續將第一部分的烯胺化物b排出；用保護溶劑對反應器中的第二部分的烯胺化物b進行置換以連續排出第二部分的烯胺化物b；優選地，保護溶劑的體積為連續化反應器體積的1.5～3倍，更優選為2倍。上述優選實施例中，當原料陸續送入連續化反應器進行反應生成烯胺化物b時，後進入連續化反應器的混合溶液能夠將反應產物烯胺化物b逐漸排出，而當最後一部分的混合溶液送入連續化反應器後，採用形成混合溶液的保護溶劑對最後一部分的混合溶液的反應產物進行置換，從而既能實現對反應產物的連續化排出，又由於使用的是保護溶劑，對反應產物的性能無不利影響，因而提高了反應效率。上述保護溶劑與調控反應器壓力的保護溶劑相同，包括但不僅限於二甲基甲醯胺、乙腈、二甲基乙醯胺或n-甲基吡咯烷酮。根據合成的烯胺化物b的後續應用目的的不同，可以進行不同的後處理步驟。在一種優選的實施例中，在得到烯胺化物b之後，該合成方法還包括：對烯胺化物b進行冷卻攪拌的步驟；優選冷卻攪拌的步驟包括：將烯胺化物b置於0～10℃的溫度下進行冷卻攪拌0.5～1.0h以使烯胺化物b結晶析出。上述優選實施例中，對連續排出的烯胺化物b進行冷卻攪拌以使烯胺化物b降溫析出，抽濾得到紅棕色粉末狀固體，方便存儲。而將冷卻的溫度控制在0～10℃的範圍內的原因是產品在此溫度範圍內析晶完全，同時攪拌是加速冷卻促進析出，具體攪拌時間可以根據需進行合理設置，在0.5～1.0h即可實現析出。而對於攪拌速率也無特別限定，只要在0.5～1.0h的攪拌時間內實現烯胺化物b的結晶析出即可。上述醛類化合物的合成方法中，將烯胺化物b製備成芳香乙醛類化合物c的步驟採用現有的製備方法即可。在本申請一種優選的實施例中，烯胺化物b製備成芳香乙醛類化合物c的步驟包括對烯胺化中間體b進行酸解處理，得到芳香乙醛類化合物c。另一種優選的實施例中，酸解處理步驟包括：將烯胺化中間體b置於酸解溶劑中，然後向酸解溶劑中添加酸進行酸解，得到芳香乙醛類化合物c。優選地，酸選自非氧化性酸，比如鹽酸；酸解溶劑選自氯仿、二氯甲烷。上述優選實施例中，通過對烯胺化物b進行酸解得到相應的芳香乙醛類化合物。用於酸解的酸解溶劑採用上述溶劑具有酸解速度較快、較完全的優勢。下面以一種典型實施例來進一步說明本申請的烯胺化物和醛類化合物的合成方法。具體合成路線如下：步驟一：(1)設備規格：250ml盤管，直徑6mm進料速度＝2.0g/min；保留時間＝120min，出口背壓1.5±0.5mpa(盤管材質為鋼質)，循環油浴，50ml柱塞泵，5000g天平，1.0l加料瓶。(2)烯胺化物的合成步驟：混合溶液：向打料瓶中加入2-硝基甲苯13.7g，10voldmf以及41.1g(3.0g/g)n，n-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(dmf-dma)，搖勻待用。將盤管反應器外浴溫度升至170～175℃，向盤管反應器中泵入dmf，體系背壓穩定為止，將混合溶液連接在泵1上，設置保留時間120min，進料速度1.90g/min向盤管反應器中打料。從盤管反應器出口出來的體系直接進入接收瓶中。混合溶液全部泵入反應器後，保持流速不變，用相當於二倍盤管反應器體積的dmf置換反應體系。置換完畢後關泵及反應外浴油浴。後處理，控溫0～10℃，攪拌下向體系中緩慢加入10vol純化水，保溫攪拌0.5～1.0h，產物析出，抽濾得到紅棕色粉末狀固體18.2g，收率95％。步驟二：酸性條件下質解得到芳香乙醛。將上述n，n-二甲基-2-硝基苯乙烯胺底物置於四口瓶中，加入到250mlchcl3中，攪拌至全部溶解，控溫20℃，n2下向體系恆滴加入10％稀鹽酸，室溫下反應2h，用hplc跟蹤至原料≤0.5面積％(指hplc檢測中，原料積分面積佔體系總面積的比例)時停止反應，後處理得對應2-硝基苯乙醛12.88g,收率為82％。上述實施例以含有吸電子基團的甲苯類化合物為原料，通過連續化的盤管反應器作為反應設備，與n,n-二甲基甲醯胺二甲縮醛(dmf-dma)烯胺化，進一步經過酸化製備各類含吸電子基芳香乙醛，該反應保留時間短，反應產率高，後處理操作簡單，具有良好的官能團兼容性。該方案根據現有合成工藝，通過兩步反應，即可製備一系列取代的芳香乙醛類化合物，不僅分離收率大於80％；部分底物放大後工藝穩定，重複性強，且底物適用範圍廣。而且成本低，對環境友好，為各類取代的芳香乙醛合成提供了一條高效合成途徑。下面進一步結合具體的實施例來說明本申請的有益效果。實施例1(一)烯胺化物的合成步驟：混合溶液：向打料瓶中加入2-硝基甲苯14g，10voldmf以及41.1g(3.0g/g)n，n-二甲基甲醯胺二甲基縮醛，搖勻待用。將盤管反應器外浴溫度升至175℃，向盤管反應器中泵入dmf，體系背壓達到1.5mpa且穩定為止，將混合溶液連接在泵上，設置進入盤管反應器的混合溶液在反應器內的平均停留時間為120min，進料速度2.0g/min向盤管反應器中打料。從盤管反應器出口出來的體系直接進入接收瓶中。混合溶液全部泵入反應器後，保持流速不變，用相當於3倍盤管反應器體積的dmf置換反應體系。置換完畢後關泵及反應外浴油浴。然後將反應產物置於0℃下，並在攪拌條件下向體系中緩慢加入10vol純化水，保溫攪拌0.5h，產物析出，抽濾得到紅棕色粉末狀固體(n，n-二甲基-2-硝基苯乙烯胺)18.2g，收率95％。(二)酸性條件下質解得到芳香乙醛。將上述n，n-二甲基-2-硝基苯乙烯胺底物置於四口瓶中，加入到250mlchcl3中，攪拌至全部溶解，控溫20℃，n2下向體系恆滴加入10％稀鹽酸，室溫下反應2h，用hplc跟蹤至原料≤0.5面積％(指hplc檢測中，原料積分面積佔體系總面積的比例)時停止反應，後處理得對應2-硝基苯乙醛12.88g，收率為82％。其餘實施例利用表1中的原料，以及表2中的反應條件進行製備，具體製備產物經核磁檢測，檢測結果如下：實施例1-6及11：2-硝基苯甲醛：1hnmr(500mhz,cdcl3)δ＝10.43(s,1h),8.13(m,1h),7.96(m,1h),7.80(m,2h).實施例74-氯-2-硝基苯甲醛：1hnmr(500mhz,cdcl3)δ＝10.39(s,1h),8.11(d,j＝1.95hz,1h),7.95(d,j＝8.25hz,1h),7.77(m,1h)實施例82-甲基-6硝基苯乙醛：1hnmr(300mhz,cdcl3)δ9.74(s,1h),7.97(dd,j＝8.4,1.2hz,1h),7.74(dd,j＝8.4,1.2hz,1h),7.46(t,j＝8.4,1h),4.31(s,2h)ppm實施例92-氯-6-硝基苯乙醛：1hnmr(300mhz,cdcl3)δ9.86(t,j＝0.9hz,1h),7.85(d,j＝8.2hz,1h),7.51(d,j＝7.4hz,1h),7.37(t,j＝7.9hz,1h),4.02(s,2h),2.38(s,3h)ppm實施例104-甲醯基苯腈：1hnmr(500mhz,cdcl3)δ＝10.10(s,1h),8.01(m,2h),7.86(m,2h).對上述各實施例的產物收率和單位時間內的產量進行統計，統計結果見表3。表1：表2：表3：芳香乙醛類化合物收率單位時間內的產量實施例182％69.31g/h實施例278％64.36g/h實施例375％61.89g/h實施例468％56.10g/h實施例572％59.42g/h實施例676％62.68g/h實施例775％74.84g/h實施例876％65.21g/h實施例975％74.84g/h實施例1071％51.5g/h實施例1151％42.06g/h對比例與實施例1的原料相同，採用現有技術中的釜式反應器進行反應，反應時間與實施例1的總相同相同，單位時間內的產量為6.69g/h。從上述實施例1至9及對比例的效果數據即可看出，本申請的實施例具有較高的收率，且單位時間內的產量也大大提高。從上述實施例1～6可以看出，在反應底物相同的情況下，停留時間和加熱溫度均對產物的收率有影響，但在本申請優選條件範圍內產物的收率和單位時間內的產量更高。從實施例1～6與實施例7～10的比較可以看出，不同反應底物自身活性存在差異，因而反應收率略有差別，單位時間內的產量也隨底物的不同而存在一定差異。從以上的描述中，可以看出，本發明上述的實施例實現了如下技術效果：(1)通過利用連續化設備，以鄰位含有吸電子基團的甲苯及其衍生物為原料，與n,n-二甲基甲醯胺二甲縮醛(dmf-dma)進行連續化反應實現烯胺化。(2)本發明方案第一步烯胺化步驟，反應時間短，應產率高，後處理操作簡單，總合成路線成本低，對環境友好，為各類取代的芳香醛合成提供了一條高效合成途徑。(3)本專利合成方法通用性強，對於含有富電子或缺電子取代基的芳基或雜芳香醛的合成，均能獲得較高的收率，具有良好的官能團兼容性。(4)連續化設備的使用，節約了人力成本，有益於工業放大生產。(5)連續化設備的使用，極大程度上解決了因溫度高，體系壓強增大，反應設備難以承受的問題，反應危險程度降低。(6)該連續化反應相對傳統反應，可根據實際情況，隨時停止反應或終止反應，後處理也可根據需要分批處理或合併處理，方便簡捷。以上所述僅為本發明的優選實施例而已，並不用於限制本發明，對於本領域的技術人員來說，本發明可以有各種更改和變化。凡在本發明的精神和原則之內，所作的任何修改、等同替換、改進等，均應包含在本發明的保護範圍之內。當前第1頁12